瘤周超聲影像組學對乳腺結節良惡性的鑒別診斷價值

師 琳，鐘李長，馬 方，谷麗萍

上海交通大學醫學院附屬第六人民醫院超聲醫學科，上海 200233

乳腺癌作為女性主要的惡性腫瘤之一［1］，已向年輕化趨勢發展［2］，成為20～59歲女性癌癥死亡的首要原因［3］。目前超聲是乳腺癌早期篩查的主要方法之一［4-5］，早期診斷與治療對提高乳腺癌患者生存率與生活質量至關重要［6］。美國放射學會（American College of Radiology，ACR）超聲乳腺影像報告和數據系統（Breast Imaging Reporting and Data System，BI-RADS）可幫助臨床醫師制訂乳腺結節治療方案，但對于部分乳腺結節來說，尤其是BI-RADS 4類，其惡性可能的范圍較廣，造成一定的鑒別診斷困難，導致了不必要的手術或穿刺活檢［7］。乳腺腫瘤組織通常由腫瘤細胞及基質細胞組成，這些基質細胞能夠引起瘤周基質的顯著變化［8］。影像組學能夠通過高通量的方法提取醫學影像中肉眼無法識別到的細微特征，這些細微特征可能與腫瘤的異質性和腫瘤細胞的某些生物學行為密切相關［9］。因此，本研究旨在探討瘤內瘤周超聲影像組學特征對乳腺結節良惡性鑒別診斷的價值。

1 資料和方法

1.1 數據收集

回顧并收集2017年1月—2021年12月于上海交通大學醫學院附屬第六人民醫院行超聲檢查并診斷為乳腺結節的共300例患者的臨床及影像學資料?；颊吣挲g14～86歲，平均年齡（46.01±15.41）歲。納入標準：常規超聲檢查提示為BI-RADS 3～5類乳腺結節并且具有完整的檢查資料；所有乳腺結節均經術后病理學檢查或穿刺活檢證實。排除標準：超聲圖像質量不符合標準。

1.2 超聲檢查及感興趣區（region of interest，ROI）勾畫

采用德國Siemens公司的S2000超聲診斷儀，探頭檢測頻率4～9 MHz。所有患者在術前1周內進行乳腺常規超聲檢查，取仰臥位，掃查到可疑結節后多個切面觀察結節情況，在結節二維超聲圖像質量較好的基礎上，存儲結節最大切面，圖像以DICOM格式儲存于硬盤中。

挑選出符合納入標準的乳腺結節超聲圖像，按照計算機產生的隨機數進行簡單隨機化分組，隨機選擇70%（210例）的患者組成訓練組，剩余30%（90例）的患者為驗證組。由1名具有5年以上乳腺超聲診斷經驗的醫師在未知病理學檢查結果的前提下應用軟件ITK-SNAP 3.8版在二維超聲圖像上沿乳腺結節的大致輪廓手動勾畫ROI（圖1）；瘤周ROI是指根據瘤內ROI勾畫的邊界自動適形向外擴展2 mm得到的區域（圖1）。

圖1 乳腺結節瘤內（紅色）及瘤周2 mm（綠色）ROI勾畫示意圖

1.3 影像組學的特征提取、篩選及模型構建

對勾畫完成的ROI區域應用Pyradiomics軟件進行影像組學特征提取，主要包含形態特征、一階直方圖特征、紋理特征及小波特征共4種特征。紋理特征主要包括灰度游程矩陣（gray level run length matrix，GLRLM）、灰度共生矩陣（gray level co-occurrence matrix，GLCM）、灰度依賴矩陣（gray level dependence matrix，GLDM）、灰度級帶矩陣（gray level size zone matrix，GLSZM）和鄰域灰度差分矩陣（neighborhood gray-tone difference matrix，NGTDM）。

