喉副神經節瘤1例

程小凌,衛旭東,2,周威邦,李雪雪

(1.蘭州大學第一臨床醫學院,甘肅 蘭州 730000;2.甘肅省人民醫院 耳鼻咽喉頭頸外科,甘肅 蘭州 730000)

喉副神經節瘤(laryngeal paragangliomas,LPs)是一種起源于神經節細胞的罕見神經內分泌腫瘤,根據腫瘤的位置其臨床癥狀不同,最典型的癥狀為發音困難、吞咽困難、喘鳴及異物感。我們報道1例以聲嘶為主訴的LPs患者的診療過程,并對嗜鉻細胞瘤/副神經節瘤(pheochromocytoma/paragangliomas,PPGLs)進行相關文獻復習。

1 臨床資料

患者,男,61歲。因聲嘶10余年、加重2個月來甘肅省人民醫院就診?；颊?0余年前無明顯誘因出現聲嘶癥狀,無咽痛,無呼吸及吞咽困難,無咯血不適等?；颊呶从柚匾?未行治療。病程中,患者上述癥狀持續。2個月前患者聲嘶伴咽痛不適,曾在當地醫院就診,電子喉鏡示雙側聲帶慢性水腫,前聯合處可見腫物,表面光滑,根基不清。診斷為喉腫物;任克氏間隙水腫(雙)。本次就診門診電子喉鏡提示右側聲帶蒂新生物,雙側聲帶水腫,閉合欠佳(圖1)。頸部CT提示聲門區占位、喉的深層組織無侵犯(圖2、3)。

入院診斷為喉腫物。完善術前檢查,排除手術禁忌證,在全麻支撐喉鏡下行喉腫物切除術。術中可見雙側室帶及聲帶水腫,雙側聲帶前端可見息肉樣新生物,表面光滑,質軟,分次鉗取干凈。手術經過順利,術后標本送病檢,患者送回復蘇室。

術后病檢大體觀察:(雙側聲帶腫物)灰白、灰褐破碎息肉樣組織若干,大小1.5 cm×1.0 cm×0.8 cm(圖4)。采用蘇木精-伊紅染色法 (hematoxylin-eosinstaining,HE)鏡檢:腫瘤組織排列成巢團樣、器官樣、腺管樣、富于血竇、瘤核仁不明顯,核分裂象少見(圖5、6)。免疫組化:SMA(-)、 CD31(血管+)、CD34(血管+)、CD68(+)、 STAT6(-)、 BCL-2(灶+)、 Vimentin(+)、Desmin(-)、 Caldesmon(-)、CKP(小灶弱+)、ALK(-)、CgA(-)、 Syn (+)、 CD56 (+)、Arg(-)、S-100(-)、S0x-10(-)、CD38(散在+)、 CD138(-)、P40 (-) 、 P63 (-) 、 Ki-67 (index<5%)。病理診斷:(雙側聲帶)梭形細胞間葉源性腫瘤,良性;結合免疫組織化學結果,最后診斷為副神經節瘤(paragangliamas,PGLs)。

患者術后聲音嘶啞較術前好轉,伴有輕微疼痛,余無不適癥狀。觀察患者生命體征及術區出血情況;給予補液、抗炎等對癥治療。術后1周復查電子喉鏡提示喉腫物切除術后改變,雙側聲帶閉合尚可(圖7)?；颊卟∏槠椒€,予以出院,定期復查。術后1個月復查電子纖維鼻咽喉鏡示雙側聲帶前端創面生長良好,雙聲帶光滑,動度好。再次于術后3個月門診復查,喉鏡顯示腫瘤無復發,喉部解剖結構完整,雙側聲帶運動對稱,閉合良好,患者發音正常。至今仍在密切隨訪中。

2 討論

2.1 分類

嗜鉻細胞瘤(pheochromocytomas,PCCs) 和PGLs是一種分別起源于腎上腺髓質和腎上腺外交感神經鏈的罕見的神經內分泌腫瘤,統稱為PPGLs[1]。PCCs主要合成和分泌大量兒茶酚胺,如去甲腎上腺素、腎上腺素及多巴胺,引起患者血壓持續性或陣發性升高等一系列臨床癥狀,并造成心、腦、腎等嚴重并發癥,占PPGLs的80%～85%[2]。

