信迪利單抗聯合新輔助化療在局部晚期食管癌治療中的療效分析

李春霖,劉 迪,甘紹印,朱德奇,李 賓,王永連

食管癌作為我國臨床上常見的惡性腫瘤之一,其發病率和死亡率均較高。外科手術切除是食管癌治療的主要方法之一,但是因為早期食管癌患者多無明顯的臨床癥狀,多數患者出現進食不暢、胸背部疼痛等相關癥狀就診時,疾病往往已經發展至局部晚期,單純手術切除的效果以及預后均較差[1]。因此,局部晚期食管癌患者在臨床治療過程中多需進行術前新輔助治療,在食管腫瘤或腫大的淋巴結縮小后,再通過復查胸部增強CT等影像學進一步評估,以爭取獲得更好的手術機會[2]。術前新輔助化療不僅可以縮小食管瘤體及周圍腫大的淋巴結,還可以殺滅一些可能存在的微小轉移灶,從而降低食管腫瘤的臨床TNM分期,此時再進行手術可以提高手術的R0切除率以及患者的遠期生存率[3]。但是有一小部分食管癌患者對化療藥物的敏感性較差,單純進行新輔助化療縮瘤降期的效果并不明顯,從而影響了手術的治療效果以及患者的遠期生存率[4]。

近年來,隨著我國醫療衛生科技水平的不斷發展,腫瘤的治療方法也越來越多,其中免疫治療作為一種新出現的抗腫瘤治療方法,在腫瘤治療中取得了良好的效果[5],其相關藥物的價格也較剛上市時大幅度下降,而且部分已納入醫保報銷范圍。因此,在臨床上的使用也是越來越普及。程序性死亡受體1(programmed cell death receptor 1,PD-1)抑制劑是用于腫瘤免疫治療的常見藥物,目前已經在食管癌的治療中得到了廣泛的臨床應用且有確切的治療效果,諸多食管癌晚期患者已從中獲益。白蛋白結合型紫杉醇和奈達鉑作為紫杉醇類的代表和第二代鉑類化療藥物也已經廣泛用于臨床,兩種化療藥物聯合作為一線治療方案用于晚期食管癌的治療中取得了良好的效果[6]。信迪利單抗是我國國產的PD-1抑制劑,現已臨床獲批用于霍奇金淋巴瘤、非小細胞肺癌、食管癌等多項腫瘤治療,其通過阻斷相關配體的結合,激活體內T細胞功能,增強對腫瘤細胞的殺傷效果,從而產生腫瘤免疫應答[7]。本研究觀察信迪利單抗聯合白蛋白結合型紫杉醇+奈達鉑與單獨使用白蛋白結合型紫杉醇+奈達鉑在局部晚期食管癌患者術前新輔助治療中的效果,總結報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料經醫院醫學倫理委員會批準同意,回顧性分析2019年1月至2021年12月在新鄉醫學院第一附屬醫院胸外科病區予以新輔助治療2周期后經影像學評估后可手術切除并行胸腹腔鏡聯合下食管癌根治術治療的局部晚期食管癌患者的臨床資料,共計82例。病例納入條件:①經病理確診,且結合相關影像學檢查被評估為局部晚期的食管癌患者;②未接受過相關抗腫瘤治療;③心肺功能基本正常,ECOG評分0～1;④臨床充分告知,簽署相關知情同意書。排除標準:①患有嚴重心肺功能障礙;②不能耐受靜脈化療;③合并其他嚴重疾病,包括需要治療的不穩定心臟病,重大神經系統或其他相關精神疾病。依據治療方法不同將入組患者分為A組(40例)和B組(42例)。A組患者男性27例,女性13例;年齡54～75(65.3±5.84)歲;體質量指數(BMI)17.5～26.7(21.7±2.06) kg·m-2;鱗癌35例,非鱗癌5例;ⅢA期25例,ⅢB期15例。B組患者男性28例,女性14例;年齡53～76(65.5±6.11)歲;BMI為17.7～26(22.15±1.88) kg·m-2;鱗癌36例,非鱗癌6例;ⅢA期27例,ⅢB期15例。兩組患者性別、年齡、BMI、病理分型、TNM對比無統計學差異(P>0.05),見表1。