采用Z-score方法對提取出來的超聲影像組學特征進行歸一化處理，再進行t檢驗、Pearson相關性分析以及最小絕對收縮與選擇算子（least absolute shrinkage and selection operator，LASSO）篩選特征，將篩選出系數非零的超聲影像組學特征使用10折交叉驗證超參數，篩選出最優特征后構建影像組學支持向量機（support vector machine，SVM）模型，根據影像組學評分運算公式Rad-Score=X0+X1Y1+X2Y2+X3Y3+…+XnYn計算每個乳腺結節的Rad-Score評分，其中，Yn表示經篩選后的超聲影像組學特征，X0為Rad-Score的常量，Xn為相應特征在回歸模型中的回歸系數。采用受試者工作特征（receiver operating characteristic，ROC）曲線評估超聲影像組學模型的診斷效能，并在驗證組中驗證模型，最后繪制驗證組的影像組學模型ROC曲線。

1.4 統計學處理

采用R軟件及SPSS 26.0對數據進行統計學分析，并以病理學檢查結果為金標準，對計量資料進行正態分布及方差齊性檢驗，符合正態分布進行兩樣本獨立t檢驗，采用Mann-Whitney U檢驗比較非正態分布的連續性變量；采用χ2檢驗比較分類變量；利用logistic回歸構建預測模型并繪制ROC曲線，得出模型的準確度、靈敏度、特異度、精確度、F1值、曲線下面積（area under curve，AUC）。P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結 果

2.1 臨床資料特征

在納入研究的300例乳腺結節患者中，最終術后病理學檢查診斷為良性199例，其中纖維腺瘤125例，乳腺腺病55例，導管內乳頭狀瘤16例，良性葉狀腫瘤2例，肉芽腫性小葉性乳腺炎1例；診斷為惡性101例，其中小葉原位癌16例，導管內原位癌53例，乳頭狀癌11例，浸潤性小葉癌21例。經隨機化選擇7∶3分為訓練集（210例）及驗證組（90例）。經過單因素及多因素分析患者的腫塊直徑、BI-RADS評分與乳腺結節的良惡性差異均有統計學意義（P＜0.001，表1），被視為乳腺惡性腫瘤的獨立風險因子。臨床變量模型在訓練組的AUC為0.746（95% CI 0.678～0.814），驗證組的AUC為0.823（95% CI 0.720～0.926）（圖2），其在訓練組的準確度、靈敏度、特異度、F1值、精確度分別為0.698、0.733、0.679、0.629、0.550，驗證組的準確度、靈敏度、特異度、F1值、精確度分別為0.800、0.846、0.780、0.721、0.629。

表1 訓練集和驗證組臨床特征資料n（%）

圖2 各診斷模型的ROC曲線及校準曲線

2.2 影像組學特征提取、篩選與建模

采用Pyradiomics軟件對每個乳腺結節超聲圖像已勾畫的ROI進行瘤內超聲影像組學特征提取，共提取1 560個瘤內影像組學特征，然后通過t檢驗、LASSO、Pearson相關檢驗進行特征篩選，最后篩選出18個系數非零的影像組學特征，將篩選出18個瘤內最優特征用于構建瘤內超聲影像組學SVM模型，瘤內超聲影像組學模型在訓練組的AUC為0.927（95% CI 0.889～0.965），驗證組的AUC為0.808（95% CI 0.710～0.905）（圖2），其在訓練組的準確度、靈敏度、特異度、F1值、精確度分別為0.887、0.933、0.843、0.838、0.761，驗證組的準確度、靈敏度、特異度、F1值、精確度分別為0.753、0.731、0.763、0.644、0.576。

