1H-MRS聯合DTI在腦高級別膠質瘤與轉移瘤鑒別診斷中的應用探討

索紅娜，李艷翠，彭如臣

作者單位：首都醫科大學附屬北京潞河醫院放射科，北京 101199

0 前言

腦高級別膠質瘤（high grade glioma, HGG）和腦轉移瘤（brain metastatic tumor, BMT）是腦內發病率和死亡率較高的兩種惡性腦腫瘤。兩種腫瘤的臨床治療差異很大，因此區分HGG 和BMT 以選擇合適的治療方案尤為重要。兩種腫瘤臨床表現相似，難以鑒別。雖然MRI 已經成為一種成熟的腦腫瘤鑒別方法，但BMT 與HGG 的鑒別仍屬于影像學難點。氫質子磁共振波譜（magnetic resonance spectroscopy,1H-MRS）成像可以無創地獲取組織的生化代謝信息，從而推斷該組織的病理學變化；磁共振擴散張量成像（diffusion tensor imaging, DTI）可以全面地評估水分子的擴散運動，從微觀上推斷腫瘤細胞對白質纖維束受壓、浸潤和破壞程度[1]。國內外學者對于MRS 和DTI 在兩種腫瘤的鑒別診斷方面做了一些研究，但意見尚不一致。大部分側重于腫瘤實質的研究，瘤周水腫區域腫瘤細胞的發現[2]使得學者們開始重視瘤周水腫區的影像特征,但缺乏同時應用并對比兩種技術的研究，基于此，我們將兩種掃描技術聯合運用，并且同時獲取腫瘤實質區和瘤周水腫區的參數，探討1H-MRS 和DTI 在HGG 與BMT 鑒別診斷中的價值。

1 材料與方法

1.1 一般資料

選取2016年12月至2023年2月于我院行MRI檢查并經臨床手術切除、病理診斷結果明確的HGG 和BMT患者病例43例作為研究對象進行回顧性分析，其中HGG 患者25 例，男13 例，女12 例，年齡（54.50±12.35）歲，BMT 患者18 例（腫瘤數目不多于3 個，其中10 例為單發，8 例為多發），男10 例，女8 例，年齡（57.69±11.17）歲。

納入標準：（1）均于實施臨床干預措施前行頭顱MRI 平掃+增強掃描、多體素1H-MRS 掃描及DTI 掃描；（2）患者均有明確的病理診斷結果（BMT 患者檢查前已知明確的腫瘤病史）；（3）患者均已簽署磁共振檢查知情同意書。

排除標準：（1）患者于檢查前已進行臨床干預措施；（2）MRI 圖像序列不完整，圖像信噪比差，存在明顯偽影；（3）MRI 圖像無法勾畫感興趣區（region of interest, ROI）或數據無法測量（如顱內出血嚴重等）；（4）病理結果及臨床診斷有異議者。

本研究遵守《赫爾辛基宣言》，經首都醫科大學附屬北京潞河醫院醫學倫理委員會批準，免除受試者知情同意（批準文號：2023-LHKY-085-02）。

1.2 掃描設備及方法

采用德國Siemens 公司MAGNETOM Skyra 3.0 T MR掃描儀，搭配8通道頭頸聯合線圈。受試者均采用仰臥位，自然平躺，并保持不動。所有患者均以頭先進方式，將掃描定位線定在患者眉心，對患者依次行常規顱腦MRI平掃、增強、DTI以及MRS掃描。

1.2.1 顱腦MRI平掃及增強

橫軸位T1WI 序列掃描參數：TR 1750 ms，TE 24 ms，FOV 240 mm×240 mm，層厚4.0 mm；橫軸位T2WI 序列掃描參數：TR 5752 ms，TE 93 ms，FOV 240 mm×240 mm，層厚4.0 mm；橫軸位T2液體衰減反轉恢復（T2 fluid attenuated inversion recovery,T2-FLAIR）序列掃描參數：TR 9000 ms，TE 120 ms，層厚4.0 mm；擴散加權成像（diffusion weighted imaging, DWI）序列掃描參數：TR 4500 ms，TE 95 ms，FOV 240 mm×240 mm，b=1000 s/mm2，層厚4.0 mm；矢狀位T1WI序列掃描參數：TR 2850 ms，TE 24 ms，層厚4.0 mm；然后行橫軸位、冠狀位和矢狀位增強掃描，掃描參數同平掃TlWI。

