多模態MRI技術鑒別肺癌病理類型的研究進展

張紅玉(綜述), 錢麗霞(審校)

全球肺癌的發病率和病死率均較高。據全球癌癥統計報告2020年的數據統計,全球肺癌新發病例約220萬例,發病率居第二位(11.4%)[1];2018年,我國肺癌新發病例數和死亡數均列于首位[2]。肺癌是一種復雜的疾病,其治療效果取決于患者的特征、腫瘤的組織學類型,以及評估的生物標志物,不同病理類型的肺癌治療方案不同。因此,準確地判斷肺癌的病理類型對患者的治療及預后至關重要。

目前,臨床用于鑒別肺癌病理類型的方式有很多種,例如：組織病理學活檢、計算機斷層掃描(computed tomography,CT)、正電子發射斷層掃描(positron emission tomography,PET)及磁共振成像(magnetic resonance imaging,MRI)等,各種檢查方式各有利弊。組織病理學檢查是肺癌診斷和病理分型的金標準,廣泛應用于臨床,但也存在部分禁忌證,例如依從性差或心肺功能不好的患者易發生術前并發癥或間質性肺病。CT或PET/CT是胸部最常用的檢查方法,在肺癌病理類型的鑒別方面也有一定價值,例如多種雙源CT灌注參數聯合對非小細胞肺癌(non-small cell lung cancer, NSCLC)患者的病理類型具有較高鑒別價值,能譜CT多參數成像也能夠為肺癌病理類型的鑒別診斷提供幫助,但CT的軟組織對比度差且輻射劑量高。MRI則可提供良好的軟組織對比度。研究[3]發現,MRI增強掃描及彌散加權成像(diffusion-weighted imaging, DWI)可出色地鑒別兩者,同時MRI通過多序列成像提高了區分肺癌實性或壞死囊性區域的敏感性和準確度,從而提供更多有關病變成分的信息,且無電離輻射。SANCHEZ等[4]依據CT的檢查結果將結節分類后行MRI檢查,結果顯示,肺部MRI有足夠的性能檢測實性和亞實性肺結節(>4 mm),可替代CT檢查。這說明通過更強的梯度、更高的場均勻性、更短的回波時間和并行成像重建,可以實現MRI技術的發展(圖1)。此外,從磁共振動態對比增強(magnetic resonance dynamic contrast enhancement, DCE-MRI)導出的常數和從體素內非相干運動(intravoxel incoherent motion, IVIM)DWI模型導出的表觀擴散系數(apparent diffusion coefficient, ADC)均顯示,功能MRI技術是一種區分肺癌與孤立性肺結節的潛在方法[5],但目前該技術尚未在臨床上廣泛使用。近年來,MRI被越來越廣泛地應用于肺癌的研究中。本研究主要對多模態MRI技術鑒別肺癌病理類型的研究進展進行綜述,主要包括酰胺質子轉移(amide proton transfer, APT)成像、IVIM、DWI、彌散峰度成像(diffusion kurtosis imaging,DKI)、DCE-MRI、磁共振波譜成像(magnetic resonance spectroscopy,MRS)等技術,報道如下。

A：計算機斷層掃描;B：超短回波時間;C：半傅立葉單次激發Turbo自旋回波;D：容積內插屏氣檢查。

1 傳統檢查方法篩查肺癌及鑒別病理類型的價值

CT是檢測肺結節的常用方式,但輻射負荷高。目前,MRI作為CT潛在的無輻射的替代方法,廣泛應用于臨床。YU等[6]通過比較各種MRI序列與CT的肺結節檢出率,得出r-Vibe可準確檢測出94% 的肺結節,其中直徑≥6 mm的肺結節的檢出率為100%,顯示出MRI檢測肺結節的可行性。然而,一項薈萃分析[7]顯示,MRI并不能取代CT診斷肺結節,CT和MRI在診斷肺結節方面均具有較高的準確性,但CT在敏感性、特異性、陽性似然比、陰性似然比和曲線下面積方面均優于MRI。此外,OHNO等[8]通過比較薄層MRI和低劑量薄層CT檢測肺結節和評估結節類型的準確率,發現兩者的差別無統計學意義。不同病理類型的肺癌在MRI上的表現各有特點,T2WI的信號形態改變尤為明顯,這有助于不同病理類型肺癌的鑒別[9]。但傳統MRI的肺部成像受到低質子密度、快速信號衰減和呼吸運動偽影的限制,篩查早期肺結節及鑒別肺癌病理類型的準確率還有待提高。因此,需要依靠MRI技術的發展,利用各種功能性MRI技術的不同優勢來克服這些局限性,更有價值地補充傳統MRI技術對于肺癌病理類型鑒別的意義。

