腹側被蓋區多巴胺能神經元參與調控焦慮樣行為研究進展☆

張逸 楊璐 彭勁濤 蔣宇婷 孫豐蛟 崔明湖

焦慮障礙是最常見的精神疾病之一，對患者日常功能和幸福感產生顯著影響[1]。近年來，其發病率一直上升[2]。多巴胺是重要的神經遞質，對情緒（如焦慮）的調節起到關鍵作用[3]。腹側被蓋區（ventral tegmental area，VTA）作為多巴胺產生的主要區域[4]，參與調控焦慮情緒[5]。本文深入探討關于VTA多巴胺能神經元參與調控焦慮樣行為的研究進展，分別綜述生理及病理狀態下，VTA多巴胺能神經元參與的神經環路對焦慮樣行為的調控作用、VTA神經遞質與焦慮樣行為的關系以及相關影像學研究進展，從而為未來的治療發展提供路線圖。

1 神經環路

神經環路是腦內不同類型和功能神經元之間的復雜連接，各神經環路發揮著相同或不同的作用。VTA神經元參與的眾多神經環路對焦慮樣行為的調控產生重要影響[5-10]，這些神經環路在生理與病理狀態下對焦慮的編碼也存在差異。

1.1 生理狀態下VTA環路對焦慮樣行為的編碼在中樞神經系統中，神經元的連接特性決定了其功能。VTA在大腦中與其他腦區形成廣泛的連接，這些環路連接在調控焦慮樣行為中具有重要的作用。見圖1A。

圖1 VTA與焦慮樣行為調節的相關神經環路 A.生理狀態下VTA與焦慮樣行為調節的相關神經環路；B.病理狀態下VTA與焦慮樣行為調節的相關神經環路。藍色線條表示抗焦慮樣行為，紅色線條表示促焦慮樣行為。VTA，腹側被蓋區；aBNST，終末紋前床核；vBNST，終末紋腹側床核；NAc，伏隔核；LS，側隔；IPN，腳間核；CeA，中央杏仁核；vmPFC，內側前額葉皮質；Amg，杏仁核；GABA，γ-氨基丁酸； Glu,谷氨酸；DA，多巴胺

1.1.1 VTA-側隔環路 側隔（lateral septum，LS）是調控情感和運動的核心腦區，參與調節焦慮樣行為[11-12]。研究發現，VTA到側隔的多巴胺能神經投射調節包括焦慮在內的情緒和行為[13]。VTA多巴胺D1受體表達神經元雙向調節小鼠焦慮樣行為，激活該神經元可減輕小鼠焦慮樣行為，而抑制該神經元則誘發焦慮，研究進一步發現VTA 多巴胺D1受體表達神經元的谷氨酸能神經投射特異性投射到側隔，利用光遺傳學方法激活該投射可緩解小鼠焦慮樣行為，而抑制該投射則促進焦慮樣行為[10]。

1.1.2 VTA-腳間核環路 腳間核（interpeduncular nucleus，IPN）是與熟悉、厭惡有關的腦區，其接受來自VTA的多巴胺能神經投射，構成中腳間回路[14]。腹側腳間核（ventral IPN，vIPN）與尾側腳間核（caudal IPN，cIPN）是腳間核中的兩個重要部分，利用光遺傳學方法激活VTA到腹側腳間核的多巴胺能神經投射，可促進小鼠焦慮樣行為，抑制該投射則發揮抗焦慮效應，這一效應主要是通過多巴胺D1受體而發揮作用，進一步研究發現激活VTA-尾側腳間核多巴胺能神經投射可促進尾側腳間核C型多巴胺D1受體表達神經元釋放γ-氨基丁酸（gamma-aminobutyric acid，GABA），GABA通過調節腹側腳間核A型和B型多巴胺能神經元的活動進而調控焦慮樣行為[9]。

1.1.3 終末紋狀體床核-VTA與中央杏仁核-VTA環路 終末紋狀體床核在焦慮、恐懼等消極情緒狀態中發揮獨特的作用[15]。激活終末紋腹側床核-VTA的谷氨酸能神經元可誘導小鼠焦慮樣行為[16]。終末紋前床核和中央杏仁核與焦慮和恐懼情緒密切相關，促腎上腺皮質激素釋放因子（corticotropin-releasing factor，CRF）在這兩個腦區中大量表達[17]。此外，終末紋前床核和中央杏仁核中表達CRF的GABA能神經元特異性投射到VTA，該神經元釋放的CRF與VTA多巴胺能神經元上的CRF受體1結合，從而激活VTA多巴胺能神經元放電并誘導多巴胺釋放，發揮抗焦慮效應[18]。