采用同樣的方法提取乳腺結節瘤周2 mm超聲影像組學特征，共提取1 560個瘤周影像組學特征，經過t檢驗、LASSO、Pearson相關性檢驗進行特征篩選，最后篩選出19個系數非零的影像組學特征，將篩選出19個瘤周最優特征用于構建瘤周超聲影像組學SVM模型。瘤周超聲影像組學模型在訓練組的AUC為0.930（95% CI 0.891～0.969），驗證組的AUC為0.857（95% CI 0.763～0.949）（圖2），其在訓練組的準確度、靈敏度、特異度、F1值、精確度分別為0.865、0.893、0.850、0.822、0.761，驗證組的準確度、靈敏度、特異度、F1值、精確度分別為0.812、0.846、0.797、0.733、0.647。

在瘤內聯合瘤周的超聲影像組學特征模型中，共納入18個系數非零的影像組學特征，其中包括1個瘤內特征和17個瘤周特征，瘤內聯合瘤周超聲影像組學特征在訓練組SVM模型的AUC為0.941（95% CI 0.843～0.967），驗證組的AUC為0.865（95% CI 0.781～0.949）（圖2），該模型訓練組的準確度、靈敏度、特異度、F1值、精確度分別為0.884、0.92、0.864、0.847、0.784，驗證組的準確度、靈敏度、特異度、F1值、精確度分別為0.824、0.692、0.881、0.706、0.720。

瘤內瘤周聯合臨床變量組模型中，訓練組SVM模型的AUC為0.952（95% CI 0.924～0.979），驗證組的AUC為0.873（95%CI 0.788～0.956）（圖2），該模型訓練組的準確度、靈敏度、特異度、F1值、精確度分別為0.879、0.933、0.850、0.843、0.769，驗證組的準確度、靈敏度、特異度、F1值、精確度分別為0.859、0.692、0.932、0.75、0.818，校準曲線顯示三者聯合模型的預測曲線與理想曲線有良好的一致性（圖2）。

3 討 論

目前，乳腺癌的主要篩查手段有超聲、乳腺X線攝影、磁共振成像（magnetic resonance imaging，MRI）、計算機體層成像（computed tomography，CT）等，但各項篩查方法都存在一定的缺陷，如乳腺X線攝影無法有效地檢出致密型乳腺的結節［6］，而國內女性一半以上都屬于致密型乳腺；CT檢查存在輻射，MRI檢查費用昂貴且有一定禁忌證［10］。超聲已成為乳腺檢查的主要方式，但是對檢查醫師的診斷能力依賴性較高，且良惡性乳腺腫瘤超聲表現往往存在一定的重疊性［11-12］。影像組學是一門基于傳統成像檢查和人工智能的新興學科，影像組學特征提供了一種穩定的、非侵入性的方法，通過深度揭示紋理特征來反映病變的異質性，提供對腫瘤診斷及治療有價值的信息［13］。

Hong等［14］的研究中，其提取的影像組學特征模型診斷BI-RADS 4～5類乳腺結節的AUC在驗證組、訓練集中分別為0.886、0.868；在Romeo等［15］的研究中其將影像組學與機器學習相結合，AUC為0.82。本研究從瘤內超聲影像組學特征中篩選出18個瘤內最優特征構建瘤內超聲影像組學SVM模型，瘤內超聲影像組學模型在訓練組的AUC為0.927（95% CI 0.889～0.965）（圖2A～D），驗證組的AUC為0.808（95% CI 0.71～0.905），與既往研究［14-15］一致。在米拉·也爾蘭等［16］的研究中，從BI-RADS 4a類不規則乳腺結節中提取包括1個直方圖特征、2個紋理特征和16個小波特征共19個系數非零的影像組學特征，用于診斷BI-RADS 4a類不規則乳腺結節的良惡性，訓練組影像組學模型AUC為0.927（95% CI 0.900～0.950），驗證組影像組學模型AUC為0.946（95% CI 0.908～0.976）。Luo等［17］將瘤內超聲影像組學聯合BI-RADS分類用于預測乳腺良惡性病變，結果顯示，結合影像組學評分和BI-RADS分類的模型表現出更好的乳腺惡性和良性病變鑒別能力（AUC=0.928），優于單獨應用影像組學評分模型（AUC=0.857）和BI-RADS分類模型（AUC=0.864）。Hong等［14］的研究將提取的瘤內超聲影像組學特征聯合患者年齡、BI-RADS分類和病灶最大徑建立的診斷模型，其研究結果顯示出良好的鑒別乳腺良惡性病變能力（AUC=0.937）。

