超聲造影和超聲彈性成像對不可觸及BI-RADS 4類乳腺腫塊的附加診斷價值研究

趙 磊，李 凡，杜聯芳，賈 超，李 剛，蔡應娛，牛慶華

上海交通大學醫學院附屬第一人民醫院超聲科，上海 201620

世界衛生組織2022年研究數據［1］顯示，乳腺癌已成為全球女性發病率第一位的惡性腫瘤。乳腺癌的早期診治直接關系患者的預后和生存率。超聲是乳腺癌早期篩查的重要影像學手段，其優勢是圖像分辨率高、操作便捷、無放射性、對腫塊型病變檢出敏感及不受乳腺質地的影響，特別適用于亞洲女性致密型乳腺［2］。但超聲檢查的缺陷是對操作者依賴性高，不同年資或經驗的醫師對圖像的獲取和識別有所差異，診斷一致率不高。2013年，美國放射學會（American College of Radiology，ACR）發布了第5版乳腺影像報告和數據系統（Breast Imaging Report and Data System，BI-RADS），其中對乳腺病變的超聲征象進行了細節性描述和定義，并給出相應診斷分級和臨床決策的指導建議，目前廣泛應用于臨床。其中BI-RADS 4類病變惡性風險存在較大跨度（2%～95%），對其亞分類的判定直接關系到患者后續的診治方案。但研究［3］顯示，對于小體積不可觸及的乳腺病變，BI-RADS 4類的亞分類效能不高。

隨著超聲造影（contrast enhanced ultrasound，CEUS）和超聲彈性成像（elastography，ES）技術的快速發展，這兩種技術目前已成為臨床上乳腺常規超聲檢查的良好補充。前者對微血管顯示極為敏感，可敏感捕捉腫瘤內新生血管狀況［4-5］；后者以組織彈性系數變化為基礎進行成像，根據脈沖發射方式不同分為應變式彈性成像與剪切波彈性成像（shear wave elasticity，SWE）技術，可反映由鈣化、纖維或膠原成分增加而導致的硬度增高。既往研究［6-7］表明，CEUS和ES分別或聯合應用可提高BI-RADS 4類病變的診斷效能，減少不必要的穿刺活檢，但對于不可觸及病變的研究尚少［8］，亦少見對于其亞分類的研究。本研究擬探索CEUS和ES對不可觸及的BI-RADS 4類中各亞分類乳腺病變的附加診斷效能。

1 資料和方法

1.1 資料

回顧并分析2019年1月—2022年9月因乳腺腫塊入院患者的臨床和影像學資料。納入標準：① 患者因體檢篩查發現乳腺腫塊，臨床不可觸及；② 患者具有常規超聲、SWE和CEUS檢查的圖像，圖像完善且質量好；③ 常規超聲由高年資超聲科醫師按照第5版BI-RADS標準診斷為BIRADS 4類的病變，并給予亞分類；④ 超聲檢查前未行腫塊穿刺活檢或放化療；⑤ 有術后病理學檢查結果；⑥ 超聲檢查資料和手術時間間隔不超過1個月；⑦ 多發病灶患者，行時鐘法定位標記，超聲標記腫塊需與手術記錄及術后病理學檢查結果符合。不符合以上條件的則排除。

1.2 儀器與方法

采用日本Canon公司的Aplio 500及Aplio i900彩色多普勒診斷儀，14-5L及14-8L探頭頻率分別為5～14及8～14 MHz。超聲以腫塊縱切面和橫切面存貯動態和靜態圖像，以能充分顯示病變中央及邊緣征象為宜；彩色多普勒血流成像（color Doppler flow imaging，CDFI）圖像以盡可能顯示低速血流并減少噪聲溢出為宜，充分顯示病灶內及邊緣血流信號。

超聲采集圖像后開啟SWE行規范化檢查。選擇病灶最大徑線切面固定探頭，采用雙幅模式對病變進行準確定位，深度設置為4 cm以內，彩階范圍為0～55 kPa。將超聲探頭輕置于乳房表面，避免對皮膚施壓，保證病變及其周圍正常乳腺組織都在取樣框內，病變位于屏幕中央，連續采集3～5 s，待彩色完全充填后凍結圖像并儲存，重復操作3次。

