瑞巴派特分散片的處方工藝及體外釋放研究

康祿，關志宇，蔣元森，蔣慧綱，史偉民

（江西同和藥業股份有限公司，江西宜春，330700）

0 引言

瑞巴派特片由日本大冢制藥株式會社合成研發并于1990 年12 月首次獲批準上市［1］，是一種前列腺素誘導劑，可以刺激前列腺素的產生，減弱中性粒細胞的活性，清除自由基。此外，瑞巴派特片還可以通過提高胃黏液中糖蛋白的含量、抑制膽汁酸，加強對胃黏膜的保護。其在臨床上用于胃潰瘍、急性胃炎、慢性胃炎的急性加重期胃黏膜病變（糜爛、出血、充血、水腫）的改善［2-5］。本文將瑞巴派特制備成分散片以期加快分散速度，提高溶出速度，為瑞巴派特的臨床應用奠定基礎。

1 儀器與材料

1.1 儀器

濕法混合制粒機（型號：SHLG300，宜春萬申機械制藥有限公司）；溶出儀（型號：RC12AD，天大天發）；高效液相色譜儀（型號：Agilent 1260，安捷倫）；紫外分光光度儀（型號：TU-1810S，梅特勒-托利多）；蠕動泵（型號：LAB-V1，申辰）；電子分析天平（型號：MS105DU，梅特勒-托利多）。

1.2 材料

瑞巴派特片（批號：8F80MT1，日本大冢制藥株式會社）；瑞巴派特（批號：05-20190528C，江西同和藥業股份有限公司）；微晶纖維素（型號：SH105，安徽山河藥用輔料）；低取代羥丙纖維素（日本曹達株式會社）；羧甲淀粉鈉（臺灣永日、安徽山河：立崩、安徽山河：SH-H）；羥丙纖維素（南京業健醫藥科技有限公司）；硬脂酸鎂（安徽山河藥用輔料股份有限公司）。

2 方法與結果

2.1 瑞巴派特分散片的處方篩選

2.1.1 瑞巴派特分散片初定制備方法

根據相關文獻［6-8］和預實驗結果確定本實驗的初步處方和工藝。

稱取瑞巴派特、微晶纖維素、羧甲淀粉鈉、羥丙纖維素置于濕法混合制粒機內，攪拌轉速2 r/s，切割轉速2 r/s，混合5 min，加入純凈水14 g，加入時間60s，加水結束，攪拌轉速2 r/s，切割轉速4 r/s，使用20 目篩網過篩；放入烘箱內干燥，烘箱溫度75 ℃，干燥時間約40 min。結束后將羧甲淀粉鈉、硬脂酸鎂裝入自封袋內，手動混合5 min，壓制片重0.17 g，硬度約80~90 N。

2.1.2 不同粒徑瑞巴派特原料藥對溶出的影響

原料藥的粒徑對分散片的溶出影響較大，一般應先進行微粉化處理。本實驗分別考察了不同粒徑的API所制制劑對溶出的影響，三種處理API 的方式分別如下，樣品1：API 未處理；樣品2：API 用鋼磨粉碎30s；樣品3：API 用旋轉粉碎機8000rpm 粉碎5min。

樣品2 和樣品3 的粒徑分別為D90=5μm和D90=20μm左右，該原料試制的片劑樣品在pH=6.0 時溶出介質的溶出度無明顯差異，樣品1（D90 為70+μm）的原料藥試制的片劑樣品溶出度明顯偏低。但由于鋼磨粉碎時原料藥粉塵較大，且粉碎后的物料易黏附在粉碎機上，因此考慮為粒徑過小導致靜電較大，故將原料瑞巴派特的粒徑D90 控制范圍確定為20μm 左右。表1 為不同粒徑瑞巴派特原料藥對溶出度的影響。

表1 不同粒徑瑞巴派特原料藥對溶出的影響

2.1.3 崩解劑考察

藥物的崩解行為直接影響著藥物的溶出速度。分散片和普通片最大的區別是：分散片必須在3 分鐘內崩解，而普通片在15 分鐘內崩解即可。瑞巴派特是一種難溶性的化合物，其制劑崩解相對較困難，因此，崩解劑的種類及用量的選擇尤為重要。本研究其他條件控制不變，選取羧甲基淀粉鈉（CMS-Na）和低取代羥丙纖維素（L-HPC），并對用量和廠家進行考察。

結果表明，羧甲基淀粉鈉作崩解劑整體表現比低取代羥丙纖維素更優。故后續選擇羧甲基淀粉鈉作崩解劑，從溶出結果來看，臺灣永日的羧甲基淀粉鈉溶出較慢，安徽山河的“立崩”和“SH-H”溶出效果較好，但“立崩”的效果更優于“SH-H”，故選擇安徽山河的“立崩”作為本分散片的崩解劑，用量為7%~8%；從溶出度來看，崩解劑外加后溶出度比單純內加要高，故崩解劑定為內外共加，且外加崩解劑的用量為崩解劑總量的40%~60%為宜，因此確定崩解劑一半內加，一半外加?？疾旖Y果見表2 和表3。