1.2.2 DTI序列

DTI序列掃描參數：擴散敏感梯度取24個不同方向，FOV 240 mm×240 mm，層厚6 mm，間距0.5 mm，20 層，TR 4500.0 ms，TE 63.3 ms，矩陣128×128，激勵次數為2，b=0 s/mm2及b=1000 s/mm2。

1.2.3 多體素1H-MRS

多體素1H-MRS 掃描采用3D-MRS 成像，使用標準參數設計，TR 1000 ms，TE 35 ms，激勵次數為1，Probe-p，SPECTRAL：帶寬2000 Hz，體素大小1 cm×1 cm×1 cm。

1.3 圖像處理及ROI畫法

1.3.1 ROI勾畫

將掃描所得原始圖像導入Siemens Syngo.via后處理工作站，由1 位具有20 年診斷經驗的放射科副主任醫師和1 位具有7 年診斷經驗的放射科住院醫師分別獨立勾畫ROI，意見不一致時，由兩人共同討論達成一致結果。瘤周水腫區（距瘤周＜3 cm 處）ROI 的勾畫同時參照T2WI 圖像、DWI 圖像及增強T1WI圖像；腫瘤實質區ROI 分別置于瘤體實質增強區5 個不同位置取平均值。ROI 的面積約為50～80 mm2，ROI 重復測量三次，取三者的平均值作為最終測量數據，以減少測量誤差。ROI 的放置盡避開病灶壞死、囊性部分和大血管區。多發轉移瘤勾畫ROI時，選擇實質強化范圍最大的腫瘤進行勾畫。

1.3.2 MRS圖像后處理

掃描結束后，將所有得到的數據傳至Siemens Syngo.via 后處理工作站進行多體素分析，并生成化學位移偽彩圖，分別在腫瘤實質區、瘤周水腫區（距病變＜3 cm）勾畫ROI，工作站自動生成膽堿（choline, Cho）/N- 乙 酰 天 門 冬 氨 酸（N-acetyl aspartate, NAA）、Cho/肌酸（creatine, Cr）、NAA/Cr的值。

1.3.3 DTI圖像后處理

將DTI 原始圖像在Siemens Syngo.via 使用Neuro-3D 應用程序進行后處理，得到各向異性分數（fractional anisotropy, FA）圖、表觀擴散系數（apparent diffusion coefficient, ADC）圖，于腫瘤實質區、瘤周水腫區（距病變＜3 cm）勾畫ROI，并標準化處理FA，防止個體差異影響數據準確性，測量對側鏡面正常腦組織的FA 及ADC 值，獲得FA 的相對值（relative FA, rFA）及ADC 的相對值（relative ADC, rADC（rFA=病變側FA/對側鏡像正常腦組織FA；rADC=病變側ADC/對側鏡像正常腦組織ADC），測量過程中避開出血、液性信號及血管區。

1.4 統計學分析

使用SPSS 20.0 軟件對采集的數據進行統計學分析，各定量參數值均符合正態分布，用均數±標準差（）表示。采用卡方檢驗對兩組間性別組成比進行比較分析；采用獨立樣本t檢驗比較兩組間年齡的差異及MRS 和DTI 所獲定量參數（Cho/NAA、Cho/Cr、NAA/Cr、rADC 及rFA 值）在腫瘤實質區及瘤周水腫區的差異。繪制受試者工作特征（receiver operating characteristic, ROC）曲線，通過曲線下面積（area under the curve, AUC）評估各定量參數的鑒別診斷效能，并確定相應參數的最佳診斷閾值及所對應的敏感度、特異度。檢驗水準α=0.05，P＜0.05表示差異具有統計學意義。

