度普利尤單抗治療支氣管哮喘療效和安全性的meta分析

阮俊文,周建榮,劉惟優,袁小亮,顏 顥

(1.贛南醫學院第一臨床醫學院,江西 贛州 341000;2.贛南醫學院第一附屬醫院 呼吸與危重癥醫學科,江西 贛州 341000;3.江西中醫藥大學臨床醫學院,江西 南昌 330004)

支氣管哮喘(哮喘)是全球范圍內最常見的慢性炎癥性疾病之一,其特征為氣道炎癥、氣道高反應性和可變的氣流受限,病理機制涉及多種細胞與細胞因子的參與,據統計,全球哮喘人數已超過3億,到2025年,人數可能達到4億[1-2]。在我國,中國肺部健康研究(CPHS)數據顯示:中國成年人哮喘患病率為4.2%,其中氣流受限的哮喘患病率為1.1%,成年人哮喘總體人數達4570萬[3]。近年來,哮喘患病率呈現上升趨勢,給家庭和社會造成了沉重的負擔,哮喘患者主要表現為反復發作的憋喘、氣促、咳嗽,并伴有不同程度的肺功能下降和并發癥,有效且快速減輕哮喘癥狀、改善肺功能和提高患者生活質量具有重大意義[1, 4]。目前,哮喘常規治療藥物包括糖皮質激素、支氣管擴張劑、白三烯受體拮抗劑(leukotriene receptor antagonist, LTRA)等,大多數患者經過規范化治療可得到良好控制,但仍有部分哮喘控制欠佳[5-6]。白細胞介素13(IL-13)在黏液過分泌和氣道高反應中起主要作用,白細胞介素4(IL-4)可誘導免疫球蛋白(Ig)同種型轉換并上調靶細胞表面的高親和力受體,促進細胞因子釋放,增強氣道炎癥,兩者與哮喘的發生發展密切相關[7],度普利尤單抗是一種靶向白細胞介素4受體α亞基(IL-4Rα)的單克隆抗體,其通過阻斷IL-13和IL-4的信號傳導而達到治療哮喘的作用[8]。已有臨床試驗評估了度普利尤單抗治療哮喘的療效和安全性[9],但其樣本量較小,研究結果缺乏詢證醫學證據支持,鑒于此,本文通過meta分析系統評價度普利尤單抗治療哮喘的療效和安全性,為臨床合理用藥提供參考。

1 資料與方法

1.1檢索策略 檢索中文數據庫(CNKI、萬方數據庫、VIP、CBM)和英文數據庫(Cochrane、PubMed、Embase、Web of Science),采用主題詞和自由詞聯合檢索,納入度普利尤單抗治療哮喘患者的隨機對照試驗。中文數據庫以“哮喘”、“度普利尤單抗”、“達必妥”等為關鍵詞,英文數據庫以“Asthma”、“Dupilumab”、“Dupixent”、“REGN668”、“SAR231893”等為關鍵詞,檢索時間為建庫至2023年2月20日。

1.2納入標準與排除標準

1.2.1納入標準 ①研究類型為度普利尤單抗治療哮喘的隨機對照試驗,中英文不限;②研究對象符合GINA2013、GINA2020指南制定的哮喘診斷標準,且兩組均存在中高劑量吸入型糖皮質激素(ICS)、口服糖皮質激素(OCS)、長效β2受體激動劑(LABA)/長效抗膽堿能藥物(LAMA)、LTRA等背景治療,病程>1年,無2型炎癥性疾病(除外哮喘)和嚴重的其他系統疾病;③試驗組干預措施為皮下注射度普利尤單抗+安慰劑治療,對照組為安慰劑治療,兩組哮喘常規治療一致,資料具有可比性;④結局指標:哮喘急性加重人數、FEV1、血液嗜酸性粒細胞數<300/μl的哮喘人數、ACQ、AQLQ、不良事件、嚴重不良事件。

1.2.2排除標準 ①重復發表的文獻;②非臨床或非隨機對照試驗。

1.3文獻篩選與質量評價 由2位研究員獨立檢索中英文數據庫,并將檢索文獻導入EndNoteX9軟件進行管理分析,參考納入與排除標準,排除重復文獻,再依次閱讀文獻標題和摘要完成初篩,再進一步閱讀全文完成復篩,使用Cochrane系統評價手冊的偏倚風險評估工具[10]評價納入研究的偏倚風險,其指標包括:隨機序列的生成、分配隱藏、對受試者與實施者施盲、結果評估采用盲法、結果數據完整性、選擇性報道、其他偏倚。在文獻篩選和質量評價過程中,若2位研究員存在分歧,則由第3位研究員介入探討以達成共識。

