調強放射治療未分化型鼻咽癌的療效及治療前后血清sE-cad與PDGF水平變化探討

馮謝敏,宋煒,馬軍偉,史磊

(延安大學附屬醫院 1.腫瘤科一病區;2.腫瘤放射治療科, 陜西 延安 716000)

鼻咽癌(nasopharyngeal carcinoma,NPC)屬頭頸部常見惡性腫瘤,其分布特點為地域差異明顯,主要分布在東南亞地區,此疾病會導致患者出現持續性疼痛,降低生存質量[1]。NPC病理組織類型以低分化鱗狀細胞癌為主,未分化癌僅占3%～5%,但未分化NPC惡性程度較高,治療效果往往較差[2]。由于鼻咽部解剖結構復雜,發生癌變后易出現局部浸潤或淋巴結轉移,手術治療難度較大,而NPC對放療敏感性較高,故放療成為NPC的主要治療方式[3]。NPC患者早期予以放療可取得較好的疾病控制率,既往常規放療技術雖可使患者生存時間延長,但其放射野面積較大,可能損傷正常組織,引發并發癥,降低患者生存質量[4]。隨放療技術發展,三維放療技術通過影像學技術將腫瘤結構實施三維重建,準確找尋病灶位置,使靶區照射劑量提升,降低正常組織照射劑量,從而有助于降低放療毒副作用,提升治療效果[5]。三維適形放射治療(3-dimensional conformal radiation therapy,3DCRT)、調強放射治療(intensity-modulated radiation therapy,IMRT)均屬于三維放療技術,在NPC的治療中具有重要意義[6]。但臨床對于3DCRT、IMRT在未分化型NPC中的療效如何尚未有相關報道。研究指出,上皮型鈣黏蛋白(serum epithelial cadherin,sE-cad)、血小板源性生長因子(platelet-derived growth factor,PDGF)在NPC的發生、發展中具有重要作用,通過檢測其水平可評估治療效果及預后[7]?；诖?本研究選取我院未分化型NPC患者,對比分析3DCRT、IMRT對其療效及血清sE-cad、PDGF水平的影響?，F總結報道如下。

1 資料和方法

1.1 臨床資料

本研究經我院醫學倫理委員會審核。選取2019年6月—2021年6月收治的84例未分化型NPC患者,按照隨機數字表法按1∶1比例分為觀察組和對照組,每組41例。兩組一般資料比較,差異無統計學意義(P均>0.05),具體數據見表1。

表1 兩組患者臨床資料比較 [例

納入標準:①均符合NPC診斷標準[8],并經病理組織檢查確診,且均為未分化型;②首次確診,無放化療治療史;③預計生存期超過6個月;④依從性良好,均配合完成相關檢查、治療;⑤卡氏(KPS)評分>60分;⑥均知情同意本研究。

排除標準:①合并嚴重感染;②發生遠處轉移;③合并其他惡性腫瘤;④存在治療禁忌證。

1.2 方法

所有患者均予以含鉑類的化療方案治療,第1天,靜滴紫杉醇(北京協和藥廠有限公司,國藥準字H20083786)135 mg/m2,第3天,靜滴洛鉑(海南長安國際制藥有限公司,國藥準字H20080359)50 mg/m2,4周為1個周期,治療3～6個周期。所有患者在化療后第2個周期進行放療。兩組患者治療7周后取晨起空腹靜脈血4 mL,離心15 min(3 500 r/min,8 cm),分離血清,采用電化學發光法(試劑盒購自上海美軒生物公司)測定腫瘤標志物水平血清角蛋白19片段21-1(keratin 19 fragment 21-1,CYFRA21-1)、癌胚抗原(carcinoembryonic antigen,CEA)水平;采用化學發光免疫分析法(試劑盒購自廣州健侖生物公司)測定血清鱗狀細胞癌相關抗原(squamous cell carcinoma-associated antigen,SCC-Ag)水平;采用放射性免疫法(試劑盒購自上海信帆生物公司)測定兩組患者治療前和治療7周后纖維化指標透明質酸(hyaluronic acid,HA)、層黏連蛋白(laminin,LN)、Ⅲ型前膠原(procollagen type Ⅲ,PCⅢ);采用酶聯免疫吸附法(試劑盒由上海酶聯生物公司提供)測定兩組患者治療前和治療7周后血清sE-cad、PDGF水平。