2 結果

根據納排標準，共納入43 例HGG（WHO Ⅲ級、WHOⅣ級）及BMT 患者。經手術病理證實為HGG 的患者25例作為HGG組[根據組織學分型間變性少突膠質細胞瘤3 例，間變性星形細胞瘤3 例，膠質母細胞瘤19 例；根據基因分型少突膠質細胞瘤異檸檬酸脫氫酶（isocitrate dehydrogenase, IDH）突變型3 例，星形細胞瘤IDH 突變型3 例，膠質母細胞瘤IDH 野生型19例]；BMT患者18例作為BMT組（原發腫瘤分別為肺癌10例，結直腸癌3例，乳腺癌5例）。

2.1 患者年齡、性別差異

HGG 組：男13 例，女12 例，年齡（54.50±12.35）歲。BMT 組：男10 例，女8 例，年齡（57.69±11.17）歲。兩組患者的年齡及性別差異均無統計學意義（P均＞0.05）（表1）。

表1 HGG組與BMT組患者性別及年齡的統計學分析

2.2 MRS定量參數比較

HGG 與BMT 腫瘤實質區與瘤周水腫區MRS 定量參數比較結果見表2。結果顯示，在腫瘤實質區，HGG與BMT 兩組間Cho/Cr 值的差異無統計學意義（P＞0.05）；HGG 組的Cho/NAA 低于BMT 組，NAA/Cr 高于轉移瘤組，且差異均具有統計學意義（P＜0.05）。在瘤周水腫區，HGG組與BMT組兩組間 NAA/Cr值的差異無統計學意義（P＞0.05），HGG組的Cho/NAA與Cho/Cr均高于BMT組，且差異均具有統計學意義（P＜0.05）。

表2 HGG與BMT腫瘤實質區與瘤周水腫區MRS各定量參數比較

2.3 DTI定量參數比較

HGG 與BMT 實質區與瘤周水腫區 DTI 各參數比較結果見表3，結果顯示，在腫瘤實質區，HGG組的rFA值高于BMT組，且差異具有統計學意義（P＜0.05），而兩組間rADC值差異無統計學意義（P＞0.05）；在瘤周水腫區，HGG 與BMT 兩組間rFA、rADC 值的差異均無統計學意義（P＞0.05）。

表3 HGG與BMT實質區與瘤周水腫區DTI各定量參數比較

2.4 ROC曲線分析

2.4.1 定量參數的ROC曲線分析

腫瘤實質區Cho/NAA、NAA/Cr、rFA及瘤周水腫區Cho/NAA、Cho/Cr 在HGG 與BMT 兩組間的差異具有統計學意義，故對上述參數進行ROC 曲線分析，評估各參數鑒別診斷HGG與BMT的診斷效能。根據ROC曲線計算鑒別診斷的最佳閾值及其所對應的敏感度和特異度，具體結果見表4。腫瘤實質區Cho/NAA、NAA/cr、rFA 及瘤周水腫區Cho/NAA、Cho/Cr 的ROC 曲線圖見圖1。ROC 曲線分析結果顯示，rFA 值所對應的AUC值最大，對HGG與BMT的鑒別效率較高。

圖1 實質區及瘤周水腫區各參數的ROC 曲線圖。1A：腫瘤區Cho/NAA 參數的ROC 曲線圖；1B：腫瘤區NAA/Cr的ROC 曲線圖；1C：腫瘤區rFA 的ROC 曲線圖；1D：瘤周水腫區Cho/CR 的ROC 曲線圖；1E：瘤周水腫區Cho/NAA 的ROC 曲線圖。ROC 為受試者工作特征；Cho 為膽堿；NAA 為N-乙酰天門冬氨酸；Cr為肌酸；rFA為各向異性分數的相對值。