1.4資料提取 采用Excel表格提取有效數據,包括第一作者、年份、病例數、平均年齡、干預措施、療程、結局指標(哮喘急性加重人數、FEV1、ACQ、AQLQ、血液嗜酸性粒細胞數<300/μl的哮喘人數、不良事件、嚴重不良事件)。

1.5統計學方法 使用RevMan5.4軟件進行Meta分析。二分類變量用Mantel-Haenszel法,效應指標為風險比(Risk Ratio,RR)和95%置信區間(Confidence Interval,CI),檢驗水準為α=0.05;連續性變量用Inverse Variance法,效應指標為均數差(Mean Difference, MD)和95%CI。采用χ2檢驗檢測各研究結果間的異質性,若統計學異質性較大(P<0.1或I2>50%),則使用隨機效應模型對結局指標進行合并分析,反之,則使用固定效應模型進行分析。最后進行異質性分析和敏感性分析,評估Meta分析結果,使用漏斗圖分析結局指標的發表偏倚。

2 結 果

2.1文獻檢索結果及數據特征 初始檢索文獻180篇,其中中文文獻33篇,英文文獻147篇,經過逐層篩選,最終納入文獻7篇(包括11項研究),均為英文文獻,發表年限為2013-2022年,見圖1。納入研究的哮喘患者共3759例,其中試驗組2492例,對照組1267例,試驗組患者接受皮下注射度普利尤單抗(100 mg q2w,200 mg q2w,200 mg q4w,300 mg qw,300 mg q2w,300 mg q4w,其中“300 mg q2w”為研究中最常見的劑量)+安慰劑治療,對照組接受安慰劑治療,兩組基線資料與哮喘常規治療方案差異無統計學意義,納入研究的基本特征見表1。

表1 納入研究的基本特征

圖1 文獻篩選流程圖

2.2偏倚風險評估 納入的11項研究均為雙盲的隨機對照試驗,所有研究均在ClinicalTrials.gov臨床試驗注冊網上站進行了注冊,文獻質量評價結果見圖2,圖3。

圖2 偏倚風險圖

圖3 偏倚風險概要

2.3Meta分析結果

2.3.1哮喘急性加重人數 9項研究報道了哮喘急性加重人數,各研究結果間存在較大的統計學異質性(P=0.09,I2=41%),使用隨機效應模型進行合并分析,Meta分析結果顯示,在減少哮喘急性加重人數方面,試驗組的度普利尤單抗優于對照組的安慰劑治療,差異有統計學意義[RR=0.48, 95%CI(0.40, 0.57),P<0.01],說明度普利尤單抗可有效減少哮喘急性加重人數,見圖4。

圖4 哮喘急性加重人數的meta分析森林圖

2.3.2FEV111項研究報道了FEV1,各研究結果間存在明顯的統計學異質性(P<0.01,I2=99%),使用隨機效應模型進行合并分析,Meta分析結果顯示,在增加FEV1方面,試驗組的度普利尤單抗優于對照組的安慰劑治療,差異有統計學意義[MD=0.51, 95%CI(0.31, 0.71),P<0.01],說明度普利尤單抗可有效增加哮喘患者的FEV1,見圖5。

圖5 FEV1的meta分析森林圖

2.3.3血液嗜酸性粒細胞數<300/μl的哮喘人數 3項研究報道了血液嗜酸性粒細胞數<300/μl的哮喘人數,各研究結果間存在較小的統計學異質性(P=0.30,I2=18%),使用固定效應模型進行合并分析,Meta分析結果顯示,在減少血液嗜酸性粒細胞數<300/μl的哮喘人數方面,試驗組的度普利尤單抗與對照組安慰劑基本一致,差異無統計學意義[RR=1.10, 95%CI(0.93, 1.31),P=0.26],說明度普利尤單抗無法顯著減少血液嗜酸性粒細胞數<300/μl的哮喘人數,見圖6。

圖6 血液嗜酸性粒細胞數<300/μl的哮喘人數的meta分析森林圖

2.3.4ACQ 8項研究報道了ACQ,各研究結果間存在較大的統計學異質性(P=0.03,I2=55%),使用隨機效應模型進行合并分析,Meta分析結果顯示,在減少ACQ方面,試驗組的度普利尤單抗優于對照組的安慰劑治療,差異有統計學意義[MD=-0.32, 95%CI(-0.43, -0.21),P<0.01],說明度普利尤單抗可有效減少哮喘患者的ACQ,見圖7。