SWE檢查結束行CEUS檢查。選擇病灶最大徑線切面固定探頭，采用雙幅模式對病變進行定位。機械指數（mechanical index，MI）為0.07，啟用Qscan一鍵優化，造影劑為意大利Bracco公司生產的聲諾維（SonoVue），按廠家推薦方式配制，肘靜脈團注4.8 mL，尾推5 mL生理鹽水沖管，造影劑推注時開始錄像，持續觀察1 min，凍結并存貯圖像，以DICOM格式存貯。以上操作由1名具有18年超聲診斷經驗的醫師完成。

1.3 圖像分析

由1名高年資超聲科醫師對常規超聲和SWE圖像進行讀圖分析。常規超聲圖像按BI-RADS標準進行讀圖并給予4a、4b及4c亞分類診斷。SWE圖像上，分析指標包括顏色構成（藍色為主、綠色為主及橙色/紅色為主）、分布均勻性（均勻、欠均勻及不均勻）［9］、腫塊邊緣是否有硬環征［10］，以及按照顏色分布特征進行4分法評分［1分為病灶邊緣或病灶內部沒有觀察到與病灶周圍顏色存在差異（均為藍色），2分為病變邊緣或內部觀察到與病變周圍顏色不同的顏色，但其延伸超出病變，并在皮膚側或胸壁側垂直延伸，3分為病變邊緣出現局部彩色區域，4分為病變邊緣及內部均有彩色區域［11］］。將彩色完全充填后的凍結圖像進行測量，將直徑2～3 mm的感興趣區放置于病變最硬處及同深度周圍正常乳腺組織或脂肪組織自動獲得最大彈性值（Emax）和彈性比值（Eratio），測量3次后取平均值。

由1名高年資及1名低年資超聲科醫師對CEUS圖像進行圖像分析，并作觀察者間一致性分析。在CEUS動態圖像上，將腫塊與周圍乳腺組織進行對比并評價：① 腫塊開始增強時間，早于、同于或晚于周圍乳腺組織；② 腫塊內造影劑增強順序，向心性或非向心性；③ 腫塊達峰增強程度，與周圍正常乳腺組織相比呈高增強，或等/低增強；④ 在靜脈期腫塊是否存在造影劑滯留現象，即注射造影劑40 s后腫塊增強程度明顯高于周圍乳腺組織；⑤ 腫塊增強后邊界，包括清晰或不清晰（＞50%的病變邊界不清晰）；⑥ 增強形狀，包括規則或不規則（大于3個大分葉、微分葉、成角或毛刺）；⑦ 增強后范圍是否增大，以橫徑大于3 mm為界進行判定；⑧ 腫塊邊緣是否有穿支樣滋養血管；⑨ 腫塊內造影劑分布均勻或不均勻；⑩ 腫塊內造影劑灌注缺損區存在或不存在。當腫塊動脈期增強程度高于或同于周圍乳腺組織時，采用機器自帶的造影劑到達時間成像（arrival-time parametric imaging，At-PI）模式對以上⑤～⑩指標進行分析［12］，At-PI模式能夠增強征象辨識度，其原理是以不同的顏色表示不同微泡到達時間，彩色編碼階梯為紅橙黃綠藍紫，紅色代表早到達，紫色代表最晚到達，圖像疊加時間為12 s。

1.4 統計學處理

采用SPSS 26.0及Medcalc 12.7軟件進行數據分析。年齡及病灶最大徑符合正態分布的計量資料以±s表示，組間比較采用獨立樣本t檢驗。彈性定量數值不符合正態分布的計量資料以M（P25，P75）表示，兩組間比較采用Mann-Whitney U檢驗。計數資料以n（%）表示，組間比較采用χ2檢驗。采用多因素logistic回歸分析對差異有統計學意義的單因素變量進一步分析，P＜0.05為差異有統計學意義，計算比值比（odds ratio，OR）和95% CI。對照病理學檢查結果繪制受試者工作特征（receiver operating characteristic，ROC）曲線，計算曲線下面積（area under curve，AUC）。不同模態間顯著性檢驗采用DeLong檢驗。At-PI觀察者間一致性采用Kappa檢驗，當Kappa系數為0.80～1.00說明一致性程度很強。