表4 腫瘤實質區及瘤周水腫區各參數的診斷效能

2.4.2 聯合參數的ROC曲線分析

表4腫瘤實質區及瘤周水腫區各參數的診斷效能顯示，rFA 值對HGG 與BMT 的鑒別效率較高，因此將各參數分別與rFA 值聯合進行ROC 曲線分析，評估各聯合參數對HGG 及BMT 的鑒別診斷效能，計算所對應的敏感度和特異度，具體結果見表5。各定量參數的聯合ROC 曲線圖見圖2。聯合參數ROC 曲線分析結果顯示，腫瘤實質區MRS參數Cho/NAA、NAA/Cr與DTI 參數rFA 及水腫區MRS 參數Cho/NAA、Cho/Cr 聯合應用時，鑒別診斷效能最為顯著，此時AUC 值最大，為0.934，所對應聯合參數的敏感度為81.3%，特異度為95.0%。

圖2 各定量參數的聯合ROC 曲線圖。2A：實質區Cho/NAA 與rFA 的ROC 曲線圖；2B：實質區NAA/Cr 與rFA 的ROC 曲線圖；2C：水腫區Cho/NAA 與實質區rFA 的ROC 曲線圖；2D：水腫區Cho/Cr 與實質區rFA 的ROC 曲線圖；2E：實質區Cho/NAA、NAA/Cr、rFA 與水腫區Cho/NAA、Cho/Cr 的ROC 曲線圖。ROC為受試者工作特征；Cho為膽堿；NAA為N-乙酰天門冬氨酸；rFA為各向異性分數的相對值；Cr為肌酸。

表5 實質區及瘤周水腫區各定量參數聯合診斷效能

3 討論

本研究回顧性分析了HGG和BMT患者43例，所有患者均有完整的1H-MRS 和DTI 影像學資料。分析腫瘤實質區和瘤周水腫區MRS 及DTI 的相關參數，探討MRS 和DTI 在HGG 與BMT 鑒別診斷中的價值。結果顯示腫瘤實質區Cho/NAA、NAA/Cr、rFA值及瘤周水腫區Cho/NAA、Cho/Cr 值均在鑒別診斷兩者中有一定價值。本研究創新性地將有診斷價值的參數組合在一起，全面分析不同組合參數的鑒別診斷價值，在影像上提高了兩種腫瘤診斷的準確率，為腫瘤術前診斷、制訂治療方案及判定轉歸提供了重要依據。

3.1 1H-MRS鑒別HGG與BMT的價值

1H-MRS 技術是目前能無創性地檢測人體組織代謝、生化改變及化合物定量分析的方法。組織代謝的異常通常要早于結構的改變，因而1H-MRS 可以檢測到結構磁共振所未能顯示的異常[3]，可直觀顯示正常腦組織和顱內腫瘤組織生化及代謝變化，對腦膠質瘤的診斷、鑒別及評估治療效果等方面均具有重要意義[4-5]。MRS可以測定腦內代謝物含量，包括NAA、Cr、Cho 等[6-7]。NAA 是神經元密度與活力的標志物，NAA 含量減少揭示了神經元和軸突的喪失或活性的降低。Cho 含量的增高主要與腫瘤細胞的增生活躍有關。Cr 在腦內的含量比較穩定，通常被用來作為其他代謝物的基礎參照值[8]。因此Cho/Cr 的比值高低可以預示顱內腫瘤的良惡性程度[9-10]。腦轉移瘤和高級別腦膠質瘤同屬于惡性腫瘤，細胞增殖活躍，兩種腫瘤組織Cho/Cr比值均應升高。有研究指出[11-12]，腦轉移瘤與腦膠質瘤的腫瘤組織的Cho/Cr比值無顯著性差異，本研究中HGG組與BMT組Cho/Cr比值亦無顯著性差異（P＞0.05），與上述研究結果基本一致。本研究中，HGG 組與BMT 組Cho/NAA、NAA/Cr 比值差異有統計學意義。然而部分研究[13-14]認為HGG 與BMT的1H-MRS表現相似，均表現為NAA下降或消失，Cho顯著升高，NAA/Cr 無顯著性差異。此觀點與本研究結果不一致，推測可能是由于ROI 勾畫不準確，可能包括了腫瘤壞死區及部分正常腦組織，本研究采用了三維1H-MRS，可以多方位確定ROI 的位置，盡量只包括強化的腫瘤實質區，結果兩組Cho/NAA、NAA/Cr 比值差異有統計學意義，筆者認為可能是由于HGG 和BMT起源不同，HGG屬于神經外胚層腫瘤，腫瘤細胞破壞神經元細胞導致腫瘤組織NAA 下降，而BMT 屬于腦外腫瘤，理論上不會出現NAA峰，然而，由于部分容積效應，轉移瘤波譜采集仍可檢測到NAA 峰，兩類腫瘤組織NAA 的差異是導致腫瘤組織Cho/NAA 和NAA/Cr比值差異的主要原因。因此，我們認為腫瘤實質的Cho/NAA 和NAA/Cr 比值可作為鑒別HGG 和BMT 的依據。我們的結論與周高峰等[15]、KIMURA等[16]的研究結果一致。