圖7 ACQ的meta分析森林圖

2.3.5AQLQ 5項研究報道了AQLQ,各研究結果間存在較小的統計學異質性(P=0.94,I2=0%),使用固定效應模型進行合并分析,Meta分析結果顯示,在增加AQLQ方面,試驗組的度普利尤單抗優于對照組的安慰劑治療,差異有統計學意義[MD=0.32, 95%CI(0.20, 0.44),P<0.01],說明度普利尤單抗可有效增加哮喘患者的AQLQ,見圖8。

圖8 AQLQ的meta分析森林圖

2.3.6不良事件 9項研究報道了不良事件,各研究結果間存在較小的統計學異質性(P=0.88,I2=0%),使用固定效應模型進行合并分析,Meta分析結果顯示,在增加不良事件方面,試驗組的度普利尤單抗與對照組的安慰劑基本一致,差異無統計學意義[RR=1.03, 95%CI(0.98, 1.08),P=0.22],說明度普利尤單抗不會顯著增加哮喘患者的不良事件,見圖9。

圖9 不良事件的meta分析森林圖

2.3.7嚴重不良事件 8項研究報道了嚴重不良事件,各研究結果間存在較小的統計學異質性(P=0.78,I2=0%),使用固定效應模型進行合并分析,Meta分析結果顯示,在增加嚴重不良事件方面,試驗組的度普利尤單抗與對照組的安慰劑基本一致,差異無統計學意義[RR=1.21, 95%CI(0.86, 1.71),P=0.28],說明度普利尤單抗不會顯著增加哮喘患者的嚴重不良事件,見圖10。

圖10 嚴重不良事件的meta分析森林圖

2.4異質性分析和敏感性分析 在研究哮喘急性加重人數方面,各研究結果間存在較大的統計學異質性,使用隨機效應模型進行合并分析,在分別去掉小權重研究和大權重研究后,各研究結果間的異質性減小,則使用固定效應模型進行分析,最后所得結局指標差異均有統計學意義,由此說明在哮喘急性加重人數方面,各項研究敏感性較低,Meta分析結果穩定可靠。在研究FEV1、ACQ方面,各研究結果間的異質性較大,使用隨機效應模型分析,在分別去掉小權重研究和大權重研究后,各項研究的異質性仍較大,仍使用隨機效應模型分析,最后所得結局指標差異均有統計學意義,說明在FEV1、ACQ方面,各項研究敏感性也較低,Meta分析結果也穩定可靠。在研究血液嗜酸性粒細胞數<300/μl的哮喘人數、AQLQ、不良事件、嚴重不良事件等方面,各項研究結果間的異質性較小,使用固定效應模型分析,在分別去掉小權重研究和大權重研究后,各項研究的異質性不變,仍使用固定效應模型分析,最后所得結局指標差異的統計學意義相同,說明在血液嗜酸性粒細胞數<300/μl的哮喘人數、AQLQ、不良事件、嚴重不良事件等方面,各項研究的敏感性仍較低,Meta分析結果仍穩定可靠,見圖11～12。

圖11 統計學異質性分析圖

圖12 統計學意義分析圖

2.5發表偏倚 FEV1的漏斗圖分析結果顯示,散點圖主要分布于漏斗圖左上方,各散點圖顯著不對稱,據此判斷各研究可能存在一定的發表偏倚,此外,散點圖不對稱分布也可能與各研究的異質性顯著相關。見圖13。

