常規超聲和超聲造影對高級別乳腺導管原位癌預測價值的研究

施佳楠，李 凡，杜聯芳，賈 超，李 剛，蔡應娛，趙 磊，牛慶華

1.上海交通大學醫學院附屬第一人民醫院超聲科，上海 201600；

2.上海交通大學醫學院附屬國際和平婦幼保健院超聲科，上海 200030

乳腺導管原位癌（ductal carcinoma in situ，DCIS）是一種非浸潤性癌，腫瘤細胞沿乳腺導管生長增殖，但不破壞基底膜［1］。隨著乳腺X線攝影技術的廣泛應用，DCIS的發現率逐年提升，占乳腺癌的20%～30%［2-3］。雖然乳腺X線攝影是檢出DCIS常用的影像學手段，但其對于不伴發鈣化或致密型乳腺的患者的檢查能力有限，且對腫塊型病變顯示效果不佳。常規超聲檢查具有操作便捷、無輻射、且不受乳腺致密質地影響。研究［4］證實，超聲能顯示出乳腺X線攝影探查不到的DCIS病變，被推薦作為DCIS檢出的補充檢查手段。

DCIS患者整體預后較好，高級別DCIS較中、低級別DCIS具有更高的術后局部復發率［5］，因此，預測DCIS的病理學分級對制訂治療方案及預后評估具有重要意義。DCIS超聲圖像特征與病理學級別有一定相關性［4］。但常規超聲基于解剖形態顯像，而乳腺惡性腫瘤高度依賴新生血管生長，因此，評價新生血管對腫瘤檢出、判定性質及預測風險尤為重要［6］。超聲造影（contrast-enhanced ultrasound，CEUS）在多個臟器腫瘤性病變中的應用價值已得到認可［7-9］，對于浸潤性乳腺癌亦有相關研究［10-11］，但對DCIS的研究極少［12-13］。本研究擬回顧并分析常規超聲和CEUS上DCIS的聲像圖表現，以期探索對高級別DCIS有價值的預測因素。

1 資料和方法

1.1 患者納入標準

回顧并分析2018年1月—2021年12月收治于上海交通大學醫學院附屬第一人民醫院的乳腺癌患者的臨床及影像學資料。納入標準：① 經術后病理學檢查證實為DCIS，不伴發微浸潤；② 術后病理學檢查有明確的核仁分級結果；③ 患者術前具備常規超聲及CEUS的檢查資料，超聲檢查距離手術時間不超過1個月；④ 超聲檢查前患者未行穿刺活檢及新輔助化療；⑤ 超聲圖像質量良好，CEUS圖像上可顯示出病灶灌注和消退的整個過程；⑥ 患者簽署CEUS檢查知情同意書，無檢查禁忌證。不符合以上標準的則予以剔除。

1.2 檢查儀器與方法

采用日本Canon公司的Aplio 500及Aplio i900彩色多普勒超聲診斷儀，14-5L及14-8L探頭頻率分別為5～14及8～14 MHz。檢查前患者取仰臥位，上肢高舉，充分暴露雙乳，平靜呼吸。對雙乳行全面超聲掃查，發現病灶并存圖?；译A圖像上顯示病變長軸切面和短軸切面；利用彩色多普勒血流成像（color Doppler flow imaging，CDFI）測量病變內血流信號的阻力指數。隨后，選擇病變最大徑線切面固定探頭進行CEUS模式。CEUS機械指數為0.07，深度調節在5 cm以內，采用機器一鍵優化設置，使背景圖像上僅顯示乳腺組織為黑色，胸膜處可有線狀亮帶為造影前CEUS圖像。造影劑使用意大利Bracco公司生產的聲諾維（SonoVue），按照廠家推薦方式進行配制，肘靜脈團注4.8 mL，同時啟動機器自帶計時器，并存貯CEUS圖像，存貯時間為1 min，期間探頭保持固定，囑患者平靜呼吸。超聲操作由2名具備CEUS操作經驗10年以上的醫師完成。

