右美托咪定對腹腔鏡結直腸腫瘤手術老年患者術后睡眠的影響

林雅貽, 梁敏, 肖微, 袁朝梅, 黃樂童, 林財珠,3

睡眠-覺醒是人體對于維持正常生理和心理功能極其重要的周期性節律。整個睡眠周期分為非快動眼睡眠(non-rapid eye movement sleep, NREM)和快動眼睡眠(rapid eye movement sleep, REM)。其中,NREM 又分為 N1、N2 和 N3 期。N3 期為深睡眠,又叫慢波睡眠(slow wave sleep, SWS),占睡眠時間的 20%。睡眠能夠促進學習依賴性時間、程序性記憶形成和運動動作的時空預測[1];REM 與人的記憶力和認知功能密切相關[2]。術后睡眠障礙(postoperative sleep disorders, PSD)是指在有充足睡眠時間和機會的情況下,發生反復入睡、睡眠維持與鞏固、睡眠質量差等困難,導致患者的日間功能受損,主要包括入睡困難、時長不足、連續性中斷、模式改變和睡眠過度等。圍術期與患者相關的各類生理、心理及環境等因素作用于睡眠過程的不同環節,均可導致 PSD。睡眠-覺醒周期的晝夜節律紊亂與 PSD 的發生有關[3]?；颊呓洺Ｔ谑中g后即出現嚴重的 PSD,尤其是大手術患者,多導睡眠圖表現為術后夜間嚴重的睡眠剝奪、睡眠片段化以及 SWS 和 REM 睡眠的減少或喪失[3-6]?；颊呖赡軙蟾嫠邥r間減少,覺醒次數增加,睡眠質量下降和經常做噩夢[7]。

PSD對術后患者可能造成諸多危害：(1)痛覺敏感度增加[8-9]。(2)心血管事件發生率增加。一項前瞻性隊列研究[10]顯示,PSD 癥狀的數量與主要心臟事件(包括心源性死亡、心肌梗死和反復血源化)的發生呈正相關。(3)生理功能恢復的延遲。睡眠質量較差與住院時間較長密切相關[11]。(4)神經系統功能紊亂。動物實驗表明,睡眠有助于激活運動皮層及海馬區,對學習記憶能力的提升有重要的作用[12]。PSD 被認為是術后譫妄(postoperative delirium, POD)發展的重要危險因素。在接受關節成形術或非心臟手術的患者中,術前睡眠中斷與 POD 風險增加有關[13-14]。

右美托咪定(dexmedetomidine, DEX)是一種選擇性α2 型腎上腺素受體激動劑,能夠通過激活藍斑(locus coeruleus, LC)突觸前和突觸后的α受體發揮催眠作用,從而誘導產生類似 N2 期的睡眠狀態[15]。已有研究[16]表明,DEX 持續泵注能夠改善脊柱手術患者的術后睡眠質量,減少脊柱手術患者 PSD 的發生。

基于以上闡述,本研究擬通過匹茲堡睡眠質量指數(pittsburgh sleep quality index, PSQI)量表及體動記錄儀,評估 DEX 干預下行腹腔鏡結直腸腫瘤手術老年患者術后睡眠質量的情況,比較術后不同時間患者外周血神經遞質促食欲素 A(orexin-A, OXA)水平,探討術中持續輸注 DEX 影響患者術后睡眠情況的可能機制。

1 對象與方法

1.2 主要藥物、儀器 麻醉監護儀(GE Healthcare Finland Oy S/5)、麻醉深度監測儀[一次性腦電傳感器,國械注進 20162214939,柯惠醫療器材國際貿易(上海)有限公司];生理鹽水(辰欣藥業股份有限公司,國藥準字 H37022336);DEX(四川莫大康華康藥業有限公司,國藥準字 H20213533);丙泊酚(西安力邦制藥有限公司,國藥準字 H19990282);舒芬太尼(宜昌人福藥業,國藥準字 H20054171);順阿曲庫銨(國藥準字 H20203700);瑞芬太尼(國藥集團工業有限公司廊坊分公司,國藥準字 H20123421);乳酸鈉林格注射液(浙江天瑞藥業有限公司,國藥準字 H20033783);琥珀酰明膠注射液[貝朗醫療(蘇州)有限公司];硝酸甘油(廣州白云山明興制藥有限公司,國藥準字 H44020569);去甲腎上腺素[遠大醫藥(中國)有限公司,國藥準字 H42021301];阿托品(天方藥業有限公司,國藥準字 H41020291);艾司洛爾(哈爾濱三聯藥業股份有限公司,國藥準字 H20040427);患者自控靜脈鎮痛(patient controlled intravenous analgesia, PCIA,浙江海圣醫療器械股份有限公司,國械注準 20153142367);托烷司瓊(浙江震元制藥有限公司,國藥準字 H20080750)。

