伏諾拉生四聯療法根除幽門螺桿菌的療效及安全性分析

王鐘晗，萬小勇

南京市中心醫院 消化內科（南京 210008）

幽門螺桿菌（Helicobacter pylori，Hp）感染是人類最常見的慢性細菌感染。一項針對62 個國家的系統性回歸及整合分析顯示，非洲、大洋洲的Hp感染率分別為70.1%、24.4%，各國的Hp感染率為18.9%～87.7%[1]。最近一項關于中國人群Hp感染的系統回顧和薈萃分析[2]顯示，中國大陸的Hp感染率為44.2%，約5.89 億人感染Hp，其中西北為51.8%，華東為47.7%，西南為46.6%。Hp感染可引起消化性潰瘍、胃黏膜相關淋巴組織淋巴瘤及胃癌等多種疾病，對人類健康造成較大影響。治療Hp感染相關疾病的首要環節是徹底清除Hp，使用質子泵抑制劑（proton pump inhibitor，PPI）聯合抗生素是根除Hp的主要手段。但因缺乏理想的抑酸效果及存在細菌耐藥等因素，導致采用三聯PPI治療的Hp根除率受到一定影響，在大部分地區已被棄用，含鉍劑的四聯療法是目前根除Hp的主要治療方案，但存在一定局限性[3]，如何提高Hp根除率仍然是重要的研究領域。由于Hp的存活取決于胃內的pH值，因此充分抑酸對根除Hp至關重要[4]。伏諾拉生是一種新型的鉀離子競爭性酸阻滯劑（votassiumcompetitive acid blocker，P-CAB），以鉀競爭性方式可逆地抑制鉀離子結合位點，從而抑制H+-K+-ATP 酶的活性和胃酸分泌，并可長時間停留于胃壁細胞[5]。伏諾拉生主要通過細胞色素P3A4 代謝，CYP2C19 基因的多態性對其代謝影響較小[6]。以上特點均表明，伏諾拉生對H+-K+-ATP酶具有快速、強效、穩定的抑制效果。雷貝拉唑是第二代PPI，可通過抑制胃壁細胞的H+-K+-ATP 酶，抑制胃酸的異常分泌；還可發揮胃黏膜保護劑的作用。目前關于伏諾拉生與雷貝拉唑治療Hp感染的臨床療效比較鮮見報道，本研究通過對含伏諾拉生四聯療法與含雷貝拉唑四聯療法在治療Hp感染中的有效性及安全性進行分析，旨在探究是否可通過提高胃內pH值改善根除Hp的效果，為臨床治療Hp感染提供更好的解決方案。

1 資料與方法

1.1 臨床資料

選取2022年1月至2023年8月于南京市中心醫院消化內科門診通過13C-尿素呼氣試驗（carbon 13 urea breath test，13C-UBT）檢測確診為Hp感染的330 例患者為研究對象，對所有患者用藥14 d后進行隨訪，其中退出2 例，中途因聯系方式丟失、家庭住址變換等因素脫落3例，最終325例患者完成隨訪。納入標準：1）經13C-UBT檢測呈陽性，診斷符合Hp感染且年齡≥18歲；2）初次確診Hp感染；3）近2 個月內未接受伏諾拉生、雷貝拉唑治療，且臨床資料完整；4）積極配合，且簽署知情同意書。排除標準：1）13C-UBT檢測前14 d接受過PPI、抗菌藥物治療；2）對伏諾拉生、雷貝拉唑過敏的患者；3）存在胃大部切除術、全胃切除術等手術史；4）合并心、肝、腎等器質性疾病、惡性腫瘤的患者；5）合并精神病史、認知功能異常的患者；6）合并胃、腸道腫瘤等其他胃腸道疾病者；7）伴有胃出血、穿孔、幽門梗阻等相關并發癥患者。按治療方法的不同將其分為伏諾拉生組（n=175）和雷貝拉唑組（n=150）。兩組性別、年齡、體重指數（body mass index，BMI）等一般資料比較，差異均無統計學意義（P＞0.05），具有可比性（表1）。

表1 兩組一般資料比較[n（%），]

表1 兩組一般資料比較[n（%），]

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1.2 方法

1.2.1 伏諾拉生組 富馬酸伏諾拉生片20 mg（商品名：沃克，日本Takeda Pharmaceutical Company Limited，Osaka Plant，國藥準字號：J20200011，規格：20 mg×7粒），膠體果膠鉍膠囊200 mg（商品名：安特，山東振東安特生物制藥有限公司，國藥準字號：H10920072，規格：50 mg×30粒/盒），阿莫西林膠囊1 000 mg（商品名：新達貝寧，山東淄博新達制藥有限公司，國藥準字號：H37020470，規格：0.25 g×36粒/盒），克拉霉素500 mg（商品名：SHYNDEC，上?，F代制藥股份有限公司，國藥準字號：H20059139，規格：0.25 g×8粒/盒）。