然而，既往的乳腺腫瘤超聲影像組學研究多集中在瘤內，對瘤周影像組學特征關注較少，而乳腺癌瘤周區域可能存在一些重要的生物學信息，如間質反應、血管生成以及淋巴管和血管的瘤周浸潤［18-19］。我們嘗試提取乳腺結節的瘤周影像組學特征，并最終篩選出19個系數非零的影像組學特征用于建立瘤周影像組學模型，與瘤內組學模型相比較，驗證組的AUC也從0.808提高到0.857，差異有統計學意義（P＜0.05）。本研究的瘤內聯合瘤周超聲影像組學特征模型在訓練組和驗證組SVM模型的AUC顯著高于瘤內組學模型（P＜0.05），也高于瘤周影像組學模型，但差異無統計學意義。Klimonda等［20］發現，瘤內聯合瘤周的定量超聲特征鑒別乳腺良惡性病變的AUC為0.94，而單獨使用瘤內的定量超聲特征的AUC為0.83。本研究通過瘤內聯合瘤周特征建立的診斷模型優于單獨以瘤內特征建立的影像組學模型，可能的原因是瘤內影像組學模型難以鑒別的良性與惡性乳腺結節能夠通過瘤周影像組學模型明確鑒別。

本研究發現，許多臨床因素與乳腺病變的良惡性相關，包括腫塊直徑、BI-RADS分類。因此，我們開發了一個包含瘤內瘤周影像組學特征和臨床特征的預測模型，對乳腺結節的良惡性鑒別診斷表現出良好的診斷能力，AUC達0.873，在保持靈敏度的同時，精確度從0.720提高到了0.818，有效減少了假陰性、假陽性的出現。Luo等［17］將瘤內超聲影像組學聯合BI-RADS分類用于預測乳腺良惡性病變，結果顯示，結合影像組學評分和BI-RADS分類的模型表現出更好的乳腺良惡性病變鑒別能力（AUC=0.928），優于影像組學評分模型（AUC=0.857）和BI-RADS分類模型（AUC=0.864）。在Hong等［14］的研究中，將提取的瘤內超聲影像組學特征聯合患者年齡、BI-RADS分類和最大病灶直徑建立的診斷模型，其研究結果顯示良好的鑒別乳腺良惡性病變能力（AUC=0.937）。Luo等［17］、Hong等［14］以及本研究的聯合模型的診斷效能均顯示出聯合診斷模型的優勢。

此外，有研究發現基于X線及增強X線、MRI及增強MRI的瘤內瘤周的影像組學特征與淋巴結轉移［21-23］、雌激素受體（estrogen receptor，ER）和孕激素受體（progesterone receptor，PR）表達水平［24］、人表皮生長因子受體2（human epidermal growth factor receptor 2，HER2）表達水平和Ki-67增殖指數［25］、新輔助化療效果［26］、乳腺癌分子亞型［27］相關。

本研究存在一些局限性：首先，本研究為單中心研究，且樣本量較小，可能導致模型穩定性降低；第二，所有ROI區域的勾畫均在二維超聲圖像的基礎上進行，忽略了腫瘤的三維特征；第三，瘤周ROI僅選擇了瘤周2 mm區域，未提取瘤內ROI 2 mm之外的瘤周特征，可能導致部分瘤周影像組學特征的遺失。

綜上所述，基于瘤內和瘤周影像組學特征聯合臨床、影像學特征建立聯合診斷模型能夠較為準確地鑒別乳腺結節的良惡性，為臨床醫師的決策提供指導，進而降低漏診率，避免不必要的活檢。