表2 崩解劑的種類及添加方式考察

表3 羧甲基淀粉鈉的用量考察

2.1.4 黏合劑考察

疏水性藥物瑞巴派特與輔料之間的黏合性較小，故考慮加入黏合劑。在其他條件控制不變的情況下，以羥丙纖維素作為黏合劑，通過調整羥丙纖維素的型號、用量進行考察。

結果顯示，從崩解時間來看，HPC-SL 崩解稍慢于HPC-L 及HPC-EF；從溶出結果來看，HPC-SL 制備的樣品溶出較HPC-L 及HPC-EF 制備的樣品慢，HPC-L和HPC-EF 制備的樣品崩解時間和溶出基本一致。但最終確定HPC-L 型號作為處方的黏合劑。從崩解時間來看，黏合劑用量增加后，崩解變慢，當黏合劑用量達到6%以后，崩解時間超過3 分鐘。從溶出結果來看，黏合劑用量增加到6%后，溶出行為變慢。故黏合劑用量確定在2%~4%為宜?？疾旖Y果見下表4 和5 所示。

表4 黏合劑的型號考察

表5 黏合劑用量考察

2.1.5 硬脂酸鎂用量篩選

考察硬脂酸鎂用量對壓片工序及溶出行為的影響，從溶出結果來看，硬脂酸鎂用量增加，溶出行為變慢，故在滿足壓片工藝的條件下，硬脂酸鎂用量越低越好，初步定在2.0mg/片，可滿足壓片工序要求?？疾旖Y果見表6。

表6 潤滑劑用量考察

2.1.6 分散片的正交實驗

采用L9（34）表設計正交實驗，優化瑞巴派特分散片中的崩解劑加入量（A），黏合劑加入量（B），潤滑劑加入量（C）。按照正交實驗設計進行不同處方的制備，以崩解時間與釋放度為評價指標對處方進行優化。正交實驗設計表與實驗結果如下表7、表8 和表9 所示。

表7 瑞巴派特分散片因素水平表

表8 正交實驗設計表及實驗結果

表9 方差分析

上述結果顯示：各因素的影響規律C ＞B ＞A，A、B、C 因素水平之間有顯著性差異。確定最佳處方為A1B2C2，即崩解劑加入量為7%，黏合劑加入量為3%，潤滑劑加入量為1%。

2.1.7 最優處方確認

根據處方研究中各輔料用量篩選結果確認本品的處方用量組成如下表10 所示。

表10 最優處方表

2.2 瑞巴派特分散片工藝的考察

2.2.1 制粒工藝的選擇

瑞巴派特原料在處方中占比超過50%，由于原料粒徑小，流動性較差，可壓性低，因此無法采用直接壓片工藝或干法制粒工藝，可以通過濕法制粒工藝進行改善，增加其流動性和可壓性，故選擇濕法制粒工藝。

2.2.2 噴液速度的考察

蠕動泵噴液速度可能會影響顆粒狀態。黏合劑噴液速度過大會造成床內濕度大，顆粒粒度大，后續干燥時間長；噴液速度過慢可能會導致制粒不成功，因此設計實驗時，將蠕動泵的轉速分別設為50rpm、60rpm、70rpm、100rpm，考察對蠕動泵噴液速度的影響。

實驗結果表明，各個轉速下得到的中間體顆粒流動性較好，壓片時無黏沖現象，片面光潔。從崩解結果來看，蠕動泵轉速越快崩解時間越長，50rpm 至100rpm 的轉速得到的分散片均能夠較快地分散；從溶出結果看，處方4 溶出偏慢偏低，其他處方溶出基本一致。說明蠕動泵轉速在100rpm 時會影響分散片的溶出。故確定蠕動泵的轉速為50~70rpm?？疾旖Y果見表11。

表11 蠕動泵噴液速度的考察

2.2.3 混合時間考察

預混：稱取處方量的API、微晶纖維素、羧甲淀粉鈉于濕法混合制粒機內，混合5min，攪拌轉速3r/s，切割轉速10r/s，分別于3min、5min、8min 取5 個樣品檢測混合均一性。

總混：稱取顆粒重量后，按收率加入羧甲淀粉鈉混合5min，再加入硬脂酸鎂混合15min，轉速10rpm。于5min、10min、15min 取出5 個樣品檢測混合均一性。

從考察結果來看，在預混和總混考察的時間點中顆粒的混合均一性RDS%均能達到要求，而預混混合3min，物料即可混合均一，總混混合5min，物料可混合均一，故將預混的時間定為3min，總混的時間定為5min?？疾旖Y果見表12。