1.2.2 雷貝拉唑組 雷貝拉唑腸溶膠囊20 mg（商品名：季諾，濟川藥業集團有限公司，國藥準字號：H20040916，規格：20 mg×14粒/盒），阿莫西林膠囊、克拉霉素、膠體果膠鉍膠囊商品名、生產廠家、國藥準字號、規格、用量同伏諾拉生組。兩組口服2 次/d，共治療14 d。雷貝拉唑、膠體果膠鉍均空腹服用，阿莫西林及克拉霉素均餐后0.5 h服用，伏諾拉生飯前服用。

1.3 觀察指標及判定標準

1.3.1 臨床療效 對比兩組治療后的臨床療效，以臨床癥狀為最終的判定標準，分為顯效（臨床癥狀完全消失）、有效（臨床癥狀有所改善）、無效（臨床癥狀未改善）。治療總有效率=（顯效+有效）例數/總例數×100%。

1.3.2 Hp結果判定標準13C-UBT的結果采用dob計算，Hp陽性：dob＞4‰，Hp陰性：dob＜4‰。兩組治療后隨訪結果dob＜4‰表示Hp完全根除。

1.3.3 胃腸道癥狀改善 比較兩組治療后胃腸道癥狀改善情況（腹脹、反酸、口腔異味、胃脹、胃痛）。胃腸道癥狀改善率=（治療前合并胃腸道癥狀例數-治療后合并胃腸道癥狀例數）/治療前合并胃腸道癥狀例數×100%。

1.3.4 不良反應發生率 比較兩組治療后出現惡心、嘔吐、腹瀉、皮疹、頭痛等不良反應發生情況。

1.4 統計學方法

采用IBM SPSS Statistics 26.0 統計軟件進行數據分析。符合正態分布的定量資料采用（）描述，組間比較采用t檢驗；定性資料采用例數（%）描述，組間比較采用χ2檢驗或Fisher確切概率法，等級資料組間比較采用秩和檢驗。檢驗水準α除特別說明外均設定為0.05。

2 結果

2.1 兩組治療后臨床療效比較

伏諾拉生組治療后顯效率為58.29%（102/175），有效率為30.86%（54/175）；雷貝拉唑組治療后顯效率為48.00%（72/150），有效率為28.67%（43/150），兩組等級資料比較，差異有統計學意義（P＜0.05）。伏諾拉生組臨床治療總有效率（89.14%）高于雷貝拉唑組（76.67%），兩組比較，差異有統計學意義（P＜0.05）（表2）。

表2 兩組治療后臨床療效比較[n（%）]

2.2 兩組Hp 根除率及胃腸道癥狀改善率比較

伏諾拉生組Hp根除率高于雷貝拉唑組（P＜0.05）。伏諾拉生組胃腸道癥狀（腹脹、反酸、口腔異味、胃脹、胃痛）改善率均高于雷貝拉唑組（P＜0.05）（表3）。

表3 兩組Hp根除率及胃腸道癥狀改善率[n（%）]

2.3 兩組不良反應發生率比較

伏諾拉生組和雷貝拉唑組惡心、嘔吐、腹瀉、皮疹、頭痛等不良反應發生率分別為4.00%（7/175）和6.00%（9/150），兩組不良反應發生率比較，差異無統計學意義（P＞0.05）（表4）。

表4 兩組不良反應發生率比較[n（%）]

3 討論

Hp最早由巴里·馬歇爾和羅賓·沃倫發現[7]，是一種主要定植于胃黏膜的革蘭陰性微需氧菌。Hp生長緩慢，可通過口-口或糞-口途徑在人與人之間傳播，與多種胃腸道疾?。晕秆?、消化性潰瘍、胃黏膜相關性淋巴瘤）及胃腸道以外的疾?。允n麻疹、帕金森、冠狀動脈粥樣硬化性心臟病等）發生相關。根除Hp可減輕胃黏膜炎癥，促進消化性潰瘍愈合，降低消化性潰瘍的發病率和復發率等[8-10]。近年研究[11-12]表明，Hp感染與胃癌及結直腸癌的發病風險增加有關，因此早期發現和治療Hp感染可預防胃腸道腫瘤。目前普遍認為Hp的致病機制可能與以下幾點密切相關：1）Hp在胃內極端酸性環境中會產生脲酶，催化尿素水解產生氨，質子化后形成銨離子，中和胃酸，從而為Hp定植提供良好的微環境[13]。2）感染Hp后，人體分泌的胃泌素明顯增加，導致胃酸釋放過多，損傷胃及十二指腸黏膜屏障[14-15]。胃中的高pH值可提高抗菌活性和抗生素的持久性，促進Hp進入繁殖期，而處于生長繁殖期的Hp對抗生素更敏感，更易被根除[16]。因此提高胃內的pH值成為根除Hp的焦點。目前國內根除Hp感染以含鉍劑的四聯治療方案為主，因此本研究主要對含伏諾拉生四聯14 d療法與含雷貝拉唑四聯14 d療法在治療Hp感染中的臨床療效進行對比分析。

