T2WI、DWI序列聯合血清CA125在子宮肉瘤與非典型子宮肌瘤鑒別診斷中的應用

潘緣蕊，劉洋，唐明梅，劉惠，張珂，呂發金,*

作者單位：1.重慶醫科大學生物醫學工程學院（超聲醫學工程國家重點實驗室），重慶 400016；2.重慶醫科大學重慶市生物醫學工程學重點實驗室，重慶400016；3.重慶醫科大學附屬第一醫院放射科，重慶 400016

0 前言

子宮肉瘤（uterine sarcoma, US）是一種罕見且極具侵襲性的惡性腫瘤，在子宮體惡性腫瘤中所占比例不到10%。由于US進展和擴散速度較快、預后極差，五年的總體生存率約17.5%～54.7%，主要治療方式是包括或不包括雙側附件切除的子宮全切術[1-2]。子宮肌瘤（leiomyoma, LM）是女性生殖系統中最常見的一種良性腫瘤，常見于育齡期婦女，發生率約為70%～80%，患者可選擇手術治療，同時也可選擇包括隨訪、藥物治療，或子宮動脈栓塞術（uterine artery embolization, UAE）和高強度聚焦超聲（high-intensity focused ultrasound, HIFU）等多種微無創治療方法[3-4]。不當的治療方式可能導致疾病進展，美國食品藥品監督管理局（Food and Drug Administration, FDA）就曾報道一例因將肉瘤診斷為肌瘤而選擇腹腔鏡下的肌瘤粉碎術導致了腫瘤腹腔播散的病例[5]。因此，術前對兩組疾病進行鑒別就顯得尤為重要。

目前，MRI 在US 和LM 的鑒別上已被廣泛使用[6-8]，然而非典型子宮肌瘤（atypical leiomyoma, ALM）由于水腫、囊變、出血等多種退行性改變和富于細胞型子宮肌瘤的存在，導致病變在T1WI和T2WI序列上出現高信號[9]，造成與US的鑒別困難。因此，有學者對T2WI和擴散加權成像（diffusion weighted imaging, DWI）序列在US和LM鑒別中的價值進行了研究[10-13]。除了影像技術外，也有學者對血清學指標在兩種疾病鑒別中的價值進行了探索。癌抗原125（cancer antigen 125, CA125）以往作為卵巢癌的腫瘤標記物在卵巢癌的診斷、治療、進展及其復發監測和治療選擇中發揮較大作用[14]。近年來，有研究顯示US 患者的血清CA125水平明顯高于LM患者，說明其在這兩組子宮疾病的鑒別中也具有一定的價值[15-16]。但目前國內外對 于T2WI 和DWI 序 列 聯 合 血 清CA125 在US 和ALM 鑒別中的研究較缺乏。因此，本研究旨在探索T2WI 和DWI 信號強度及平均表觀擴散系數（mean apparent diffusion coefficient, mADC）值聯合血清CA125 單獨及聯合使用在US 與ALM 鑒別診斷中的價值，為臨床術前治療方式的選擇提供幫助。

1 材料與方法

1.1 研究對象

回顧性分析2011 年1 月至2023 年2 月間我院由病理證實的59例US和256例ALM（包括變性子宮肌瘤和富于細胞型子宮肌瘤）患者的血清學及MRI 資料。納入標準：（1）經手術病理證實為US 或者ALM 患者；（2）術前MRI 數據完整（包括T2WI和DWI序列）和術前血清CA125數據完整。排除標準：（1）術前放療、化療、激素治療、介入治療和HIFU治療患者；（2）MRI圖像不清晰或者血清標志物不全；（3）外院行病灶切除術；（4）合并妊娠、其他腹盆腔惡性腫瘤、急性感染性疾?。ㄈ缟虾粑栏腥净虬准毎嫈怠?0×109/L 等情況）或者嚴重血液系統疾?。ㄈ辫F性貧血除外）；（5）合并嚴重臟器功能障礙者；（6）術后依據國際婦產科聯盟（Federation of Gynecology and Obstetrics,FIGO）分期的Ⅳ期患者?？紤]到數據的平衡性，按1∶2 比例隨機選取256 例ALM 患者中的118 例作為對照組。

本研究遵守《赫爾辛基宣言》，經重慶醫科大學附屬第一醫院倫理委員會批準，免除受試者知情同意，批準文號K2023-122。

1.2 研究方法

1.2.1 臨床資料

所有患者的信息在收集、整理過程中均進行加密處理，以保護患者的隱私。采集的臨床資料包括年齡、臨床癥狀（異常陰道流血、流液；無明顯癥狀；腫瘤壓迫癥狀）、絕經狀態及實驗室檢查包括術前血清CA125。所有資料均為獲得最終病理當次入院時的信息。血清學指標正常參考值如下：CA125＜35.00 U/mL。