PGLs根據腫瘤是否有功能活性將之進一步區分為交感神經PGLs和副交感神經PGLs[3]。交感神經PGLs主要分布于椎旁交感干及軀干中軸的椎前,交感神經PGLs可大量分泌兒茶酚胺,并導致出現相應的癥狀[4];副交感神經PGLs主要位于頭頸部,沿舌咽神經和迷走神經分布[5]。副交感神經PGLs雖然可以合成和儲存兒茶酚胺,但由于數量少且大多無功能,只有極少的患者具有臨床變現。其臨床表現也是非特異性,甚至無癥狀,易誤診、特別是漏診。PGLs占PPGLs的15%～20%[4]。頭頸部副神經節瘤(paragangliomas of the head and neck,HNPGLs)占所有頭頸部腫瘤的0.6%[5]。只有1%～3%的HNPGLs是具有功能性的[6]。HNPGLs根據腫瘤發生的部位不同主要分為:①位于鼓室的鼓室球瘤(tympanic paragangliomas,TPGLs);②位于頸靜脈球上的頸靜脈球瘤(glomus jugulare paragangliomas,GPGLs);③位于頸總動脈分叉處的頸動脈體瘤(carotid body paragangliomas,CBPGLs);④位于迷走神經的神經球體瘤(vagal paragangliomas,VPGLs)。其他已報道HNPGLs的區域包括喉部、眼眶、氣管、甲狀腺和鼻腔等[6-9]。LPs罕見,它起源于喉副神經節組織,常見的臨床癥狀是聲音嘶啞,吞咽困難,喉副神經節組織在喉內是2個成對結構,可分為喉上副神經節和喉下副神經節。LPs也可位于喉上神經和喉下神經的分支、梨狀窩以及甲狀腺被膜內[10]。根據喉副神經節的位置,分為聲門上型、聲門下型及聲門型,其發病率分別是 82%、15%和3%。惡性嗜鉻細胞瘤/副神經節瘤(malignant pheochromocytoma/paragangliomas,MPPs)占10%～17%,是指在非嗜鉻組織中出現轉移灶。惡性PGLs可以經血液、淋巴轉移至肺、肝、腎、腦及淋巴結等處。血管侵犯、細胞核有絲分裂、細胞異型性、局部侵犯甚至局部復發都不能確診為MPPs,只有出現腫瘤的轉移才能診斷[11-13]。

2.2 遺傳分子學

PPGLs具有很高的遺傳性[2,14],易感基因涉及的變異類型有胚系突變(40%)、體細胞突變(30%)、融合基因、拷貝數變異[15]。10%的PPGLs與遺傳相關,例如希佩爾-林道綜合征 (von Hippel-Lindau disease,VHL)、多發性內分泌腫瘤?、蛐?multiple endocrine neoplasia type Ⅱ,MEMⅡ型)、遺傳性副神經節瘤綜合征1-4型(hereditary paraganglioma syndrome type 1-4,PGL1-PGL4)[16]。主要與下述基因突變有關:①假性厭氧組(10%～15%):第一種因素包括琥珀酸脫氫酶(succinate dehydrogenase,SDHx)亞基SDHA、SDHB、SDHC、SDHD、SDHAF2的胚系突變、延胡索酸水合酶的胚系和體細胞突變[2,17-20];第二種因素包括VHL/HIF2A基因突變[21]。缺氧誘導因子(hypoxia-inducible factor,HIF)活化是該組的特征,盡管氧氣水平正常,但細胞中的HIF途徑的不斷激活,導致HIF靶基因的表觀遺傳變化[22-24]。②Wnt信號組(5%～10%):由CSDE1基因的體細胞突變和MAML3基因的體細胞融合基因觸發[21-23]。這導致Wnt和Hedgehog信號通路的激活。③激酶信號傳導組(50%～60%):包括RET、NF1、MAX、HEAS和TMEM127基因中的胚系或非生殖細胞突變[20-24]。其中突變率最高的是SDHD,該易感基因位于11q23染色體,屬于PGL1基因。與PPGLs轉移密切相關的是SDHB基因突變[25]。SDHB和SDHD在PGLs中常見,在PCCs中罕見。SDHB主要見于PCCs,在HNPGLs中罕見[5,26-27]。這些基因有希望成為PPGLs獨特的標志物,有助于臨床上的診斷、隨訪及預后。