2 APT成像篩查肺癌及鑒別病理類型的價值

2.1 原理 瘤灶代謝的變化反映了腫瘤的特征。非侵入性成像方法通過監測體內代謝物的變化或表征腫瘤微環境,在闡明腫瘤生物學方面發揮著重要作用。在MRI模式中,化學交換飽和技術(chemical exchange saturation transfer,CEST)已成為一種新技術,能夠選擇性飽和代謝物結合的質子,這種飽和通過化學交換進一步影響自由水的信號強度。因此,通過檢測水的信號,可間接反映肽、葡萄糖、酰胺質子及黏多糖等低濃度代謝物及微環境的特征,可為腫瘤代謝和酸中毒的體內成像提供高空間分辨率和高靈敏度[10]。APT是CEST成像的一個子集,具體指游離組織水(體水)的質子與內源移動的蛋白質和肽的酰胺基團(—NH)之間的化學交換。該技術無需常規造影劑或放射性示蹤劑即可獲得有關代謝活動和組織微環境的額外信息。

2.2 應用 OHNO等[11]前瞻性評估APT加權CEST MRI表征胸部病變的能力,研究結果表明,惡性腫瘤磁化轉移率的不對稱性顯著高于良性病變、腺癌顯著高于鱗癌。APT加權CEST MRI成像可以顯示惡性和良性胸部病變、肺癌和其他胸部惡性腫瘤、肺癌和惡性淋巴瘤以及腺癌和鱗癌之間的顯著差異。因此,在3.0T MRI系統上使用CEST成像,有望鑒別和表征胸部結節或腫塊。APT成像對于表征肺癌亞型潛在有用。TOGAO等[12]在小鼠肺癌原位模型的基礎上進行研究,證明了肺腫瘤體內氨基質子轉移成像的可行性,該方法可定量區分2種不同類型的肺腫瘤,且APT效應與腫瘤細胞的增殖能力呈正相關。APT成像有可能提供一種無創的區分肺癌類型或分級的表征測試,最終可能減少肺癌有創穿刺活檢或切除的需要,利于早日開啟治療,改善肺癌患者的預后。還有學者[13]通過比較APT和IVIM與PET成像區分良性和惡性孤立性肺部病變及其亞型的能力,發現APT比PET成像能更有效地區分肺鱗癌和腺癌,可成為表征肺部病變的一種成像方式。OHNO等[14]收集了82例肺結節患者,比較APT、DWI和FDG-PET/CT成像區分惡性和良性肺結節的能力,結果發現,雖然ADC的敏感性顯著高于非對稱磁化轉移率(magnetization transfer ratio asymmetry,MTRasym)和最大標準攝取值(maximum value of standard uptake value,SUVmax),但后兩者的特異性顯著高于ADC。MTRasym與SUVmax聯合使用的靈敏度顯著高于兩者單獨使用。此外,MTRasym(3.5×10-6)和SUVmax聯合檢測的特異性和準確性顯著高于ADC,APT成像與DWI和FDG-PET/CT一樣可用于區分惡性和良性肺結節。

3 IVIM 篩查肺癌及鑒別病理類型的價值

3.1 原理 生物體的微觀運動包括水分子的擴散和血液的微循環。IVIM是一種雙指數模型,它將生物組織分為2個組成部分：一個緩慢移動的組成部分,其中水分子基于布朗運動擴散;一個快速移動的組成部分,其中水分子由于血液循環而移動。IVIM的3個定量參數分別是純擴散系數(D)、偽擴散系數(D*)和灌注分數(f)。D代表純的水分子擴散運動(緩慢的擴散運動);D*為血液循環產生的假擴散系數,代表灌注相關的擴散運動(快速的擴散運動);f是感興趣區域內毛細血管網中存在的血液循環灌注效應擴散在整體擴散效應中的體積分數,代表血流量。