1.2.2 MRI掃描

所有患者均使用美國通用電氣公司生產的3.0 T Signa HDxt MRI 掃描儀，八通道體部線圈，行盆腔檢查。T2WI序列掃描參數：TR 4400.0 ms，TE 106.6 ms，視野28.0 cm×22.4 cm，矩陣288×224，層厚5.0 mm，層間距1.5 mm，激勵次數1.0 次；DWI 序列掃描參數：TR 4375.0 ms，TE 65.6 ms，視野36.0 cm×27.0 cm，矩陣128×128，層厚5.0 mm，層間距1.5 mm，激勵次數5.0次，b值0、800 s/mm2。

1.2.3 MRI圖像分析

T2WI 和DWI 信號強度評估由兩名分別具有10 年（主治醫師）和3 年（住院醫師）腹部MRI 診斷經驗的放射科醫師在不知患者臨床和病理信息的情況下進行。任何意見不一致均在仔細商討或與第三名具有30 年相關診斷經驗的放射醫學主任醫師商討后取得一致性意見。在T2WI 圖像上，通過與子宮肌層信號比較，將腫瘤實性成分信號強度分為：（1）低信號，低于子宮肌層信號；（2）等信號，等于子宮肌層信號；（3）高信號，高于子宮肌層信號。在較高b 值DWI 圖像中，通過與子宮肌層和子宮內膜信號比較，將腫瘤實性成分信號強度分為：（1）低信號，等于或低于子宮肌層；（2）等信號，高于子宮肌層低于子宮內膜；（3）高信號，等于或高于子宮內膜。定量評估包括對病變最大徑和ADC 值的測量。在軸位壓脂或非壓脂T2WI圖像中測量腫瘤最大左右徑、前后徑，在矢狀位壓脂或非壓脂T2WI圖像中測量腫瘤最大上下徑，三者最大值作為最終的腫塊最大徑值。ADC值根據DWI原始圖像經GE 后處理工作站（AW-server workstation,4.7, GE Healthcare）上自動生成相應的ADC 圖進行測量，在ADC 圖上放置一個圓形的感興趣區域（region of interest, ROI），ROI 大小約481（273，786）mm2。通過T2WI 和增強圖像避開病變內的出血、壞死和囊性部分，在ADC圖上測量實性部分最大區域的ADC值，最終選取mADC值進一步分析。

1.2.4 統計學分析

所有統計分析采用SPSS 26.0 軟件（IBM,Armonk, NY, USA）進行。采用Mann-WhitneyU檢驗比較兩組血清標志物的分布、腫瘤最大徑和mADC值，采用獨立樣本t檢驗比較兩組的年齡分布，采用卡方檢驗對定性數據進行評估。計算CA125、T2WI、DWI、mADC 值及聯合檢測方式的敏感度和特異度。利用各指標的預測概率構建受試者工作特征（receiver operating characteristic, ROC）曲線，計算曲線下面積（area under the curve, AUC）和最佳截斷值。P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 US和ALM患者病理類型分布

US 組中各個亞型占比由高到低依次為子宮內膜間 質 肉 瘤（endometrial stromal sarcoma, ESS）30 例（50.8%），子宮平滑肌肉瘤（leiomyosarcoma,LMS）21 例（35.6%），其他類型8 例（13.6%）。ALM 不同的類型中，以48 例玻璃樣變最為常見（40.7%），其余依次為水腫變性19例（16.1%），富于細胞型子宮肌瘤18例（15.3%），紅色樣變13例（11.0%），脂肪平滑肌瘤10 例（8.5%），黏 液 樣 變7 例（5.9%）和 鈣 化3 例（2.5%），并且一個肌瘤可同時伴有多種變性。

2.2 US 和ALM 組間臨床資料、T2WI 信號、DWI 信號、mADC值和血清學指標的差異性分析

US 組患者臨床多表現為異常陰道流血、流液（P＜0.001）。US 組和ALM 組患者血清學指標的組間比較顯示，US 組的血清CA125 顯著高于ALM 組（P＜0.05）。US 和ALM 組患者MRI 指標的組間比較顯示，在T2WI 序列上，US 組腫瘤實性成分相較于ALM 組更多地表現為高信號。在DWI序列上，US組腫瘤實性成分相較于ALM 組更多的表現為高信號，且mADC 值顯著低于ALM組（P均＜0.001）。詳見圖1～3，表1。

