腎病綜合征合并真菌感染患兒1 例治療策略分析

曹娟，盧慶紅，李群

江西省兒童醫院，江西 南昌 330038

腎病綜合征是兒童時期常見的腎小球疾病，由于血漿內大量蛋白質從尿中丟失，出現體內低蛋白血癥和免疫功能紊亂，并且目前治療主要采用糖皮質激素和免疫抑制劑，造成患兒的抵抗力下降，從而增加真菌感染風險。同時由于腎病綜合征患兒特殊的生理病理狀態和用藥情況，在病原不明經驗性抗感染時要考慮藥物的抗菌譜、患兒的耐受性、可能存在的藥物相互作用及安全性，故需要制定個體化用藥方案。本文將對1 例使用激素聯合他克莫司治療的腎病綜合征患兒并發真菌感染的病例進行闡述，分析免疫紊亂患兒抗真菌感染藥物選擇及藥學監護，旨在為腎病綜合征患兒抗感染治療和涉及的藥物相互作用時的劑量調整等藥物服務提供參考。

1 病歷資料

男，9 歲5 個月，體質量50 kg，因“反復浮腫、蛋白尿3 年余，再發20 余天”于2022 年11 月7日入院?；純涸?019 年10 月因“浮腫、尿少”就診后診斷腎病綜合征，足量激素緩解治療約2 周后尿蛋白轉陰。隨后定期門診復診，激素漸減量。2020 年2 月2 日因呼吸道感染再次復發，腎穿檢查提示腎小球微小病變，2 月8 日加用他克莫司1 mg早晚各1 片口服，服用他克莫司約15 天后尿蛋白轉陰，完善血藥濃度為7.7 ng/mL，出院后規律復診，潑尼松逐漸減量，監測尿蛋白一直陰性。此后因呼吸道感染等原因有尿蛋白反復多次，予以抗感染及調整激素治療后尿蛋白能轉陰，但易反復。

20 余天前出現反復，尿蛋白3+，眼瞼浮腫，無尿量減少，無發熱等，偶有清嗓子，2020 年10月15 日門診就診，予以頭孢噻肟抗感染治療5 d，仍有蛋白尿。10 月25 日出現咳嗽，自行加用阿莫西林克拉維酸鉀口服抗感染6 d，家屬自行調整潑尼松為30 mg 口服至今，仍有尿蛋白3+，遂于11月7 日再次入院。入院查體：血壓110/68 mmHg，庫欣面容，眼瞼及雙下肢稍有水腫，咽部充血，扁桃體無腫大，兩肺聽診未發現明顯異常。輔助檢查：纖維蛋白原7.24 g/L、D 二聚體0.29 mg/L、血漿白蛋白20.1 g/L、總膽固醇11.48 mmol/L、鈣1.97 mmol/L、CRP 7.1 mmol/L、血沉62 mm/h、尿蛋白＞3+、尿微量蛋白5 064 mg/L、皮質醇0.63 μg/dL。入院診斷：（1）腎病綜合征（微小病變型）；（2）急性咽炎；（3）繼發性腎上腺皮質功能減退；（4）維生素D 缺乏。

2 治療經過

入院后完善相關檢查，先后給予羅紅霉素口服5 d、頭孢噻肟靜滴10 d 抗感染，低分子肝素鈣及補鈣、補充阿法骨化醇、間斷口服利尿劑利尿對癥，繼續潑尼松30 mg，qd 口服，他克莫司早1 mg晚0.5 mg 口服等治療，于11 月12 日加用馬蹄麥考酚酯0.5 g，bid 口服，11 月18 日潑尼松調整為50 mg，qd 口服治療，患兒仍有大量蛋白，考慮患兒為腎病綜合征，激素敏感、頻復發、激素依賴。期間患兒反復出現肺部濕羅音及嘔吐、腹痛、腹瀉等癥狀，肺部CT 示右肺慢性炎癥，加用益生菌調節腸道菌群，蒙脫石保護腸黏膜等治療，患兒浮腫漸加重，仍有大量蛋白尿，血清白蛋白明顯降低。于11 月23 日調整馬蹄麥考酚酯劑量為早0.5 g 晚0.25 g，11 月24 日停用潑尼松改為等量激素甲潑尼龍琥珀酸鈉40 mg，qd 靜滴，并停用頭孢噻肟改為頭孢哌酮舒巴坦抗感染4 d，并間斷輸白蛋白、口服利尿藥，患兒仍有浮腫明顯，大量蛋白尿。

11 月28 日，患兒24 h 尿量為650 mL，庫欣面容，顏面、腹壁及雙下肢明顯水腫。輔助檢驗顯示，血白細胞12.4×109/L、中性細胞比率0.763，血白蛋白5.8 g/L，血肌酐54.0 μmol/L，血鉀3.6 mmol/L、血鈣1.87 mmol/L，真菌D-葡聚糖716.29 pg/mL，經藥師會診建議停用抗菌藥而以伏立康唑抗真菌，并將他克莫司減量為0.5g，qd 口服，4 d 后查伏立康唑血藥濃度為1.95 μg/mL、他克莫司血藥濃度7.2 μg/mL。