2 結 果

2.1 患者臨床資料及超聲評估結果

患者納入流程見圖1，最終101例患者（共101個腫塊）納入本研究。所有患者均為女性，年齡25～82歲，平均年齡（47.67±13.53）歲。經術后病理學檢查證實為惡性病變42個，其中浸潤性導管癌20個，導管原位癌16個，實性乳頭狀癌4個，黏液癌1個，大汗腺癌1個；良性病變59個，其中纖維腺瘤24個，腺病18個，導管內乳頭狀瘤13個，管狀腺瘤2個，炎性病變2個。病變最大徑5.5～13.0 mm，平均（8.17±1.95）mm，病變大小在良惡性組間差異無統計學意義（表1）。惡性病變患者年齡高于良性病變患者，且良性病變患者多為未絕經狀態（P＜0.05）。

表1 BI-RADS 4類不可觸及乳腺腫塊的臨床及病理學資料n（%）

圖1 研究對象納入及排除流程圖

2.2 BI-RADS 4類不可觸及乳腺腫塊的SWE表現

如表2所示，SWE征象中除“硬環征”外，其他征象在良惡性組間差異均有統計學意義（P＜0.05）。以At-PI模式讀圖，觀察者間一致性強相關（表3）。多因素logistic逐步回歸分析結果表明，SWE對預測此類惡性病變的有效指標為顏色欠/不均勻及Emax≥20.45 kPa，其OR分別為3.423及1.036；CEUS對應的有效指標為增強后形態不規則、造影劑有灌注缺損及靜脈期造影劑滯留現象，OR分別為25.383、22.976及17.113（表4）。

表2 BI-RADS 4類不可觸及乳腺腫塊的SWE表現n（%）

表3 BI-RADS 4類不可觸及乳腺腫塊的CEUS表現n（%）

表4 SWE及CEUS成像多因素logistic回歸分析結果M（P25，P75）

2.3 CEUS及SWE對不可觸及BI-RADS 4類乳腺腫塊的附加診斷效能

按照BI-RADS標準，常規超聲對BI-RADS 4類及亞分類的不可觸及病變的診斷靈敏度、特異度、準確度、陽性預測值（positive predictive value，PPV）及陰性預測值（negative predictive value，NPV）見表5。經多因素logistic逐步回歸分析得出獨立預測因素后，統計分析常規超聲分別聯合SWE及CEUS的診斷效能，結果顯示，常規超聲+SWE及常規超聲+CEUS較單獨常規超聲均能顯著提升其診斷效能（P＜0.05），AUC分別為0.825、0.961及0.675，且常規超聲+CEUS效能高于常規超聲+SWE（P=0.0014，圖2）。進一步分析4類亞類，其中對4a類效能提升更為顯著（P＜0.05，圖3）；對4b類，3種模態診斷效能差異無統計學意義。