3.2 應用 目前,IVIM技術已應用到活體肝臟、乳腺、腎臟、前列腺、胰腺和頭頸等部位的多種疾病的灌注測量中,展示了IVIM技術的潛力。ZHENG等[15]通過評估IVIM定量參數在預測術前肺癌組織中Ki-67表達水平中的價值,以及IVIM和DKI定量值在小細胞肺癌(small cell lung cancer, SCLC)和NSCLC之間是否存在差異,得出IVIM導出的真實D值與肺癌組織中Ki-67的表達呈負相關,首次證明了IVIM的D值在區分SCLC和NSCLC方面的準確性,同時發現在3個定量參數中,D值在區分Ki-67高和低表達狀態方面具有最高的診斷性能,這為預測Ki-67表達和區分不同肺癌類型提供了一種非侵入性的方法,未來可以用IVIM定量參數來評估腫瘤的增殖能力。陳明梅等[16]通過分析IVIM定量參數在不同類型肺癌中的意義,發現SCLC患者的D和D*值低于腺癌和鱗癌患者,而腺癌與鱗癌間的定量參數差別無統計學意義,且D值鑒別診斷肺癌病理類型的價值更高、各定量參數結合起來的診斷效能最佳。黨珊等[17]通過探究 98例肺癌患者中IVIM 3個定量參數鑒別SCLC與NSCLC的價值,表明D值對于鑒別兩者有意義,而D*值和f值對鑒別無意義。然而,另有學者[18]發現,腺癌的f值高于鱗癌和SCLC,而鱗癌與SCLC間差別無統計學意義。

4 DWI篩查肺癌及鑒別病理類型的價值

4.1 原理 DWI描述了生物組織中水分子的微觀布朗運動,反映了水分子彌散限制的變化,以表征組織的微觀結構,從而鑒別不同病理類型的腫瘤。擴散限制的變化可以使用ADC來量化。ADC是體內量化毛細血管灌注和自旋核與擴散分子合并的組合效應的最佳成像參數。Ki-67蛋白是一種與腫瘤增殖相關的核抗原,與肺癌的發生、轉移和預后密切相關。Ki-67的高表達與腫瘤細胞高增殖狀態有關,增加的腫瘤細胞密度限制了水分子擴散,并相應降低ADC值[19]。

4.2 應用 LI等[20]通過探討原始T1-mapping和DWI對肺癌病理類型和分化程度的鑒別價值及其與Ki-67蛋白表達的相關性,得出SCLC與鱗癌、腺癌ADC值的差別均有統計學意義,鱗癌與腺癌ADC值的差別無統計學意義,ADC值與Ki-67指數之間存在負相關,且本次研究首次將DWI與T1-mapping 相結合,證實了兩者聯合可無創鑒定肺癌的病理類型和分化程度,并可提高分化程度的診斷功效。REN等[21]通過比較Ki-67指數在腺癌、鱗癌和SCLC中的不同表達水平,發現ADC值與Ki-67 指數間存在中度負相關(相關系數介于0.3～0.7),而在區分肺癌病理類型方面,兩者并無相關性,且腺癌的ADC值高于其他類型肺癌。USUDA等[22]通過分析DWI的ADC與肺癌病理之間的關系,發現黏液腺癌的ADC值明顯高于其他細胞類型的腺癌,且有壞死的肺癌的ADC值明顯低于無壞死的肺癌,肺癌的ADC值隨細胞分化程度的降低而降低。其他學者[23]也發現,NSCLC患者的ADC值明顯高于SCLC患者,腺癌的ADC值明顯高于鱗癌。原因可能是SCLC細胞的數量多且核大,幾乎沒有細胞質,從而限制了水分子的擴散,降低了ADC值。DWI可以比CT提供更多的信息,包括腫瘤內脈管系統、淋巴結受累和積液等(圖2)。ZHANG等[24]分析了孤立性肺部病變(solitary pulmonary lesions,SPL)中ADC值與多個組織病理學參數之間的相關性,發現惡性SPL中細胞密度和黏液與ADC值獨立相關,但核質比、壞死分數和分化程度均與ADC值無關;同時,良性腫瘤的ADC值與組織病理學參數無明顯相關性。因此,ADC值可以準確鑒別良性和惡性肺腫瘤。