1.3 超聲圖像分析

根據Watanabe等［14］研究將病變形態分為腫塊樣及非腫塊樣，其中非腫塊樣指的是低回聲區、導管異常改變、結構扭曲、微囊樣改變及強回聲點不伴低回聲區5種表現。按Park等［15］的研究，將非腫塊樣DCIS進行BI-RADS的亞分類分析；參考Jales等［16］的研究，進行BI-RADS 4a、4b及4c亞分類判定。

CEUS圖像分析指標：病變增強時間，病變早于、等于或晚于周圍正常乳腺組織增強；病變增強強度，與周圍乳腺組織相比呈高或等、低增強；病變增強形態，包括規則或不規則；病變增強邊界，分為清晰或不清晰（即＞50%的病變區域無確切邊界）；造影劑增強順序，包括向心性、離心性或非特異；增強均勻性，包括均勻和不均勻，不均勻指的是病變內存在不規則的低或無增強區；病變邊緣有無放射狀血管；病變內有無灌注缺損區，病變內是否存在明顯片狀無增強區；病變增強后范圍與常規超聲相比是否增大；病變在靜脈期有無造影劑滯留現象，即病變在注射造影劑后40 s增強程度是否仍明顯高于周圍正常乳腺組織。由2名具備16年超聲造影操作經驗的超聲科醫師對超聲圖像進行分析評估。

1.4 病理學檢查

納入研究的病變均行手術切除后病理學檢查。大體組織病理學上記錄腫瘤最大徑線。根據核特征，包括核的大小、極化、核仁的存在和大小以及核分裂象，記錄低級別、中級別和高級別［17］，中、低級別歸為一類，高級別歸為一類。如病理學上存在兩種級別，以占比居多的進行歸類。

1.5 統計學處理

2 結 果

2.1 患者臨床信息

最終納入94例DCIS患者的94個DCIS病變，納入流程見圖1?；颊吣挲g33～83歲，平均年齡（54.7±12.1）歲。有癥狀者82例，包括觸及腫塊者70例，乳頭溢血者2例，疼痛者1例，其中9例患者合并2項及以上主訴；余12例患者無明顯癥狀。病理學上低級別23例，中級別41例，高級別30例；僅1例高級別DCIS患者出現淋巴結轉移?；颊吣挲g、病灶最大徑、癥狀及淋巴結轉移情況組間差異無統計學意義（表1）。

表1 納入94例DCIS患者的臨床信息n（%）

圖1 患者納入流程圖

2.2 DCIS常規超聲和CEUS的特征分析

94個DCIS病灶在常規超聲上表現為腫塊樣35個（37.2%），非腫塊樣59個（62.8%，表2），微鈣化在中、低級別及高級別組間差異有統計學意義（P=0.013）。在CEUS圖像上，增強均勻性、病變周圍放射狀血管及增強后范圍在中、低級別及高級別組間差異均有統計學意義（P＜0.05，圖2、3，表3）。

表2 高級別與非高級別DCIS的常規超聲表現n（%）

表3 高級別與非高級別DCIS的CEUS表現n（%）

2.3 常規超聲和CEUS對高級別DCIS的獨立預測因素及預測效能

單因素logistic回歸分析后，在中、低級別及高級別DCIS組間差異有統計學意義的常規超聲和CEUS的征象見表4。經多元logistic回歸分析后，常規超聲中的微鈣化及CEUS中的病灶邊緣放射樣血管為獨立預測因素。將常規超聲和CEUS的獨立預測因素指標聯合，其診斷特異度較單獨常規超聲或CEUS顯著提高（90.6%，P=0.000）。

表4 不同超聲特征預測高級別DCIS的單因素及多因素logistic回歸分析結果

3 討 論

DCIS的病理學級別直接關系患者后續的治療決策和復發風險，對DCIS病理學級別的影像學預測一直以來都是研究的熱點。既往研究［4］表明，超聲聲像圖上的表現與DCIS預后因素相關。CEUS技術能靈敏地顯示病變微血管，但迄今未見利用CEUS預測DCIS病理學分級的相關研究報道。本研究結果表明，常規超聲及CEUS表現均有助于預測高級別DCIS，其中，常規超聲的微鈣化及CEUS上的病變邊緣放射狀血管為獨立預測因素，兩者聯合能提高預測特異度。