1.3 方法

1.3.1 分組 根據相關文獻[17]及預實驗研究結果,實驗組和對照組的 PSQI 評分分別為(7.49±1.22)和(11.59±1.48)。設雙側α=0.05,把握度為 90%,利用 PASS 15 軟件計算結果,實驗組和對照組各應收集 39 例?？紤]隨訪脫落,最終納入 80 例患者。按手術時間對 80例患者進行編號(1、2、3…79、80),在隨機數字表中從第7行第7 列開始依次選取 80 個數字作為隨機數字,偶數者分入實驗組(n1=41),奇數者分入對照組(n2=39)。

1.3.2 麻醉過程 術前禁飲禁食 8 h,入室后開放上肢外周靜脈輸液,于利多卡因局麻下行橈動脈穿刺置管,連接麻醉監護儀連續監測心率(heart rate, HR)、動脈血壓、平均動脈壓(mean arterial blood pressure, MAP)和血氧飽和度(saturation oxygen, SpO2)等。連接麻醉深度監測儀連續監測腦電雙頻指數(bispectral index, BIS)。麻醉誘導前 15 min 持續泵入DEX 0.2 μg·kg-1·h-1(實驗組)或生理鹽水 50 mL(對照組),直至手術結束前 30 min。試驗用藥由非實施麻醉者配制。靜脈注射丙泊酚 2 mg/kg、舒芬太尼 0.5 μg/kg 和順阿曲庫銨 0.1 mg/kg 進行麻醉誘導后氣管插管機械通氣,調整潮氣量和呼吸頻率,維持呼氣末二氧化碳在 35～ 45 mmHg (1 mmHg=0.133 kPa)。術中靜脈泵注丙泊酚 4～12 mg·kg-1·h-1、瑞芬太尼 0.1～0.3 μg·kg-1·min-1和順阿曲庫銨 0.1 mg·kg-1·h-1(手術結束前 40 min 停止給藥),維持 BIS 值在 40～60。乳酸鈉林格注射液和琥珀酰明膠注射液按照 2∶1 行容量治療,使患者保持液體平衡。術中維持 MAP 波動幅度不超過基礎值的 20%,MAP 升高幅度超過 20% 使用硝酸甘油 0.1 mg,MAP 降低幅度超過20% 使用去甲腎上腺素 4 μg;HR<50 min-1用阿托品0.5 mg,HR>120 min-1用艾司洛爾 10 mg。術后行 PCIA(舒芬太尼 2 μg/kg + 托烷司瓊 15 mg 用生理鹽水配成 100 mL),泵速 2 mL/h,手控追加劑量每次 1.5 mL,鎖定時間 15 min。整個過程中使用加熱毯將體溫保持在 36～37 ℃。

1.3.3 監測指標

1.3.3.1 一般資料 術前 1 d (D0)訪視患者,收集患者的基本信息,包括年齡、性別、身高、體質量、體質量指數(body mass index, BMI)和 ASA 分級;同時,由接受培訓的麻醉科醫師于 D0對所有入組患者使用漢密爾頓抑郁量表(Hamilton depression scale, HAMD)評估患者的一般精神狀況,使用 PSQI 量表客觀評估術前睡眠情況。

1.3.3.2 睡眠評估 于術后第 1 天(D1)、第 2 天(D2)和第 3 天(D3)使用 PSQI 量表評估患者的主觀睡眠質量和視覺模擬評分(visual analogue scale, VAS),使用 wGT3X-BT 體動記錄儀記錄患者的睡眠效率、潛伏期、總睡眠時間、覺醒時間和覺醒次數等客觀睡眠參數;同時,于 D0—D3清晨同一時間段留取外周血,測量血清 OXA 水平。

1.3.3.3 術后并發癥情況 所有患者術后管理均由同一主治醫師負責,術中干預方案采用盲法。記錄 2 組患者的手術時間、POD、惡心嘔吐、感染和心律失常等并發癥情況。POD 診斷采用意識模糊評估法(confusion assessment method, CAM)進行評估診斷。CAM 是由美國 INOUYE 等[18]根據美國精神病學會(The American Psychiatric Association, APA)出版的《診斷與統計手冊：精神障礙》(DiagnosticandStatisticalManualofMentalDisorders, DSM)第 3 版修訂本(DSM-Ⅲ-R)中 POD 的診斷標準編制,適合非精神專業的醫師和護士使用。