1例62歲左上葉肺腺癌女性患者。ROI：感興趣區。A：CT圖像;B：T2加權圖像;C：放置ROI的DWI ADC圖(ROI中的平均ADC值為1.01×10-3 mm2/s);D：用于分析的組織病理切片中的1個視野。

5 DKI篩查肺癌及鑒別病理類型的價值

5.1 原理 DKI是DWI的擴展[25],其特點是描述非高斯分布水分子擴散的模型,可以更加準確地反映癌灶的微觀結構特征。DKI模型的2個定量參數分別是反映感興趣區域組織微結構復雜性的平均擴散峰度值(mean kurtosis,MK)和反映水分子擴散水平及阻力的平均擴散率(mean diffusivity,MD)。

MK為DKI技術最關鍵的參數,定義為擴散峰度在所有方向的平均值。MD與ADC類似,均反映了水分子在單位時間內擴散運動的范圍,并且與細胞密度數量即細胞內的基質緊密相關。

5.2 應用 目前,在肺部病變的評估領域,只有少數研究探討了DKI在區分肺癌病理學類型方面的價值。謝磊等[26]通過探討DKI模型成像技術在鑒別肺癌病理學類型中的價值,得出SCLC與腺癌及鱗癌MD值的差別均有統計學意義,而腺癌與鱗癌MD值的差別無統計學意義;SCLC、腺癌和鱗癌的MK值兩兩比較,差別均無統計學意義,且肺癌的分化程度與DKI的定量參數有關,即與MD值呈正相關,與MK值呈負相關。然而,部分研究卻得出相反的結論,例如FENG等[27]通過研究DKI參數在NSCLC分型中的應用,發現腺癌的MK值顯著高于鱗癌,2組的MD值差別無統計學意義。本研究進一步探討了ADC和MD在評價NSCLC分期中的價值,結果顯示,ADC和MD與NSCLC分期無明顯關聯。這可能是由于NSCLC分期是根據原發灶大小、浸潤深度、鄰近組織受累范圍、有無淋巴結轉移等多種因素綜合判斷的,而ADC和MD主要反映細胞密度。因此僅根據ADC和MD值不能準確預測腫瘤分期。

6 DCE-MRI篩查肺癌及鑒別病理類型的價值

6.1 原理 DCE-MRI通過高壓注射器向靜脈團中注入對比劑后,連續不斷地在病變區域內掃描檢查。由于對比劑的外滲及肺部不同性質的病變對代謝的影響差異,不同病灶的信號強度變化不同,從而可用于檢測和反映肺癌的血供規律,對肺部的腫塊性質進行定性和定量評估[5,28]。在擴展的Tofts數學模型的基礎上進行分析,得到3個定量參數：從血漿到血管外細胞間隙(extravascular extracellular space,EES)的體積轉移常數(Ktrans),主要受血流灌注及組織滲透率的影響;從EES到血漿的速率常數(Kep),是反映造影劑從血管外和細胞外空間轉移回血液的速率的反向速率常數;作為每單位體積組織的EES的體積(Ve),反映血供情況、組織細胞結構特點,且與預后相關[29]。

6.2 應用 王大勇等[30]發現,DCE-MRI定量參數有助于鑒別肺癌的不同病理類型,可有效指導肺癌的臨床診治,肺腺癌的定量參數Ktrans、Kep及Ve值均顯著高于鱗癌及SCLC。庫雷志等[31]也發現,不同病理類型肺癌的3個定量參數有差異,鱗癌與SCLC的Ktrans、Kep及Ve值均小于腺癌(圖3)。血流動力學的半定量參數也可用來展示肺部癌性病灶及微循環灌注的改變。孟思等[32]發現,肺癌患者血流動力學的半定量參數與肺癌的病理類型緊密相關,腺癌患者的達峰時間和流入速率均顯著高于鱗癌和SCLC。此外,由于肺癌、肺部炎性及良性腫塊患者之間信號強度-時間(SI-T)曲線的重疊與交叉,良性病灶與急性炎癥患者病變區通常會產生肉芽腫,并伴有不同分化程度,且不同病理類型的肺癌患者SI-T曲線也存在一定差異,因此,不能單純依靠SI-T曲線對肺部病變進行鑒別診斷。另有學者[33]發現,DCE-MRI定量灌注直方圖可作為一種無創且可復制的方法,間接評價肺癌PI3K/Akt/mTOR信號通路基因的激活情況,為MRI在分子水平上評價腫瘤的異質性提供了新方法。