1.2.1 對照組 采用3DCRT治療,取仰臥位,將頭頸部以U形面罩固定,采用模擬定位機對患者頭部進行掃描,分別采用平掃、增強掃描從頭頂一直掃描到鎖骨頭下3 cm,再結合MRI檢查圖像大體勾畫病灶范圍,再根據融合后圖像標出原發腫瘤、轉移淋巴結邊界以及重要器官,將數據輸入到儀器,對病灶處、上頸部、頭面部以共面野靜態照射,下頸部、鎖骨處以常規放療方法照射;劑量設置:病灶區65～70 Gy,預防照射區50～55 Gy,每周5次,治療7周。

1.2.2 觀察組 采用IMRT治療,設計出調強放療范圍,常規頸前半野照射下頸部、鎖骨上區,調強照射鼻咽癌靶區、上頸部。原發病灶GTV1中位劑量72.13 Gy/34f,頸部轉移淋巴結區域GTV2中位劑量70 Gy/33f,高危預防區CTV1劑量56 Gy/28f,低危預防區CTV2劑量50 Gy/28f;每周5次,治療7周。

1.3 療效評估標準

以實體瘤療效評價標準[9]對療效進行評估,病灶消失1個月以上為完全緩解;腫瘤縮小≥30%1個月以上為部分緩解;腫瘤縮小<30%或增大<20%為穩定;腫瘤增大≥20%為病灶進展。

1.4 觀察指標

①比較兩組患者治療7周后的療效。②比較兩組患者治療前和治療7周后腫瘤標志物CEA、SCC-Ag、CYFRA21-1水平。③比較兩組患者治療前和治療7周后生活質量核心量表QLQ-C30評分,分值為28～112分,分值越高,生活質量越差。④比較兩組患者治療前和治療7周后纖維化指標HA、LN、PCⅢ。⑤比較兩組患者治療前和治療7周后血清sE-cad、PDGF水平。⑥比較兩組患者治療期間并發癥發生率,根據CTCAE4.0版[10]并發癥評價標準評估。

1.5 統計學方法

2 結果

2.1 療效

治療7周后,觀察組疾病控制率95.24%,顯著高于對照組(80.95%),兩組差異具有統計學意義(χ2=4.086,P<0.05),見表2。

表2 兩組患者治療7周后療效比較 [例(%)]

2.2 腫瘤標志物

治療前兩組患者血清CEA、SCC-Ag、CYFRA21-1水平比較,差異無統計學意義(t=0.733、0.482、1.152,P>0.05);治療7周后兩組患者血清CEA、SCC-Ag、CYFRA21-1水平均較治療前降低,且觀察組較對照組低(t=3.301、4.067、4.231,P<0.05),見表3。

表3 兩組患者治療前后腫瘤標志物比較

2.3 生活質量

治療前兩組患者QLQ-C30評分比較,差異無統計學意義(t=0.976,P>0.05),治療7周后兩組患者QLQ-C30評分較治療前降低,且觀察組較對照組低(t=21.038、14.708、4.810,P<0.05),見表4。

表4 兩組患者治療前后生活質量比較

2.4 纖維化指標

治療前兩組患者血清HA、LN、PCⅢ水平比較,差異無統計學意義(t=0.552、0.920、0.688,P>0.05),治療7周后兩組患者血清HA、LN、PCⅢ水平均較治療前升高,但觀察組較對照組低(t=3.464、2.266、3.152,P<0.05),見表5。

表5 兩組患者治療前后纖維化指標

2.5 血清sE-cad、PDGF水平

治療前2組血清sE-cad、PDGF水平比較,差異無統計學意義(t=0.489、1.309,P>0.05),治療7周后2組血清sE-cad、PDGF水平均較治療前降低,且觀察組較對照組低(t=4.876、11.396,P<0.05),見表6。

表6 兩組患者治療前后血清sE-cad、PDGF水平比較

2.6 并發癥發生率

觀察組并發癥發生率較對照組低(χ2=6.604,P<0.05),見表7。

表7 兩組患者并發癥發生率比較 [例(%)]

3 討論

NPC為我國常見高發惡性腫瘤之一,源于鼻咽腔上皮組織,我國NPC發生率約為10/10萬,較世界平均水平高[11]。未分化型NPC往往惡性程度較高,在疾病進展過程中易出現轉移、侵襲,因此對于未分化型NPC更加需要實施積極有效治療。