12 月6 日，使用伏立康唑靜滴9 d 后，患兒24 h 尿量約2 000 mL，浮腫較前明顯減退，24 h 尿蛋白0.37 g/L×24 h（22 mg·kg-1·d-1），雙肺聽診未聞及干、濕性啰音，無嘔吐、腹痛、腹瀉，病情好轉。12 月9 日改為潑尼松40 mg，qd 口服?；純焊∧[消退，尿蛋白轉陰，尿量可，血壓正常，無咳嗽，無鼻塞流涕，無嘔吐，無腹痛，無腹瀉，病情好轉，于12 月12 日出院。住院期間體質量、尿蛋白、血漿白蛋白、他克莫司服用劑量和血藥濃度如表1，2 所示。

表1 住院期間患兒尿量、體質量、尿蛋白及血白蛋白變化

表2 他克莫司和伏立康唑的用藥量及血藥濃度

3 藥學監護

3.1 藥物選擇

真菌感染的治療，首先要確定是真菌感染、感染部位和感染原。研究［1］表明血清 ALB＜20 g/L 和住院時間≥30 d 是影響患兒并發侵襲性真菌感染的獨立危險因素，該患兒10 月15 日在門診就診并使用抗菌藥治療，入院后血白蛋白一直小于20 g/L，存在真菌感染危險因素；入院后患兒以頭孢噻肟及頭孢哌酮舒巴坦抗感染、經過調整激素用量用法、加用免疫抑制劑后3 周，患兒病情仍無明顯好轉，臨床表現為嘔吐腹痛腹瀉、腹壁及雙下肢明顯水腫，實驗室檢驗顯示仍有大量蛋白尿、血白蛋白5.8 g/L、血常規顯示血白細胞12.4×109/L、中性細胞比率0.763，真菌D-葡聚糖716.29 pg/mL，綜合患兒病史、臨床表現和炎癥指標，考慮消化道真菌感染。

明確了患兒存在感染及感染部位，但具體病原菌屬尚未知?？紤]腎病綜合征患者長期應用糖皮質激素、免疫抑制劑，真菌感染臨床特征往往不典型，免疫力低下、病情重等因素限制了病理檢查，因此診斷時要以患者宿主因素為主要依據，同時結合臨床癥狀、G 試驗和GM 試驗等微生物學檢查綜合分析，及早給予抗真菌處理。評估患者目前原發病較重，消化道感染癥狀明顯，同時評估患兒有明顯水腫，腸壁也存在水腫，其消化道吸收功能欠佳，靜脈給藥的方式較口服更能保障治療效果。伏立康唑是一種廣譜抗真菌藥，治療侵襲性真菌感染，主要應用于治療免疫紊亂患者中的感染，故藥師建議停用抗菌藥，以靜脈滴注伏立康唑康抗真菌感染。

他克莫司（FK506）是一種選擇性抑制鈣調磷酸酶，通過與T 淋巴細胞內特異性FK506 結合蛋白結合，從而抑制T 細胞活化相關細胞因子的基因轉錄及其蛋白表達發揮免疫抑制效應；且對CD4 輔助T 淋巴細胞的活化與增殖有選擇性抑制作用，除作為器官移植的抗排異藥物外，他克莫司亦被用于原發性或繼發性腎小球疾病的免疫抑制治療。根據相關指南［2-3］，他克莫司的生物學效應是環孢素的10～100 倍，而不良反應較環孢素小，是激素敏感、復發/依賴型腎病綜合征患兒的優選治療藥物。本例患兒病史3 年余，?？圃\斷考慮為激素敏感、頻復發、激素依賴型腎病綜合征，使用他克莫司符合患兒病理特征。

3.2 藥物使用

治療藥物的使用，首先需要明確的是用法用量的問題。根據醫院在用伏立康唑制劑說明書，伏立康唑12 歲以下無相關用藥劑量，該患兒9 歲5 月，但體質量50 kg，經與家屬溝通知情同意后，參考12 歲至18 歲兒童用量，維持量每次4 mg/kg q12 h，輸液濃度為2～5 mg/mL，滴注速度不超過每小時3 mg/kg。該患兒有自行調整用藥史，用藥依從性欠佳，需要再次進行用藥教育。他克莫司在兒童激素敏感、復發/依賴腎病綜合征中的用藥劑量為0.05～0.15 mg·kg-1·d-1；根據他克莫司的藥物代謝動力學，其在空腹時吸收速率和程度最大，飲食可降低他克莫司的吸收速率和程度，交代患兒及其近親屬在空腹或餐前1 h 或餐后2～3 h服用以利吸收。