在瘤周水腫區，本研究顯示HGG與BMT組的瘤周水腫區Cho/NAA、Cho/Cr比值有顯著差異，與CROTEAU等[17]、FAN等[18]及孫庚喜等[19]的研究結果一致。這種結果主要是由于HGG 與BMT 瘤周水腫機制不同。BMT 為膨脹性生長，腫瘤組織血管內皮與其腦外起源組織相似，無血腦屏障，通透性高，導致瘤周水腫明顯，因此BMT瘤周主要是血管源性水腫[20-21]。HGG為浸潤性生長或以浸潤性生長為主，瘤周瘤細胞可沿神經纖維、腦白質、血管呈侵襲性生長及擴散[20]。HGG 腫瘤組織被切除后，原瘤周區域多可出現復發病灶也證實瘤周有腫瘤細胞浸潤[22-23]。CROTEAU 等[17]的研究結果也證實了腫瘤周邊區的存在。HGG 瘤周細胞增殖導致出現瘤周Cho 升高，而BMT 瘤周主要是血管源性水腫從而導致Cho 增高不明顯。因此，筆者認為瘤周水腫區Cho/NAA、Cho/Cr 比值對鑒別診斷HGG 與BMT 具有一定指導意義。

3.2 DTI鑒別HGG與BMT的價值

DTI 是基于擴散加權成像發展起來的一種磁共振擴散成像新技術，可以從6 個以上方向全面、準確評價組織細胞水分子擴散特征，由于腦內水分子擴散途徑是沿神經纖維束走行方向，故可清楚、立體地顯示腦白質纖維束的走行、排列等空間結構[24]。ADC可反映感ROI 水分子的平均擴散距離，而FA 是對水分子擴散方向的測量[25-27]。ADC和FA是DTI中最常用的參數。腫瘤細胞惡性程度越高，細胞數目越多，細胞間隙越小，導致水分子擴散更加受限，ADC 值越低。為了消除絕對ADC 值的個體差異，本研究采用rADC作為觀察指標。本研究中，HGG 與BMT 組間腫瘤實質區及瘤周水腫區的rADC 值差異均無統計學意義，考慮可能與腫瘤內部壞死有關，與瘤周水腫形成的復雜機制有關，所以不能單獨用ADC 值來區別HGG 和BMT。FA 值是評價軸突完整性較敏感的指標[28]，FA 值越大，代表組織各向異性越強，進而說明組織的結構一致性和連接性好[29]。為了消除絕對FA 值的個體差異，本研究采用rFA作為觀察指標。本研究中，HGG與BMT 組間腫瘤實質區的rFA 值差異有統計學意義，HGG組的rFA值高于BMT組，這是因為HGG腫瘤區域出現白質纖維的破壞，造成鄰近神經元細胞的缺失及神經纖維完整性的破壞，同時龐雜的神經纖維從白質中穿行，NAA、FA 均可反映神經元的存在情況[30]，腫瘤區域FA 值的降低不僅與白質纖維束的完整性有關，同時與存在的神經元有關；而BMT 不存在神經元細胞；另外HGG 具有高度增殖性和侵襲性，腫瘤細胞之間的間隙更小，水分子有可能沿著一定方向的細胞間隙擴散，而BMT 大小不一，形態各異，常見壞死，因此各向異性程度降低，因此HGG 實質區的rFA 值更高。兩組瘤周水腫區的rFA值差異無統計學意義，這可能與導致纖維束破壞的多種因素有關，腫瘤直接浸潤、腫瘤壓迫、血管源性水腫均可導致纖維束破壞[31]。兩組腫瘤實質區rFA 值存在的差異為二者的診斷和鑒別診斷提供了重要信息。