圖13 FEV1漏斗圖

3 討 論

哮喘是一種異質性疾病,具有不同的表型(臨床表現)和獨特的內型(發病機制),高2型炎癥型哮喘以嗜酸性氣道炎癥為特征,低2型炎癥型哮喘以氣道中性粒細胞、巨噬細胞浸潤為主,約50%輕中度哮喘和多數重度哮喘為高2型炎癥型哮喘[17-18]。細胞因子IL-5、IL-4和IL-13由CD4+輔助型2型T細胞分泌,均參與調控哮喘的氣道炎癥機制[19],IL-5促進嗜酸性粒細胞增殖、活化,外周血和支氣管肺泡灌洗液中的嗜酸性粒細胞數與哮喘嚴重程度直接相關[20],IL-4和IL-13是IL-4Rα信號通路的重要調控因子,IL-4介導Th2淋巴細胞分化和驅動漿細胞分泌的Ig同型轉換為IgE,促進炎癥細胞和氣道結構細胞釋放組胺、嗜酸性粒細胞趨化因子、生長因子等炎性介質,增強氣道炎癥和氣道重塑,IL-13刺激氣道平滑肌細胞收縮,并可通過信號轉導子和轉錄激活子-6(Signal Transducer and Activator of Transcription-6, STAT-6)通路上調氣道上皮細胞內誘導型一氧化氮合酶(iNOS)的表達,升高呼出氣一氧化氮(FeNO)水平,導致哮喘的氣道炎癥增強[7-8, 21]。哮喘的2型炎癥通常能被糖皮質激素抑制,研究報道,在ICS治療的初期,IL-13介導的FeNO水平迅速下降,OCS則可立即降低IL-5介導的血液嗜酸性粒細胞數,然而,重度哮喘的氣道嗜酸性粒細胞仍持續存在[22]。近年來,IgE和Th2型細胞因子在治療嗜酸性粒細胞性氣道炎癥中被高度重視,已成為治療哮喘的重要靶點[23-24]。度普利尤單抗通過選擇性結合IL-4和IL-13的共同受體IL-4Rα,調控Th2炎癥軸,達到有效治療哮喘的作用[24]。在未受控制的中重度哮喘3期臨床試驗中,度普利尤單抗明顯減少了包括急診和住院的哮喘急性惡化,并改善了肺功能[25]。在一項成人重度哮喘的回顧性隊列研究中,度普利尤單抗的附加治療與哮喘的控制、肺功能的改善以及OCS用量的減少顯著正相關[26]。

本文定量分析了度普利尤單抗治療哮喘的療效和安全性,納入的研究對象為中重度哮喘患者,且既往有ICS、OCS、LABA/LAMA、LTRA等治療背景,但哮喘仍控制欠佳。Meta分析結果顯示,在減少哮喘急性加重人數和ACQ評分、增加FEV1和AQLQ評分等方面,度普利尤單抗均優于安慰劑治療,由此表明度普利尤單抗在治療哮喘上具有較好的臨床療效。而在減少血液嗜酸性粒細胞數小于300/μl的哮喘人數方面,度普利尤單抗較安慰劑無顯著優勢,在不良事件和嚴重不良事件方面,兩組情況基本一致,表明度普利尤單抗具有較好的安全性。但是,本文僅對FEV1進行了meta分析,肺功能指標單一,缺乏第1秒用力呼氣容積占用力肺活量比值(FEV1/FVC)和第1秒用力呼氣容積占預計值百分比(FEV1%Pred)等有效數據,所得結論并不全面,此外,在減少血液嗜酸性粒細胞數小于300/μl的哮喘人數方面,度普利尤單抗的效果并不顯著,這可能與研究對象的哮喘類型為低2型炎癥型哮喘有關。本文所納入研究均為雙盲的隨機對照試驗,各研究均在 ClinicalTrials.gov網站上進行了注冊,偏倚風險較低,故納入高質量研究進行Meta分析,所得結果具有較好的準確性和代表性。

然而,本文仍有不足之處,①各研究均為國外臨床試驗,而相關的國內臨床試驗較少,因地區、文化差異,度普利尤單抗治療哮喘患者有效性的結論缺乏普遍性,為全面評估度普利尤單抗的臨床療效,后期則需關注我國相關的臨床試驗;②各研究對象的哮喘類型、干預措施、療程不完全一致,因限于各研究及其子研究數較少,故難以對結局指標進行亞組分析,這可能會產生較大的臨床異質性,后期相關研究則需擴大樣本量、統一設計方法以減少臨床異質性,增加結果的可信度;③在安全性方面,兩組不良事件及嚴重不良事件發生情況基本一致,考慮到部分研究納入病例數較少,且兩組樣本量差異較大,度普利尤單抗的安全性仍有待更多相關研究進一步評估;④各研究統計指標各不相同,某些采取均數±標準差,某些采取百分位數或對數表示,某些采取統計圖定性描述,故無法提取全部有效數據,導致可納入Meta分析的樣本量明顯減少,后期相關研究則需根據統計資料調整統計學方法。

綜上所述,目前研究表明:度普利尤單抗治療哮喘療效顯著,可有效減少哮喘急性加重人數,改善肺功能,提高患者的生活質量,且有較好的安全性。