由于NPC位置特殊,手術治療往往難度較大,而其對放療敏感性較高,因此放療常作為NPC的重要手段及主要方法[12]。放療中通過放射射線,可與癌細胞間發生能量傳遞,使癌細胞結構及細胞活性發生變化,從而抑制癌細胞增殖、轉移,進而消滅癌細胞,延長患者生存時間[13]。NPC放療照射野早期為面頸分野,但在照射過程中靶區常出現劑量重疊和、漏現象,而面頸聯合野可有效避免,成為NPC標準放療方式[14]。常規放療由于等中心照射視野呈方形,對NPC適形度不高,腫瘤控制率并不理想,且正常組織仍存在一定程度過度照射,從而引發一系列不良反應,使患者生存質量明顯降低[15]。因此優化放療方案對提升NPC患者治療效果及生存質量十分重要。近年來,隨相關影像學技術、計算機技術發展,立體適形放療技術逐漸應用于NPC放療治療中,其是在常規放療的基礎上發展的新型放療技術,通過CT模擬定位及治療計劃系統,改善照射劑量分布,優化放射生物效應,可明顯降低正常組織損傷,不僅能提升療效,還可降低放療毒副作用,安全性更高[16-18]。3DCRT、IMRT均屬立體適形放療技術,對NPC的治療均有一定幫助,但在未分化型NPC的治療中效果如何臨床尚缺乏相關報道?；诖?本研究對未分化型NPC分別采用3DCRT、IMRT治療,對比發現,IMRT疾病控制率顯著高于3DCRT,且可有效提升患者生存質量,且安全性更高。分析原因在于通過射線照射可使癌細胞吸收輻射能量,對其細胞內部結構發揮作用,從而直接或間接損傷癌細胞,使癌細胞死亡;同時射線還可使人體組織間液電離,生成自由基,產生的自由基可與生物大分子產生作用,發生不可逆損傷,從而使癌細胞死亡,因此放療可從多方面殺傷癌細胞,發揮抗腫瘤作用[19]。腫瘤放療原則為降低正常組織照射量,提升靶區劑量,IMRT通過多個野共面或非共面照射,能很好地做到在給予靶區高劑量的同時,更多的危及器官得到很低劑量的照射,從而周圍正常組織得到保護,提高了治療增益比,且IMRT還具有逆向治療計劃系統,根據近期結果對劑量調整,以確保最優方案[20]。而3DCRT為人工優化正向治療計劃系統,治療效果受醫生經驗影響,治療計劃可能并非最有方法,而是可接受方案,尤其是遇到需較多射野數時,人工優化更為困難[21]。因此采用IMRT技術效果更佳。腫瘤標志物為腫瘤疾病發生、發展過程中直接生成的與腫瘤緊密相關的活性物質,其中CEA、SCC-Ag、CYFRA21-1均為NPC常見腫瘤標志物,其水平變化可用于評估治療效果[22]。本研究數據顯示,治療后觀察組血清CEA、SCC-Ag、CYFRA21-1水平較對照組低,證實IMRT治療的良好療效。

研究指出,放療作為細胞損傷性治療方式,在消滅腫瘤細胞的同時,還會損傷正常組織,從而引發一系列并發癥,其中間質纖維組織增生為NPC常見并發癥,表現為上肢、頸部運動受限、頸部僵硬等,且纖維化程度與正常組織受到放射劑量有關,當間質纖維組織增生發生后,可使膠原、糖蛋白等間質成分增多,導致血清HA、LN、PCⅢ水平增加[23]。本研究通過分析治療前后血清HA、LN、PCⅢ水平變化發現,兩種治療方式治療后血清HA、LN、PCⅢ水平均有一定程度增加,但采用IMRT治療以上血清水平增加較常規放療少。由此說明IMRT可減輕頸部纖維化程度,這也說明IMRT可減少正常組織照射劑量,從而減輕頸部纖維化程度。此外,腫瘤的增殖分化受多種因素影響,血管新生在其增殖、轉移、侵襲中發揮重要作用[24]。PDGF為酪氨酸蛋白激酶家族成員,腫瘤細胞可通過釋放PDGF誘導血管內皮及血管新生,從而促使腫瘤細胞生長,抑制其凋亡;sE-cad作為一種高分子質量多肽,其在腫瘤的發生、侵襲、轉移過程中具有重要作用[25]。李勇等[26]學者指出,sE-cad、PDGF可作為評估NPC生長、侵襲的指標,同時也是判斷預后及復發的重要預測因子。本研究數據顯示,治療后觀察組血清sE-cad、PDGF水平較對照組低,可知IMRT可通過增強病灶區域照射劑量,使腫瘤內部微環境發生改變,從而減少sE-cad、PDGF分泌,有助于抑制血管生成、腫瘤侵襲、轉移,從而提升治療效果。但具體相關機制尚未完全明確,可作為后續研究重點。

綜上所述,與3DCRT相比,采用IMRT治療未分化型NPC效果相當,但可有效降低腫瘤標志物及血清sE-cad、PDGF水平,提高生活質量,對正常組織影響更小,安全性高。