表12 不同混合時間下顆?；旌暇恍钥疾?/p>

表13 最優處方與工藝的驗證

2.2.4 最佳處方工藝

上述結果顯示，該工藝選擇濕法制粒，將瑞巴派特、微晶纖維素、羧甲基淀粉鈉（內加）置于濕法混合制粒機內預混合，預混時間3min，攪拌轉速2r/s，切割轉速2r/s。羥丙纖維素配制成溶液后用蠕動泵泵入濕法混合制粒機中，制粒切割轉速3 r/s，攪拌轉速10 r/s，霧化壓力0.1Mpa，蠕動泵轉速70 rpm。黏合劑溶液加完后再制粒1min。過20 目篩，放入烘箱內干燥，干燥溫度75℃，干燥時間40min。烘干后過20 目篩。加入外加部分羧甲基淀粉鈉，攪拌轉速3r/s，切割轉速10r/s，混合時間5min；再加入硬脂酸鎂，攪拌轉速3r/s，切割轉速10r/s，混合時間5min。進行壓片，硬度80N。得到的瑞巴派特分散片能夠在3min 內崩解成均勻的顆粒并通過二號篩。

2.2.5 最優處方工藝驗證

根據上述最優處方和工藝所述方法平行制備3 份樣品，樣品的溶出度和崩解時間結果如下表所示。

2.3 瑞巴派特分散片的體外溶出實驗

參考日本藥典中瑞巴派特普通片溶出度測定的方法，采用pH=6.0 溶出介質、槳法50r/min 的溶出方法對瑞巴派特分散片及普通片進行溶出對比實驗，取樣時間點5min、10min、15min、20min、30min、45min、60min、120min。

實驗方法：分別取瑞巴派特分散片和瑞巴派特普通片，以磷酸氫二鈉-檸檬酸緩沖液900mL 為溶出介質（配置方法：取十二水合磷酸氫二鈉17.91g，加水溶解并稀釋至1000mL，得到0.05mol/L 磷酸氫二鈉溶液；另取一水檸檬酸5.25g 加水溶解并稀釋至1000mL，得到0.025mol/L 檸檬酸溶液；用檸檬酸溶液調節磷酸氫二鈉溶液的pH 值至6.0），采用漿法，轉速為50r/min，在規定的時間點（5min、10min、15min、20min、30min、45min、60min、120min）取溶液適量，濾過，精密量取續濾液2mL，置10mL 量瓶中，用溶出介質稀釋定容，搖勻，得到供試品溶液；另取在105℃干燥2h 的瑞巴派特對照品20mg，置100mL 量瓶中，加N,N-二甲基甲酰胺溶解并稀釋至刻度，搖勻，精密量取10mL，置100mL 量瓶中，用溶出介質稀釋至刻度，搖勻，作為對照品溶液。取上述兩種溶液照紫外-可見分光光度法，分別在326nm 波長處測定吸光度，計算得到溶出度。瑞巴派特分散片和普通片的累積溶出度數據（見表14），并依據溶出結果繪制得到溶出曲線圖（見圖1）。

圖1 瑞巴派特分散片和瑞巴派特普通片溶出曲線對比

表14 瑞巴派特分散片和普通片累積溶出度數據

由上面結果可知，瑞巴派特分散片和普通片的終點溶出度結果都達到90%以上。但從整個溶出曲線來看，分散片與普通片之間溶出速度及溶出量差異較大，兩者相似因子f2 只有32.2（f2 ＜50），說明分散片和普通片的溶出曲線不相似，溶出行為有明顯的差別。從溶出度數據和溶出曲線可知分散片的溶出速度明顯快于普通片。本研究的瑞巴派特分散片屬于快速崩解型藥物，進入溶出介質后5min 累積溶出度達到41.3%，20min 達到80.4%，45min 達到95.8%；而普通片在5min 時累計溶出度只有14.7%，20min 時達到56.3%，45min 時只有78.6%。分散片比普通片能更快地達到終溶。由此可知，瑞巴派特分散片的溶出速度比普通片更快，溶出量比普通片更高。

3 討論

日本橙皮書中，瑞巴派特片在pH=6.8 溶出介質中15min 時溶出85%以上，為快速溶出；在水溶出介質中6h 溶出量不超過20%；在pH=1.2 溶出介質中6h 幾乎未溶出；在pH=6.0 溶出介質中10min 溶出量約40%，30min 溶出量約80%，90min 達到溶出平臺。本實驗中瑞巴派特普通片的溶出度測定結果和日本橙皮書中結果基本一致。因此選擇pH=6.0 介質測定溶出度，作為本實驗中瑞巴派特分散片和瑞巴派特普通片的溶出行為對比，具有較好的區分力。此外，日本藥典中收載的瑞巴派特普通片的溶出度測定方法也僅在pH=6.0 介質中進行測定。

本研究中，瑞巴派特分散片在pH=6.0 介質中，5min累積溶出度為41.3%，20min 累積溶出度達到80.4%，50min 分鐘左右達到終溶。比較可知，本研究的瑞巴派特分散片溶出速度和溶出量明顯優于瑞巴派特普通片。