3.3 藥物相互作用

藥物相互作用是指某一種藥物的作用由于其他藥物或化學物質的存在而受到干擾，使該藥的療效發生變化或產生藥物不良反應。藥物相互作用可能發生在吸收、分布、代謝、排泄的各個環節。細胞色素P450 酶系中CYP3A4 的底物覆蓋非常廣，參與了臨床上約50%藥物的生物轉化，亦是造成藥物間相互作用的重要原因［4］。他克莫司與伏立康唑都經過肝臟CYP3A4 同工酶代謝，兩者均能抑制酶的活性，聯用時能使他克莫司的血藥濃度增高。因此用藥過程中需制定個體化用藥方案，并對血漿藥物濃度、臨床療效及可能發生的不良反應進行監測，以保障用藥的安全性和有效性。

用藥劑量上，根據他克莫司藥代動力學，當已接受他克莫司治療的患者開始使用伏立康唑時，建議他克莫司的劑量減至原來劑量的1/3［5］。另根據他克莫司個體化用藥指南，他克莫司在用藥劑量調整、聯用可能影響血藥濃度或藥效動力學特性的藥物時，應增加監測頻率［6］。藥師建議下，該患兒在合用伏立康唑3 d、10 d 后他克莫司血藥濃度分別為7.4 ng/mL、4.9 ng/mL。2021 年KDIGO 腎小球疾病管理實踐指南［7］,推薦在兒童腎病綜合征中以5～10 ng/mL 作為他克莫司使用前6 個月內的谷濃度目標范圍，6 個月后可下調，同時應綜合考慮疾病不同的治療階段、激素敏感或耐藥、聯合用藥方案等因素的影響［8］。伏立康唑兩次的谷濃度監測結果分別為1.9 μg/mL、2.3 μg/mL，均在0.5～5 mg/L 有效濃度范圍。

聯合用藥1 周后，患兒尿量增加，尿蛋白明顯下降；聯合用藥2 周后，患兒體質量較前較少4 kg，尿蛋白轉陰，血漿白蛋白明顯上升，胃腸道感染癥狀消退，患兒病情明顯好轉，藥物治療效果明顯，在聯合用藥過程中未見明顯不良反應。這一結果印證了患兒系真菌感染，在控制感染后原發疾病同時得到緩解。證明在嚴謹的藥學監護下，兩個治療窗窄且具有明顯相互作用的藥物聯合使用，能起到安全有效的臨床治療效果。同時也表明藥師積極參與臨床藥物治療過程的必要性，體現了藥師的藥學服務在診療中的價值。

4 討論

4.1 腎病綜合征合并真菌感染的治療

腎病綜合征是由多種原因引起的腎小球基底膜通透性增加，導致血漿內大量蛋白質從尿中丟失的臨床綜合征，具有病程長、病情易反復的特點，治療上主要使用糖皮質激素或聯合應用免疫抑制劑，易合并感染，而真菌感染起病隱匿，缺乏特異性癥狀及體征，不易被發覺，病原學陽性率有限。所以在抗真菌治療時，需要嚴格按照“三確定兩評估”的步驟進行，即首先確定患者是否存在真菌感染、感染部位、感染病原及耐藥性，第二步是評估病情和評估患者，以利于精準用藥。

本例患兒具有真菌感染的危險因素，臨床癥狀明顯，真菌特異性抗原檢查G 試驗716.29 pg/mL，即明確存在真菌感染和感染部位，但是具體病原和耐藥性尚未明。評估病情原發疾病處于全面復發階段，病情較重；患兒全身明顯浮腫，腹水征陽性，有嘔吐、腹瀉，消化道功能欠佳。伏立康唑是一種廣譜的三唑類抗真菌藥，治療成人和2 歲以上兒童侵襲性真菌感染，選擇靜脈用伏立康唑抗感染符合病情需要。

4.2 藥學服務在腎病綜合征診療中的作用

藥學服務，是藥師所提供的以提高病人生活質量為目的，以合理藥物治療為中心的相關服務。工作的重點是以患者為中心，為患者開展藥學監護，提供優質的藥學服務，最大限度地避免不合理用藥和減少不良反應的發生。兒童為用藥高風險人群，腎臟病因使用藥物的品種較多，發生藥物相互作用及不良反應的風險較高。因此臨床藥師在腎內科開展藥學服務，參與藥物治療管理及規范合理用藥十分必要。

目前，由于各種原因臨床藥師在不同臨床診療團隊中的接受程度還存在較大差異，在實踐中“不敢提出問題”“提出建議不被采納”等問題時有發生。本例在臨床藥師提出他克莫司需要減量2/3 時，患兒處于明顯水腫且仍有大量蛋白尿，科室無此兩藥聯用調整劑量的經驗，管床醫師并不確定能接受，經過循證舉證溝通后理解并采納。這涉及臨床藥師的專業素養和與溝通技能。在臨床實踐中臨床藥師與醫生工作模式為合作關系，發現問題及時與醫生進行溝通了解，提出的用藥建議一定是建立在有力的循證證據上，才能更好被臨床接受。運用所學專業知識，利用藥物知識比較全面的優勢，對患者的治療用藥進行綜合分析，開展用藥合理性、安全性的全程化藥學監護，發揮臨床藥師的作用，保障患兒用藥的安全有效。