2 結 果

2.1 術前一般情況比較 2 組患者的年齡、性別、BMI、HAMD 評分、ASA 分級和手術時間等一般資料比較,差別無統計學意義(P>0.05,表1)。

表1 2組患者的一般情況比較

2.2 PSQI 評分的統計分析 2 組患者的 PSQI 評分比較,差別有統計學意義(F=29.029,P<0.001);D0—D3不同時間點 2 組患者 PSQI 評分不全相同,差別有統計學意義(F=230.243,P<0.001);2 組患者的 PSQI 評分在時間與組別之間存在交互效應(F=7.273,P<0.001)。分析每個時間點干預措施的單獨效應,與對照組比較,實驗組患者 PSQI 評分 在 D3時間點顯著上升,差別有統計學意義(P<0.05),提示在 DEX 干預下,老年結直腸癌手術患者術后主觀睡眠質量明顯提高(圖1,表2)。

D0：術前 1 d;D1：術后第 1 天;D2：術后第 2 天;D3：術后第 3 天;PSQI：匹茲堡睡眠質量指數。與對照組比較,☆：P<0.05。

2.3 總睡眠時間比較 2 組患者的總睡眠時間比較,差別有統計學意義(F=38.732,P<0.001);D0—D3不同時間點 2 組患者的總睡眠時間不全相同,差別有統計學意義(F=20.587,P<0.001),2 組患者的總睡眠時間在時間與組別之間存在交互效應(F=3.090,P=0.028)。分析每個時間點干預措施的單獨效應,與對照組比較,實驗組總睡眠時間在 D1、D2時間點顯著增加,差別有統計學意義(P<0.05),提示在 DEX干預下,老年結直腸癌手術患者術后總睡眠時間明顯增加(圖2,表2)。

D0：術前 1 d;D1：術后第 1 天;D2：術后第 2 天;D3：術后第 3 天。與對照組比較,☆：P<0.05。

2.4 睡眠效率比較 2 組患者的睡眠效率比較,差別有統計學意義(F=28.968,P<0.001);D0—D3不同時間點 2 組患者的睡眠效率不全相同,差別有統計學意義(F=20.478,P<0.001),2 組患者的睡眠效率在時間與組別之間存在交互效應(F=3.067,P=0.032),不同時間點 2 組患者睡眠效率變化不全相同。兩兩對比結果顯示：與對照組比較,實驗組的睡眠效率明顯提高,在 D1、D2時間點2組患者的睡眠效率比較,差別有統計學意義(P<0.05),提示在 DEX 干預下,老年結直腸癌手術患者術后睡眠效率明顯提高(圖3,表2)。

D0：術前 1 d;D1：術后第 1 天;D2：術后第 2 天;D3：術后第 3 天。與對照組比較,☆：P<0.05。

2.5 睡眠潛伏期比較 2 組患者的睡眠潛伏期比較,差別有統計學意義(F=73.244,P<0.001);D0—D3不同時間點 2 組患者的睡眠潛伏期不全相同,差別有統計學意義(F=205.265,P<0.001),2 組患者的睡眠潛伏期在時間與組別之間存在交互效應(F=10.724,P<0.001)。兩兩對比結果顯示：與對照組比較,實驗組的睡眠潛伏期明顯縮短,在 D2、D3時間點 2 組患者的睡眠潛伏期比較,差別有統計學意義(P<0.05),提示在 DEX 干預下,老年結直腸癌手術患者術后睡眠潛伏期明顯縮短(圖4,表2)。

D0：術前 1 d;D1：術后第1天;D2：術后第2天;D3：術后第3天。與對照組比較,☆：P<0.05。

表2 2 組患者監測指標的重復測量方差分析

2.6 覺醒時間比較 2 組患者的覺醒時間比較,差別有統計學意義(F=24.138,P<0.001);D0—D3不同時間點 2 組患者的覺醒時間不全相同,差別有統計學意義(F=18.321,P<0.001),2 組患者的覺醒時間在時間與組別之間存在交互效應(F=2.881,P=0.040)。兩兩對比結果顯示：與對照組比較,實驗組的夜間覺醒時間明顯縮短,在 D1、D2時間點 2 組患者的夜間覺醒時間比較,差別有統計學意義(P<0.05),提示在 DEX 干預下,老年結直腸癌手術患者術后夜間覺醒時間明顯縮短(圖5,表2)。