A：1例55歲左肺下葉鱗癌女性患者。箭頭所指偽彩圖示ROI內動態增強定量參數Ktrans、Kep、Ve值分別為0.297 min-1、1.633 min-1、0.185;B：1例55歲左肺上葉小細胞肺癌男性患者。箭頭所指偽彩圖上測的動態增強定量參數Ktrans、Kep、Ve值分別為 0.077 min-1、0.592 min-1、0.130。

7 MRS篩查肺癌及鑒別病理類型的價值

7.1 原理 MRS為目前唯一能無創性觀察活體組織代謝及生化變化的技術[34],主要利用原子核化學位移現象進行成像。不同化合物的相同原子核以及相同化合物的不同原子核之間,由于所處的化學環境不同,其周圍磁場可有輕微變化,共振頻率也會有差異,這種情況就是化學位移現象。MRS的原理就是通過共振頻率的微小差異區分不同化學位移,從而鑒別感興趣區域內組織不同化學物質的類型及含量。MRS是振幅與頻率的函數,橫軸表示化學位移(頻率差別),單位為百萬分之一(10-6),縱軸表示信號強度。由于心臟搏動和呼吸運動導致勻場的受限及定位困難,體外1H-MRS 在肺組織的應用較為困難,且圖像中乳酸峰與脂質信號常重疊,因此,MRS較少用于肺癌的檢測。但FUJIMOTO等[35]用1H-MRS 檢測了1例右上葉肺腺癌的乳酸和膽堿,顯示出肺癌較正常組織有較高的乳酸和膽堿信號。

7.2 應用 血清代謝譜可能在臨床無癥狀階段檢測出肺癌,因此,建立血清代謝譜可為臨床提供巨大意義。JORDAN等[36]通過同時測量肺腺癌和鱗癌患者的組織和血清代謝譜,基于病理學結果使用可測量代謝物的主成分和典型分析,建立評價癌癥類型的組織代謝組學特征及代謝譜,認為血清MRI光譜學可以區分肺癌的病理類型(圖4)。ROCHA等[37]通過高分辨率魔角旋轉MRI光譜分析肺癌病灶,指出腺癌與磷脂和蛋白質的分解代謝相關,而鱗癌與較強的糖酵解和谷氨酰胺的分解代謝相關。其他腫瘤代謝特征,如肌酸和谷胱甘肽在鱗癌中特別突出,?；撬岷湍蜍蘸塑账嵩谙侔┲性黾虞^為明顯,均顯示出輔助鑒別肺腫瘤亞型的巨大潛力。還有研究[38]對常規臨床實踐期間獲得的10例腺癌、10例鱗癌和10例非惡性疾病患者的淋巴結穿刺液進行代謝組學分析,生成代謝譜,證明了基于淋巴結抽吸物的代謝特征及淋巴結抽吸物代謝物分析鑒別肺癌病理類型的可行性和相關性,并揭示新的治療靶點,補充和完善肺癌診斷的有效途徑。

HRMAS：高分辨率魔角旋轉。δ：化學位移。A：鱗癌患者完整組織和配對血清的HRMAS MRI譜;B：腺癌患者完整組織和配對血清的HRMAS MRI譜。

綜上所述,雖然多模態MRI仍存在許多局限性,例如脂肪干擾、呼吸運動偽影及B0/B1不均勻性等,但該技術將在肺癌的診療中發揮應有的作用。組織病理學檢查雖然是診斷肺癌和判斷病理分型的金標準,但也存在一些禁忌證。無論是CT還是PET-CT都無法避免電離輻射,同時也不能直觀反映腫瘤組織的分子生物學特征。MRI作為一種無創、安全且具有高分辨率的檢查技術,與CT或PET-CT相比,具有無電離輻射的優點,不僅對解剖學成像,而且對生理和化學特性成像具有無限的可能性。利用其功能成像,可無創地了解病變的組織學特征,有助于區分肺癌的病理類型和腫瘤的分化程度,并且可通過分析相關定量參數與增殖指數Ki-67的相關性,發掘功能性MRI評估肺癌患者疾病進展的潛力,有望成為輔助肺癌診治的有效手段。