1.1.4 VTA-伏隔核環路 伏隔核（nucleus accumbens，NAc）是大腦獎賞激勵系統的關鍵腦區，也是焦慮相關腦區分布網絡中的一部分[19]。VTA到NAc的多巴胺能神經投射在調節焦慮樣行為中發揮作用[20]。VTA接收來自背外側被蓋的膽堿能神經遞質，與VTA中膽堿能受體結合，激活VTA膽堿能受體可促進VTA投射到NAc的多巴胺能神經元活動，從而誘導焦慮樣行為，而抑制VTA膽堿能受體則發揮抗焦慮效應[21]。

1.2 病理狀態下VTA環路對焦慮樣行為的編碼過度應激和某些藥物的長期使用可引起病理性焦慮。最近研究表明，過度使用煙草和應激可以通過影響VTA與其他腦區的功能連接，介導焦慮樣行為[5-6,8]。見圖1B。

1.2.1 VTA-杏仁核環路 杏仁核（amygdaloid nucleus，Amg）是處理焦慮相關信息的關鍵結構[22]。使用尼古丁對焦慮相關表型和癥狀的影響已成為重要研究領域[23]。在VTA中注射尼古丁能抑制杏仁核的多巴胺能神經元活性；而利用光遺傳學方法抑制VTA到杏仁核的多巴胺能神經投射，可介導焦慮樣行為，激活該投射則發揮抗焦慮效應[6]?；淄鈧刃尤屎耍╞asolateral amygdala，BLA）是杏仁核的一個亞區，參與焦慮的調控[24]。慢性社會應激降低VTA投射到基底外側杏仁核的多巴胺能神經元放電頻率，從而誘導焦慮樣行為，利用光遺傳學方法可激活VTA到基底外側杏仁核多巴胺能神經投射，發揮抗焦慮效應[25]。

1.2.2 伏隔核-VTA環路 動物實驗中，慢性情緒應激可激活VTA多巴胺能神經元，從而誘導焦慮樣行為，使用化學遺傳學方法激活VTA多巴胺能神經元也可誘導焦慮樣行為[8]。研究進一步闡明，在慢性情緒應激下，小鼠VTA 多巴胺能神經元接受的來自NAc的GABA能神經投射顯著減少，從而發生焦慮，激活NAc到VTA的GABA能神經投射可逆轉慢性情緒應激誘導的焦慮樣行為[8]。另有研究表明VTA到NAc的谷氨酸能神經投射也可調節情緒[5]。慢性縮窄性損傷手術可激活VTA投射到NAc的谷氨酸能神經元，促進疼痛相關的焦慮和抑郁行為，進一步研究發現，利用光遺傳學方法抑制VTA對NAc的谷氨酸能神經投射，可緩解疼痛誘發的焦慮樣行為，發揮抗焦慮作用[5]。

1.2.3 內側前額葉皮質-VTA環路 內側前額葉皮質（ventromedial prefrontal cortex，vmPFC）對焦慮相關行為有調節作用[26]。研究表明，低頻電針刺激可以緩解創傷后應激障礙小鼠的焦慮[27]。進一步研究發現，電針刺激可增加創傷后應激障礙大鼠vmPFC的原癌蛋白c-fos相關表達，提高vmPFC-VTA多巴胺能神經元通路活性，從而減少焦慮樣行為[7]。

1.2.4 VTA-腳間核環路 腳間中間體（interpeduncular intermediate，IPI）是腳間核的一個子區，在尼古丁戒斷期間，激活表達CRF受體1的腳間中間體神經元可誘導焦慮，向腳間核內注射CRF受體1拮抗劑，可抑制腳間中間體神經元的活性并緩解焦慮[14]。進一步研究發現，VTA多巴胺能神經元合成CRF作用于腳間中間體可增加焦慮樣行為，此外，該CRF也可通過激活內側韁核到腳間中間體的谷氨酸能神經投射，誘導焦慮樣行為[14]。