D0：術前 1 d;D1：術后第1天;D2：術后第2天;D3：術后第3天。與對照組比較,☆：P<0.05。

2.7 覺醒次數比較 2 組患者的覺醒次數比較,差別有統計學意義(F=33.070,P<0.001);D0—D3不同時間點 2 組患者的覺醒次數不全相同,差別有統計學意義(F=20.516,P<0.001),2 組患者的覺醒次數在時間與組別之間存在交互效應(F=5.842,P=0.001)。兩兩對比結果顯示：與對照組比較,實驗組的夜間覺醒次數明顯減少,在 D1、D2和 D3時間點 2 組患者的夜間覺醒次數比較,差別有統計學意義(P<0.05),提示在 DEX干預下,老年結直腸癌手術患者術后夜間覺醒次數明顯減少(圖6,表2)。

D0：術前 1 d;D1：術后第1天;D2：術后第2天;D3：術后第3天。與對照組比較,☆：P<0.05。

2.8 血清 OXA 水平比較 2 組患者的血清 OXA 水平比較,差別有統計學意義(F=115.266,P<0.001);D0—D3不同時間點 2 組患者的血清 OXA 水平不全相同,差別有統計學意義(F=20.989,P<0.001),2 組患者的血清 OXA 水平在時間與組別之間存在交互效應(F= 23.217,P<0.001)。兩兩對比結果顯示：與對照組比較,實驗組的血清 OXA 水平明顯下降,在 D2、D3時間點 2 組患者血清 OXA 水平比較,差別有統計學意義(P<0.05),提示在 DEX 干預下,老年結直腸癌手術患者外周血血清 OXA 水平明顯降低(圖7,表2)。

D0：術前 1 d;D1：術后第 1 天;D2：術后第 2 天;D3：術后第 3 天;OXA：促食欲素A。與對照組比較,☆：P<0.05。

2.9 術后VAS比較 2組患者的術后VAS比較,差別有統計學意義(F=13.522,P<0.001);D1—D3不同時間點2組患者的術后VAS不全相同,差別有統計學意義(F=119.604,P<0.001),2組患者的術后VAS在時間與組別之間存在交互效應(F=3.426,P=0.038)。兩兩對比結果顯示：與對照組比較,實驗組術后VAS明顯下降,在 D1、D3時間點2組患者的術后VAS比較,差別有統計學意義(P<0.05),提示在DEX干預下,老年結直腸癌手術患者術后疼痛明顯減輕(圖8,表2)。

D0：術前 1 d;D1：術后第1天;D2：術后第2天;D3：術后第3天;VAS：視覺模擬評分。與對照組比較,☆：P<0.05。

2.10 術后并發癥情況比較 實驗組術后惡心嘔吐、感染發生率均低于對照組,但差別無統計學意義(P>0.05)。實驗組術后發生心律失常 8 例,其中竇性心動過緩 6 例,偶發室性期前收縮 1 例,偶發房性期前收縮 1 例;對照組術后發生心律失常 3例,其中偶發室性期前收縮 2 例,竇性心動過速1 例。發生心律失常的患者血流動力學均穩定,未予其他藥物治療。實驗組心律失常發生率高于對照組,差別無統計學意義(P>0.05)。實驗組術后共發生 9 例 POD,對照組 17 例,實驗組 POD 發生率較對照組明顯降低,差別有統計學意義(P=0.033)。

3 討 論

PSQI 量表與多導睡眠腦電圖測試結果有較高的相關性,具有較好的信度、效度[19]。由于多導睡眠圖價格昂貴、操作繁瑣,其臨床應用受到限制。本研究依據美國睡眠醫學學會臨床實踐指南推薦,通過使用睡眠體動記錄儀評估成人夜間節律睡眠-覺醒情況。本研究結果表明,wGT3X-BT 體動記錄儀與 PSQI 評分結果具有一致性。實驗組術后睡眠時間、睡眠效率較對照組均明顯增加,術后 PSQI 評分、睡眠潛伏期、覺醒時間和覺醒次數較對照組均明顯降低,說明通過術中持續泵注 DEX (0.2 μg·kg-1·h-1) 可明顯改善行腹腔鏡下結直腸腫瘤手術老年患者術后的睡眠質量。

OTO 等[20]發現,對患者連續輸注 DEX 能夠提高睡眠效率和改善 N2 期睡眠;OXLUND 等[21]認為,DEX 可以顯著增加睡眠總時間并且不消除 REM 睡眠,改善主觀睡眠質量[22]。對 ICU 內血流動力學穩定的危重患者進行連續 12 h 的 BIS 測定發現,與空白組比較,DEX 鎮靜組患者的夜間睡眠效率和睡眠時間明顯增加[23]。本研究結果與上述研究一致,但 DEX 干預的時間點略有不同。