3.3 兩種技術聯合鑒別HGG與BMT的價值

經ROC曲線分析可知，腫瘤實質區Cho/NAA、NAA/Cr、rFA及瘤周水腫區Cho/NAA、Cho/Cr鑒別診斷效能顯著，五個參數對應的AUC 值分別為0.75，0.69，0.90，0.70，0.71，可見rFA 值所對應的AUC 值最大，鑒別效率較高，所對應的敏感度和特異度分別為90.0%和87.5%。在MRS檢查的各項參數中，腫瘤實質區Cho/NAA值所對應的AUC值最大，鑒別效率較高，所對應的敏感度和特異度分別為95.0%和50.0%。將兩種檢查技術參數相結合，聯合參數ROC曲線分析結果顯示，腫瘤實質區MRS 參數Cho/NAA、NAA/Cr 與DTI 參數rFA 及水腫區MRS 參數Cho/NAA、Cho/Cr 聯合應用時，鑒別診斷效能最為顯著，此時AUC值最大，為0.934，所對應聯合參數的敏感度為81.3%，特異度為95.0%，兼顧敏感度和特異度指標，聯合參數應用優于單一rFA 值及Cho/NAA 值的應用。DTI 檢查可以觀察瘤周腦白質纖維束的走行及破壞情況，MRS檢查可以檢測腫瘤及瘤周水腫生化及代謝變化，并進行化合物定量分析。將兩種檢查方法聯合應用起來，可以多角度反映腫瘤及瘤周水腫的生理學信息，因此，MRS與DTI的聯合應用可以提高腦HGG與BMT的鑒別診斷效率。

3.4 本研究的局限性與展望

本研究存在一定局限性。首先，本研究樣本量少，一般明確腫瘤病史后進行頭顱MRI檢查發現腦內多發BMT 較多，單發BMT 較少，今后會繼續收集樣本，擴大樣本量；其次，本研究各參數的測量是通過對腫瘤及瘤周多個位置多次測量取平均值后獲得的，這可能不能完全代表整個腫瘤及瘤周整體情況。

隨著分子遺傳學的深入探索，2021年WHO中樞神經系統腫瘤分類首次確定了分子分型的分級優先作用，MRI作為一種無創影像學方法，預測腦膠質瘤分子分型及預后潛力巨大，今后會在這方面作進一步研究。

4 結論

綜上所述，1H-MRS 與DTI 所獲定量參數Cho/NAA、NAA/Cr、Cho/Cr、rFA均有助于區分HGG與BMT，兩種檢查參數聯合使用可進一步提高HGG和BMT的鑒別診斷效率，為臨床制訂治療方案提供更多的有用信息。

作者利益沖突聲明：全體作者均聲明無利益沖突。

作者貢獻聲明：彭如臣設計本研究的方案，對稿件重要內容進行了修改；索紅娜起草和撰寫稿件，獲取、分析或解釋本研究的數據；李艷翠獲取、分析或解釋本研究的數據，對稿件重要內容進行了修改；全體作者都同意發表最后的修改稿，同意對本研究的所有方面負責，確保本研究的準確性和誠信。