表5 不同模態超聲對BI-RADS4類不可觸及乳腺病變亞分類的診斷效能

圖2 典型病例1（患者，女性，58歲，惡性不可觸及乳腺腫塊）的多模態超聲表現

圖3 典型病例2（患者，女性，31歲，良性不可觸及乳腺腫塊）的多模態超聲表現

3 討 論

第5版BI-RADS細化了乳腺病變聲像圖征象并提出BI-RADS分類標準，其中BI-RAD 4類又細分為3個亞類，其中4a類、4b類及4c類分別指的是惡性風險度2%～10%、10%～50%及50%～95%，此類病變建議進一步檢查和/或穿刺活檢，為臨床決策提供指導。一項多中心研究［13］顯示，超聲科醫師應用此系統能對BI-RADS 4類病變進行適當亞類評估，證實其臨床有效性。但需注意，4a類病變惡性風險度較低，如能通過進一步檢查來鑒別診斷，可避免不必要的穿刺活檢；對于4b類病變，在病灶較小的情況下，如證實為惡性，可直接定位手術切除而無需行穿刺活檢。本研究納入了101例不可觸及BI-RADS 4類乳腺病變，其最大徑為5.5～13.0 mm，結果顯示，常規超聲診斷靈敏度、特異度及準確度分別為66.67%、61.01%及63.36%；其中，對4a類的PPV（44.73%）明顯高于其推薦風險分級。常規超聲將一些良性病變歸類為BI-RADS 4a類的可能原因是小體積的纖維腺瘤雖為平行位，但周圍伴發腺病組織時其邊緣模糊，提升診斷分級；導管內瘤不伴發顯著導管擴張時腫塊在常規超聲上可呈微分葉形態，致使診斷升級；良性增生性病變亦可在常規超聲上形成占位效應，且邊緣模糊。因此，ACR BI-RADS分類對不可觸及的較小的病變診斷存在一定局限性，可能會高估4a類病變，對此類病變亟需有效的鑒別診斷手段。

ES已被世界醫學生物學超聲聯合會推薦為鑒別乳腺良惡性腫塊的有效手段，其操作簡便無創［14］。相較于應變式彈性成像，SWE可給出定量數據、對操作者依賴性低且數據較為穩定。目前尚未見利用SWE對不可觸及乳腺病變的診斷價值研究。本研究發現，對于不可觸及的較小乳腺腫塊，利用SWE技術較常規超聲能提高其診斷效能（AUC：0.825 vs 0. 675），診斷指標為顏色分布欠/不均勻和Emax≥20.45 kPa。本研究中Emax診斷閾值低于既往研究［15-16］，考慮納入的均為體積較小的不可觸及的病變，且患者中38.10%（16/42）為導管原位癌，此類病變硬度值明顯低于浸潤性乳腺癌［15，17］。

CEUS可敏感顯示乳腺腫瘤新生血管，但其對乳腺腫瘤的良惡性鑒別診斷效能尚存爭議［18］。這是由于乳腺良惡性病變均可在CEUS呈高增強，且不同研究納入患者病灶類型不同或大小有異。單一CEUS指標已被證實無法有效地鑒別良惡性乳腺腫塊，需結合多個指標，這就需要對CEUS圖像征象進行詳細和明確的識別。為了確保CEUS圖像的觀察者間一致性，本研究以At-PI模式進行讀圖。既往研究［19］表明，At-PI模式能提升CEUS征象的辨識度；本研究結果顯示，高年資醫師及低年資醫師在At-PI模式下觀察者間一致性較好（0.824～0.921）。CEUS上增強形態不規則、造影劑灌注缺損及靜脈期造影劑滯留為獨立預測因素，以此建立回歸預測模型的診斷效能較常規超聲及SWE得到顯著提升。本研究納入了20例浸潤癌及16例導管原位癌，雖然病變小，但仍出現增強形狀不規則、造影劑灌注缺損、靜脈期造影劑滯留的特異性征象，而腺病多表現為動脈期等低增強；纖維腺瘤及導管內瘤雖為動脈期高增強，但多為增強形態規則，邊界清晰，增強均勻，無范圍增大且無穿支滋養血管?；贑EUS對血流灌注極為敏感，利用CEUS較SWE能進一步提升對不可觸及BI-RADS 4類尤其是4a類病變的診斷效能。

本研究存在以下的局限性。首先，本研究為單中心回顧性研究，因此樣本量較小，有待于后續進行多中心及前瞻性研究來彌補不足；其次，由于CEUS定量指標診斷效能不及定性指標［5］，本研究未納入相應數據。

綜上所述，CEUS和SWE有助于提高BIRADS 4類不可觸及乳腺病變的鑒別診斷效能，其中對4a類有顯著的提升作用，CEUS較SWE進一步提升對此類病變準確度，從而給予臨床更加合理的處理建議。