雷貝拉唑是一種具有高解離常數的新型質子泵抑制劑，在人體內吸收和起效迅速。張培培等[17]研究表明，雷貝拉唑生物利用度超過50%，且具有獨特的非酶代謝途徑，藥物學性質相對穩定。Gurung等[18]、Wang等[19]研究表明，雷貝拉唑相較其他PPI，能更有效地根除Hp， 20 mg雷貝拉唑在服用后1 h即可起作用，約3～4 h能夠達到血漿中的最高濃度；雷貝拉唑作用時間長達24 h以上。Bakheit等[20]研究報道，雷貝拉唑可為抗生素組合創造一個穩定的環境，使耐酸抗生素保持穩定的殺菌活性，增強其對Hp的根除作用。目前南京市中心醫院治療Hp主要使用克拉霉素、阿莫西林、左氧氟沙星、甲硝唑等抗生素，多項研究[21-23]表明，阿莫西林耐藥率約為5%，克拉霉素耐藥率約為20%，左氧氟沙星耐藥率約為40%，甲硝唑耐藥率可達60%，阿莫西林及克拉霉素耐藥率相對較低。故本研究兩組均選擇克拉霉素和阿莫西林組合。

伏諾拉生阻酸機制與PPI不同，是一種代謝穩定、阻酸效果更好的藥物。Kagami等[24]研究發現，每日口服1 次20 mg的伏諾拉生，24 h胃內pH值≥4 的持續時間占比達到95%，而每日口服1 次20 mg的艾司奧美拉唑，24 h胃內pH值≥4 的持續時間占比為68%，伏諾拉生在治療第7 天胃內pH值≥4 的持續時間占比為100%。Sakurai等[25]研究顯示，伏諾拉生在初始給藥3 h后胃內pH值即可達到7。Kiyotoki等[26]研究也表明，根除Hp的治療中伏諾拉生比PPI更有效，Hp根除率約為90%，不良反應發生率與PPI相似。本研究結果也顯示，伏諾拉生組臨床治療總有效率（89.14%）、Hp根除率（97.14%）均高于雷貝拉唑組（76.67%、92.00%）（P＜0.05），說明伏諾拉生四聯14 d療法與雷貝拉唑四聯14 d療法均有良好效果，但伏諾拉生組治療效果優于雷貝拉唑組。

部分Hp陽性患者會出現典型胃腸道癥狀，如口腔異味、脹氣、反酸、胃脹、胃痛、食欲減退等。本研究將治療前后胃腸道癥狀的緩解情況作為次要結果衡量指標，結果顯示，伏諾拉生組腹脹、反酸、口腔異味、胃脹等胃腸道癥狀改善率高于雷貝拉唑組（P＜0.05）。本研究中，所有胃腸道癥狀均較常見，應用抑酸療法可減輕胃酸對胃黏膜的刺激，減輕胃脹、胃痛等臨床癥狀。

本研究兩組患者最常見的不良反應是惡心、嘔吐、腹瀉、頭痛、食欲減退及皮疹，與Kusano等[27]研究的結論相吻合。本研究伏諾拉生組不良反應發生率為4.00%（7/175），雷貝拉唑組不良反應發生率為6.00%（9/150），兩組不良反應發生率比較，差異無統計學意義（P＞0.05）。研究期間兩組均未發生嚴重不良反應，且不良反應均在停藥后自行緩解，這表明伏諾拉生四聯療法與雷貝拉唑四聯療法在治療Hp感染方面均有一定的安全性。

本研究存在一定的局限性。1）僅對研究對象進行了一種Hp篩查方法，而不是通過多種檢測來確定Hp陽性。本研究使用的主要檢測方法是13C-UBT，該方法對Hp的敏感性和特異性均較高（接近1.5%）[28]，但易受環境、運動等因素影響。2）本研究為回顧性分析，受試者人數較少，研究時間較短，且未進行長期隨訪。

綜上所述，伏諾拉生四聯療法與雷貝拉唑四聯療法在治療Hp感染方面均具有一定的有效性與安全性，但伏諾拉生作為新型抑酸藥物，較傳統型PPI四聯方案，具有更高的Hp根除率，同時不良反應發生率并未升高。但伏諾拉生在中國上市時間較短，臨床病例有限，含伏諾拉生的四聯治療方案的有效性和安全性尚需更長時間及更多臨床樣本進行觀察。