2 神經遞質

VTA是由多種神經元組成的異質性結構，這些神經元產生的神經遞質，如多巴胺、GABA、谷氨酸等，對焦慮等情緒調控發揮重要的作用[28]。

2.1 多巴胺多巴胺是中樞神經系統和外周神經系統合成的神經遞質[3]，通過與多巴胺受體結合調節神經元活動[29]。多巴胺受體可分為D1樣受體家族和D2樣受體家族，其中D1樣受體家族由D1和D5兩種不同的多巴胺受體亞型組成，D2樣受體家族由D2、D3和D4三種不同的多巴胺受體亞型組成[30]。研究表明，向VTA內輸注多巴胺D2、D3受體激動劑或D1受體拮抗劑可緩解焦慮樣行為并減少恐懼[31-32]。研究表明，激活VTA多巴胺能神經元到腳間核的投射誘導焦慮，向腳間核內輸注多巴胺D1受體拮抗劑可緩解焦慮樣行為[9]；長期皮質酮治療可通過多巴胺D2受體降低VTA多巴胺能神經元的興奮性和興奮性突觸傳遞，減少VTA多巴胺遞質釋放，促進小鼠產生焦慮樣行為[33]。雖然激活或抑制多巴胺能神經元參與部分神經環路已被證明可以調控焦慮樣行為，但具體通過哪種多巴胺受體發揮作用尚未闡明。尼古丁抑制VTA 多巴胺能神經投射到杏仁核，減少VTA多巴胺到杏仁核的釋放，從而使小鼠產生焦慮樣行為[6]；VTA中的瘦素可以通過直接抑制多巴胺能神經元放電，降低多巴胺能神經元的活動，緩解焦慮樣行為[34]。綜上，多巴胺在VTA中調節焦慮樣行為發揮重要作用，然而具體通過哪種多巴胺受體發揮作用還有待進一步研究。

2.2 谷氨酸、GABA和乙酰膽堿除了多巴胺，VTA中其他神經遞質也可直接或通過影響多巴胺間接調控焦慮。使用光遺傳學方法激活VTA到側隔的神經投射，可發揮抗焦慮效應，這一效應是由于VTA多巴胺D1受體表達神經元釋放谷氨酸，從而激活側隔谷氨酸能神經元所致[10]。慢性縮窄性損傷可增強VTA到NAc的谷氨酸能神經投射，促進與疼痛相關的焦慮樣行為，利用光遺傳學方法抑制該投射可緩解慢性縮窄性損傷誘發的焦慮樣行為[5]，而這一行為可能與VTA谷氨酸能神經元調節NAc中多巴胺D1和D2樣受體的活動有關[35]。另有研究表明，激活小鼠VTA GABA能神經元可誘導焦慮樣行為[10]，而這是否與多巴胺相互作用仍待進一步研究。乙酰膽堿是與焦慮和抑郁等情緒障礙相關的神經遞質[21]。乙酰膽堿與VTA中膽堿能受體結合，激活VTA到NAc的多巴胺能神經元活動，促進多巴胺釋放，增加焦慮樣行為[21]。綜上，谷氨酸、GABA和乙酰膽堿在調節焦慮樣行為中發揮直接或間接作用，這些研究成果為今后研究焦慮障礙的發病機制及治療奠定了一定的基礎。

3 影像研究

隨著影像學技術的進步，對于焦慮障礙的研究也在不斷深入。運用高分辨率磁共振成像研究焦慮障礙組和健康對照組受試者的VTA，發現焦慮障礙組的VTA體積大于健康對照組，但VTA內多巴胺信號強度卻低于健康對照組，這說明焦慮障礙組的VTA多巴胺能系統結構完整性較健康對照組低[36]。此外，運用功能性磁共振成像的研究發現海馬-VTA連接與焦慮、抑郁癥狀或獎賞敏感性沒有相關性[37]。

4 小結

綜合考慮以上分析，VTA、多巴胺與焦慮密切相關。因此，本文對生理及病理狀態下VTA參與調節焦慮樣行為的神經環路及相關神經遞質進行總結，這為明確焦慮障礙的發病機制提供了更清晰的路線圖（圖1）。近年來，新興的影像研究使得VTA定向分析可視化成為可能，這為焦慮障礙的診斷提供了新的輔助標準。未來可以進行更多臨床研究，從神經影像學、生物學、表觀遺傳學等多個角度深入探討焦慮障礙的發病機制，以期開發更有效且副作用更少的治療方法。