表1 子宮肉瘤和非典型子宮肌瘤組臨床和MRI指標比較Tab.1 Comparison of clinical and MRI indices between atypical leiomyomas and uterine sarcomas

2.3 T2WI、DWI、mADC值和血清CA125在US與ALM中的鑒別診斷效能

DWI、T2WI、mADC 值和血清CA125 作為獨立指標在US 與ALM 的AUC 分別為0.876、0.827、0.811、0.593。以≥23.41 U/mL 作為截斷值時，血清CA125 的特異度為69.5%，敏感度為49.2%。T2WI的特異度為66.1%，敏感度為96.6%。DWI 的特異度為82.2%，敏感度為93.2%。以≤1.165×10-3mm2/s為截斷值時，mADC值的特異度為59.3%，敏感度為89.8%（表2）。T2WI、DWI、mADC值聯合血清CA125 鑒別US 和ALM 的AUC 為0.981（P＜0.001），敏感度為98.3%，特異度為92.4%（圖4）。

圖4 術前T2WI、DWI、mADC、血清CA125 各獨立指標及聯合指標的受試者工作特征曲線。DWI：擴散加權成像；mADC：平均表觀擴散系數；CA125：癌抗原125Fig.4 The receiver operating curves of preoperative model combination of T2WI, DWI, mADC, serum CA125 and combined indicators.DWI:diffusion weighted imaging; mADC: mean apparent diffusion coefficient;CA125: cancer antigen 125.

表2 T2WI、DWI、mADC、CA125評價診斷效果Tab.2 T2WI, DWI, mADC, CA125 evaluation of diagnostic results

3 討論

本研究基于T2WI 信號強度、DWI 信號強度及mADC 值聯合血清學CA125 構建logistic 回歸模型用于US和ALM（包括變性子宮肌瘤和富于細胞型子宮肌瘤）的鑒別診斷，取得了較好的診斷效能，其AUC、敏感度和特異度分別為0.981、98.3%和92.4%，聯合模型的診斷效能優于單一指標模型，聯合模型的構建更好地為臨床治療方式的選擇提供參考，具有一定的臨床意義。

3.1 臨床資料在鑒別診斷US與ALM中的影響分析

本研究發現US的臨床表現主要為異常的陰道流血、流液，而ALM多為無明顯癥狀的偶然發現，與既往研究一致[17]。這可能是由于US 起源于肌層或內膜間質，加之其惡性腫瘤浸潤性生長的特性，導致子宮內膜極易受到侵犯，進而引起異常陰道流血、流液癥狀。而ALM作為良性腫瘤，生長方式多以膨脹性生長為主，所以多無癥狀，只在生長體積較大時，引起壓迫癥狀[18]。同時本研究結果顯示，US 患者的年齡和絕經狀態與ALM 比較雖有差異，但并無統計學意義（P=0.878、0.061）。既往有研究認為US 組更易發生于絕經后較高齡的婦女[2,19]。我們考慮這可能是由于以往的研究在US 組中納入了癌肉瘤，而有研究顯示癌肉瘤的發病年齡一般要高于US[20]。根據最新的WHO 女性生殖器官腫瘤分類癌肉瘤已被歸類為去分化的子宮內膜癌，而不作為子宮肉瘤的亞型[21]。本研究以病理為分組標準排除了癌肉瘤，這可能是造成兩組患者年齡無顯著性差異的主要原因。

3.2 血清CA125在US與ALM中的鑒別診斷價值

CA125 為人體腔上皮細胞表面抗原，當含有CA125 抗原組織呈現異常時，患者血清CA125 的濃度將會升高。CA125在卵巢癌患者的病情評估及療效、預后監測中的價值目前已得到廣泛認可[14,22]，但在US 診斷中的價值仍處于探索階段。YAN等[16]發現US組患者術前血清CA125高于LM組，敏感度為55.0%，特異度為61.9%。ZHANG 等[23]發現LMS 組患者術前血清CA125 高于變性子宮肌瘤組，敏感度為36.8%，特異度為90.2%。而SKORSTAD等[24]的研究發現血清CA125對LMS的敏感度較差，但CA125 的異常與疾病的進展有關，其高值可以較好用于預測晚期疾病。本研究結果也顯示，US 組患者術前血清CA125 顯著高于ALM 組，其鑒別兩種疾病的敏感度較低，為49.2%，特異度為69.5%，AUC為0.593。但與以往研究不同的是，本研究對照組納入的患者為ALM（變性子宮肌瘤和富于細胞型子宮肌瘤），這說明即使用于鑒別US和伴有繼發性改變的子宮肌瘤和富于細胞型子宮肌瘤，CA125 仍有一定的價值。同時本研究結果顯示，CA125 用于兩者鑒別的最佳臨界值為23.41 U/mL，既往研究提出的最佳臨界值范圍為21.67～30.85 U/mL[16,23]，均處于正常值范圍內（＜35.00 U/mL），這一結果說明，僅通過CA125 這一指標對兩者進行鑒別存在一定難度，本研究進一步的單因素分析也證實了這一點。此外本研究還發現，納入ESS、腺肉瘤、橫紋肌肉瘤等其他US亞型后發現血清CA125 對于兩組疾病的鑒別仍有一定價值，這是對既往僅納入平滑肌肉瘤的研究進一步補充。但基于本組數據，僅應用血清學指標對兩組疾病進行鑒別仍有較大的局限性。