多種神經遞質參與調控睡眠-覺醒節律,其中LC作為 DEX 發揮其鎮靜催眠作用的重要核團,富含大量 OXA 受體。在運用計算機神經科學技術的研究[24]中發現：在 NREM 睡眠中,Orexin 能神經元與 LC 腎上腺素能神經元相互作用。Orexin 能神經元能夠合成分泌小分子神經肽 Orexin(又稱 Hypocretin),包括 OXA 和 促食欲素 B(Orexin-B, OXB)。它們通過激活2個 G 蛋白耦聯受體參與睡眠覺醒的生物調控等作用。Orexin 受體的激活促進了覺醒,對正常睡眠和清醒行為的表達是必不可少的[25]。已有研究[26]證明,離體狀態下 DEX 減少 Orexin 能神經元自發放電頻率的程度呈劑量依賴,Orexin 能神經系統在 DEX 的鎮靜催眠作用中扮演了重要的角色。本研究中,實驗組D1時間點血清中 OXA 較術前明顯下降,D2、D3時間點 OXA 下降趨勢逐漸平穩,對比體動記錄儀睡眠參數,可見血清 OXA 的變化與術后患者睡眠時間、睡眠效率的變化存在負相關性;隨著睡眠時間的增加,不同時間點血清 OXA 水平逐漸下降。因此,筆者認為,神經遞質 OXA 參與 DEX 調控睡眠狀態的途徑。

從睡眠參數結果看,筆者發現,實驗組較對照組的睡眠潛伏期、覺醒時間和覺醒次數明顯減少。睡眠的連續性被干擾可能影響腦干阿片受體途徑,睡眠剝奪干擾疼痛的下行調節系統;睡眠不足還可通過促進體內白細胞介素-6(interleukin-6, IL-6)釋放加重疼痛;在 POD 的常見疾病中,睡眠不足本身可導致并維持疼痛和炎癥反應的發生[27],這可能是由于 5-羥色胺(5-hydroxytryptamine, 5-HT) 中縫系統與睡眠和疼痛的調節相關,REM 睡眠的剝奪會引起包括 5-HT 系統在內的神經遞質系統的循環改變。在動物試驗中發現,REM 睡眠剝奪 96 h 后,5-HT 在影響疼痛調節的背側和中縫核的投射區域水平降低[28]。筆者使用 VAS 對術后各時間點 2 組患者的疼痛進行評分,結果顯示,2 組患者 VAS 的差別有統計學意義(P<0.05),實驗組的術后疼痛較對照組明顯改善,說明 DEX 還可能通過改善術后睡眠參數、減少覺醒時間和次數,減輕患者的術后疼痛。

PSD 與包括 POD 在內的圍術期神經認知障礙之間存在潛在聯系[29],而這一聯系可能也與 Orexin 能神經系統存在密不可分的關系。LIGUORI 等[30]通過測定阿爾茨海默病(Alzheimer’s disease, AD)患者腦脊液中 OXA 的濃度發現,REM 睡眠中斷和睡眠碎片化與 AD 引起的輕度認知功能障礙患者腦脊液 OXA 水平升高有關,提示即使在 AD 早期階段,Orexin 系統也可能參與其中,導致睡眠潛伏期延長、睡眠效率降低和 REM 睡眠障礙。本研究統計了 2 組患者的術后并發癥,可見實驗組 POD 發生率較對照組明顯減少。但本研究并未評估這類患者術前的認知功能基線水平,也未跟蹤隨訪其術后遠期神經功能的影響,有待后續進一步研究。

值得一提的是,2 組患者術前睡眠基線水平均較低,這可能是由于本研究中多數患者在術前 1～2 d才入住病房,焦慮、緊張和對病房環境陌生等因素很大程度上影響患者術前的睡眠質量?；谏鲜鲈?筆者認為,簡單通過 PSQI 評分界定 PSD 并將這些患者排除可能使結果出現偏倚。同時,這也從另一角度說明影響 PSD 的因素多種多樣。雖然本研究證明術中持續輸注 DEX 能夠明顯改善腹腔鏡下結直腸腫瘤手術老年患者的術后睡眠質量,但不推薦單純依靠藥物改善這類患者的術后睡眠。

本研究還存在以下不足：(1)本研究為小樣本、單中心研究,有待后續多中心、大樣本研究進一步探討 DEX 對術后睡眠的影響;(2)本研究并未對病例進行長期的隨訪。期待更多的研究進一步分層探討不同給藥途徑對患者術后睡眠的影響。在睡眠研究方面具有諸多的評估方法與量表,筆者期待能夠借助更多客觀、有效的評估工具進行跟蹤隨訪,探究圍術期睡眠與認知的相關性,通過對術后睡眠領域的相關研究為圍術期腦功能保護提供重要參考。