2.3 病理與免疫組化

PPGLs診斷的金標準為病理檢查與免疫組化。病理檢查肉眼觀:絕大多數腫瘤為4 cm左右,LPs的平均直徑為2.5 cm。交感神經PGLs一般質地柔軟、邊界清,較大時可見出血囊性變。副交感神經PGLs一般質地堅實且有彈性、邊界清楚,包繞著薄層纖維膜,可伴有出血及纖維化,部分標本可見神經纖維束穿入腫瘤實質內。LPs肉眼觀察呈灰白、灰褐色橢圓形。組織病理學特征:鏡下腫瘤細胞排列成呈巢團樣、器官樣、線管樣,富于血竇,瘤細胞圓形、橢圓形,胞漿豐富、紅染,細胞核偏位,核仁不明顯,核分裂象少見。腫瘤主細胞和支持細胞構成特征性的細胞球樣結構。交感神經PGLs可以表達嗜鉻粒蛋白A(chromograninA,CgA)、突觸素(synapsin,Syn)、神經元特異性烯醇化酶(neuron specific enolase,NSE);副交感神經PGLs也可以表達Syn和神經細胞黏附分子CD56(neural cell adhesion molecule,NCAM),但CgA一般為陰性。

2.4 影像學表現

PPGLs患者的影像學診斷首選CT和MRI。CT平掃邊緣清晰,密度均勻,低密度腫物,增強后不均勻強化。CT成像非常適合評估骨部受累。MRI在顯示腫瘤內部特征以及腫瘤與周圍組織器官的關系方面具有優勢。PGLs的MRI影像學表現為類圓形腫物,T1信號表現為邊界清楚,局灶高密度空洞影。體積較大的腫瘤在T2加強信號可見特征性的“胡椒鹽”征象,“胡椒”即瘤體內沒有檢測到血液流動的信號,“鹽”指彌漫在其中的高信號。B超對于判斷PPGLs的良惡性也有一定幫助。良性病變表現為低回聲,邊界較清晰,包膜光滑,形態規則;惡性病變表現為強回聲,邊緣欠清晰,形態不規則,血流高信號。核醫學成像技術廣泛應用于PPGLs的診斷[28],核素標記的間碘芐胍(metaiodobenzxlguanidine,MIBG) 顯像是第一個能用于診斷和治療PPGLs的分子影像技術,MIBG是能夠被嗜鉻細胞兒茶酚胺囊泡攝取的腎上腺素類似物。目前定位檢查首選131I-MIBG,123I-MIBG也可用于檢測PPGLs患者,診斷PCCs的敏感性高于PGLs,其敏感性高于131I-MIBC,也可用于轉移性患者[29]。奧曲肽顯像靈敏度不如MIBG,但 MIBG 陰性時可有陽性發現,故可以作為MIBG的互補檢查。兒茶酚胺類似物如11C羥基麻黃堿、18F氟芐基胍、18F多巴胺以及兒茶酚胺前體18F二羥基苯丙氨酸也可用于標記 PET/CT 顯像[29]。此外,PPGLs患者常有低氧改變而導致糖酵解代謝增加,所以18F-氟脫氧葡萄糖PET/CT顯像也適用于PPGLs,且對于MMPs為首選成像方式[30]。腫瘤內生長抑素受體[31]的高表達,使sGa-Dotatate 標記的生長抑素類似物也應用于PPGLs的分子影像學診斷,對PGLs的敏感性高于PCCs[32]?？傊?應根據患者的病情進行個體化選擇[29,33-35]。

2.5 治療及預后

手術是PPGLs首選和主要的治療方法[36],早期手術完整切除腫瘤組織是治療PGLs的最佳手段。對于高風險、患者不能耐受及術后可能導致嚴重并發癥的患者,可以選擇放射治療。同時,放射治療也可作為術后的輔助治療。傳統的放射治療,腫瘤的反應率為 20%～30%,目前新的放療外科技術和立體定向消融放療,取得了一定的效果,腫瘤控制率達90%～100%,80%患者癥狀得以改善。在一些臨床癥狀輕微的、較低惡性風險病例中可考慮隨訪觀察[37]。對于MPPs患者若發生轉移且不能手術時,可以采用放射性核素治療(例如131I-MIBG、111In-噴曲肽等)[12]、化學治療(常用化學治療包括 CVD方案:環磷酰胺、長春新堿和達卡巴嗪;EP方案:依托泊苷和順鉑)[38]、分子靶向治療[12,28,39]、酪氦酸激酶抑制劑(舒尼替尼、卡博替尼、帕唑帕尼和阿西替尼)及免疫治療(帕姆單抗)等。因此對于惡性PGLs,應綜合評估,選擇最佳的治療方案進行綜合治療[31,40]。

3 總結

PPGLs是比較罕見的腫瘤,分析其臨床特征,可以幫助對LPs的診斷,LPs絕大多數是單發的、非分泌性良性腫瘤,臨床表現沒有特異性,容易導致誤診,術中冷凍病理檢查加上免疫組化是確診的唯一標準。手術治療是LPs最主要的治療方法,定期復診,多數患者預后良好。