3.3 T2WI和DWI序列在US與ALM鑒別診斷中的價值

US 易發生壞死、囊變和出血，這與變性肌瘤難以鑒別，故本研究中通過觀察腫瘤的實性成分來區分二者。T2WI 序列上的信號強度可反映細胞豐富度、組織含水量、纖維含量、壞死、水腫等特征。我們觀察發現在T2WI序列上US組的實性成分相較于ALM組更多的表現為混雜的高信號，與既往研究一致[12-13,25-26]。同時，通過單因素分析我們發現，T2WI信號單獨用于兩組疾病鑒別的敏感度和特異度分別為96.6%和66.4%。DWI 序列可以反映組織內水分子運動情況，通過檢測水分子自由活動度，可對病灶形態和功能進行準確評估，而惡性腫瘤細胞大量增殖、排列緊密使水分子擴散受限，DWI 信號明顯增高，故惡性腫瘤的DWI圖像特征與良性病變差異明顯。ADC值作為定量指標，不僅受細胞數目和排列方式的影響，還與核漿比、細胞器數目以及微循環有關[27]。DWI 序列用于兩組疾病的鑒別已有較多研究，對于其在兩組疾病鑒別中的價值也得到了較為廣泛的認可[28-31]。VALLETTA 等[32]與TOYOHARA 等[33-34]研 究 結 果 指 出，在DWI 序列上LMS 相較于LM 更多的表現為高信號。HIMOTO 等[35]的 研 究 也 指 出，在DWI 序 列 上LG-ESS 相較于LM 也更多表現為高信號。KUMAGAI 等[36]的研究則表明ADC 值在LMS 與LM 的鑒別診斷中可作為獨立的影響因素（AUC=0.855）。與上述研究一致，我們觀察到在DWI 序列上US 的實性成分相較于ALM 更多的表現為高信號，而mADC 值顯著低于ALM。但是，以往研究中只納入其中一種US 的亞型，模型的普適性還值得進一步探索。而本研究納入了LMS、ESS、腺肉瘤、橫紋肌肉瘤等多種US亞型，說明DWI序列在US與ALM 的鑒別中仍存在一定的價值。同時，通過單因素分析我們發現，DWI 信號單獨用于兩組疾病鑒別的敏感度和特異度分別為93.2%和82.2%。mADC 值單獨檢測的敏感度和特異度分別為89.8%和59.3%。多因素分析則顯示，T2WI、DWI、mADC 聯合血清CA125 提供了比任何指標單獨應用時更高的敏感度和AUC。

3.4 本研究的局限性

本研究還存在一定的局限性：首先，本研究是一項單中心的回顧性研究，選擇可能存在一定的偏倚；其次，本研究沒有外部數據的驗證；最后，在ADC圖上手動繪制ROI 測量mADC 值在不同經驗的醫生之間可能存在一定的誤差。后續將結合多中心、前瞻性研究，進一步驗證其有效性及普適性。

4 結論

綜上所述，基于T2WI、DWI 序列定性和定量指標聯合血清CA125 構建的logistic 回歸模型對鑒別US和ALM具有較好的預測效能，可為臨床治療方式的選擇提供參考。

作者利益沖突聲明：全體作者均聲明無利益沖突。

作者貢獻聲明：呂發金醞釀和設計試驗，對稿件重要內容進行了修改，獲得了超聲醫學工程國家重點實驗室開放課題資助；潘緣蕊在實驗數據的收集、統計分析、結果分析等方面完成了大量工作，起草和撰寫文章稿件；劉洋、唐明梅、劉惠、張珂在實驗數據的收集、數據的分析和統計分析等方面做了貢獻，對稿件重要內容進行了修改；全體作者都同意發表最后的修改稿，同意對本研究的所有方面負責，確保本研究的準確性和誠信。