DCIS的病理學特點是腫瘤細胞沿乳腺導管生長增殖，可分布于終末端乳腺導管，或以節段性、葉狀形式分布，因此其在灰階超聲圖像上變異度較大。隨著對此病變研究的深入，DCIS在常規超聲上病變形態大體分為腫塊樣和非腫塊樣。截至目前，對非腫塊樣病變的常規診斷尚未有國際統一的讀圖標準。Watanabe等［14］進行的一項大樣本量多中心研究指出，將低回聲區、導管改變、結構扭曲、微囊樣改變及強回聲點不伴低回聲區表現的病灶統稱為非腫塊樣病灶，后續研究多有沿用。本研究按以上標準進行讀圖分析，結果發現，非腫塊樣病灶占比62.8%（59/94），與既往研究［18-19］結果近似。不僅如此，非腫塊樣病灶在高級別DCIS患者中較中、低級別更為多見（80.0% vs 54.7%）。除了非腫塊樣形態特征外，微鈣化征象更多地出現于高級別DCIS（60.0% vs 32.8%）。經多元logistic回歸分析后發現，僅有微鈣化征象為常規超聲圖像上預測高級別DCIS的獨立風險因素。微鈣化形成在病理學上與腫瘤組織發生退行性變、腫瘤細胞壞死產生粉刺狀物質或細胞活性增加致使分泌增加等相關，其存在提示腫瘤侵襲性加大。利用微鈣化預測高級別DCIS的AUC為0.636。

研究［20］表明，DCIS是一種血供豐富的腫瘤。Yao等［21］發現伴發微浸潤的DCIS較單純DCIS更多表現出此特征。但對于單純DCIS的血流信號表現鮮有研究。本研究納入94例DCIS均為單純DCIS即不伴發微浸潤，結果發現，僅55.3%（52/94）的單純DCIS表現為血流豐富的征象?；贑EUS對微血管顯示的高度靈敏性，在CEUS上，87.2%（82/94）的DCIS表現出高增強即富血供，由此說明CDFI無法準確反映DCIS內血流灌注情況。不僅如此，本研究結果發現，高級別DCIS較中、低級別DCIS更多地表現為不均勻增強、邊緣放射狀血管及增強后范圍增大。不均勻增強與惡性腫瘤的異質性相關，且由于DCIS多伴粉刺樣壞死，由此在CEUS上表現為不均勻的增強模式。在CEUS上出現范圍增大征象是乳腺惡性病變的特異性表現，其病理學基礎與腫瘤邊緣新生血管豐富、DCIS腫瘤細胞沿導管延展樣生長、以及腫瘤邊緣常伴發不典型增生有關，這些病理學特點不一定反映在灰階超聲上回聲改變，但CEUS能更敏感地捕捉新生血管的異常分布特征［22-23］。乳腺癌是一種高度依賴新生血管生長的惡性腫瘤，且這些新生血管多發育不成熟，常表現為管壁薄、結構扭曲紊亂的架構特征，在CEUS上表現為由病變邊緣向內部的放射狀血管［11，24］。盡管DCIS腫瘤細胞不突破基底膜，但從CEUS的表現可以看出，隨著級別的提高，腫瘤對周圍組織新生血管的依賴性增強，出現特異性的放射狀血管征象。經多元回歸分析后發現，僅腫瘤邊緣放射狀血管征象為高級別DCIS的獨立預測因素，預測效能AUC為0.640。將常規超聲及CEUS模態聯合，可進一步提升對高級別DCIS預測的診斷特異度。

綜上所述，常規超聲上非腫塊樣病變及微鈣化征象，以及CEUS上不均勻增強、增強后范圍增大及腫瘤邊緣放射狀血管征象與DCIS的病理學級別有一定的相關性，且微鈣化和腫瘤邊緣放射狀血管征象為預測高級別DCIS的獨立風險因素，兩者聯合有助于提高對高級別DCIS的預測特異度。