表1 兩組患者一般資料對比

1.2 治療方法A組患者接受信迪利單抗(蘇州信達生物制藥有限公司,國藥準字S20180016,規格:10 mL∶100 mg),每次200 mg+白蛋白結合型紫杉醇(齊魯制藥有限公司,國藥準字 H20193309,規格:100 mg)260 mg·m-2+奈達鉑(南京先聲東元制藥有限公司,國藥準字H20030884,規格:10 mg)80 mg·m-2靜脈輸注,每21 d為1個治療周期。B組患者不用信迪利單抗免疫治療,化療用藥方案與A組患者相同。兩組患者均進行新輔助治療2個周期,在治療過程中未見嚴重的不良反應發生,所有患者均按標準劑量進行治療,在新輔助治療結束后4周予以相關術前檢查評估后行胸腹腔鏡聯合三切口食管癌根治術。

1.3 觀察指標①對比觀察兩組患者的化療不良反應發生率,參照常見不良事件評價標準(commonterminology criteria for adverse events,CTCAE)4.0版[8]評估,包括Ⅰ～Ⅳ級。本研究主要觀察指標為胃腸道反應、骨髓抑制、肝腎功異常、高血壓、甲狀腺功能減退。②近期臨床療效:參照實體瘤療效評價標準1.1[9]評估兩組患者在新輔助治療2周期后的臨床療效,主要包括完全緩解(complete response,CR)、部分緩解(partial response,PR)、疾病穩定(stable disease,SD)、疾病進展(progressive disease,PD),以及客觀緩解率(objective response rate,ORR)=(CR+PR)/總例數×100%,疾病控制率(disease control rate,DCR)=(CR+PR+SD)/總例數×100%。③圍手術期指標:手術時間、術中出血量、術后胸引量、住院時間、R0切除率以及術后吻合口瘺的發生率。④術后病理反應評估:根據兩組患者術后的病理報告,將殘留活性腫瘤細胞≥50%定義為無反應者,殘留的活性腫瘤細胞≤10%定義為主要病理緩解(major pathologic response, MPR),沒有殘留腫瘤的定義為病理完全緩解(pathologic complete response, pCR)。

2 結果

2.1 患者化療不良反應發生率在新輔助治療期間,兩組患者的化療相關不良反應主要有骨髓抑制、胃腸道反應、肝腎功異常、高血壓、甲狀腺功能減退等,通過兩組數據的比較,經χ2檢驗,各項數據指標差異均無統計學意義(P>0.05),見表2。

表2 兩組患者新輔助治療期間化療不良反應比較 例 (%)

2.2 近期臨床療效兩組患者在經過兩個周期的新輔助治療后均有有效的可測量靶病灶,通過影像學總體評估發現兩組患者CR、PR、SD、PD的百分比分別為10%、60%、20%、10%和2.38%、33.33%、35.71%、28.57%,根據以上數據進一步統計兩組患者的ORR和DCR,通過對比結果兩項指標均有統計學差異(P值分別為0.004和0.034,均<0.05),見表3。

表3 兩組患者近期臨床療效評估 例 (%)

2.3 圍手術期指標通過對比兩組患者圍手術期間在手術時間、術中出血量、術后胸引量、住院時間的相關數據,經t檢驗,各項數據指標差異無統計學意義(均P>0.05),見表4;兩組患者在術后吻合口瘺和R0切除率比較,經χ2檢驗,差異無統計學意義(均P>0.05),見表5。

表4 兩組患者圍手術期指標

表5 兩組患者吻合口瘺發生率和R0切除率 例(%)

2.4 術后病理反應評估兩組患者的術后病理反應評估對比,經χ2檢驗,兩組患者MPR A組優于B組,差異有統計學意義(P<0.05),兩組在pCR及無反應方面差異無統計學意義(均P>0.05),見表6。

表6 兩組患者術后病理反應評估 例 (%)

3 討論

我國是世界食管癌高發地區之一,而我院所處之豫北太行山地區又為我國食管癌的高發地區[10]。食管癌的發病與個人的飲食習慣、周圍的生活環境以及遺傳等有關,發病早期較為隱匿,患者多無明顯的進食哽噎、胸痛等癥狀,而且多數食管癌患者的經濟水平欠佳,體檢意識較差,加上胃鏡檢查亦未納入常規的體檢項目等多種原因,因此當多數食管癌患者有明顯臨床癥狀再行就診檢查時腫瘤已外侵明顯,或者出現周圍淋巴結轉移,與周圍組織關系密切,病情已發展為中晚期,部分病人甚至因此喪失了手術治療的機會,此時進行單純的手術切除風險較大,而且治療效果欠佳,預后較差,術后發生局部復發或轉移的風險均較高[11],因此針對可切除局部晚期的食管癌患者應采用以手術為主的綜合治療方式,經過多年的臨床經驗總結,術前進行新輔助治療縮瘤降期后再聯合外科根治手術已成為局部晚期食管癌的主要治療模式。

在諸多的新輔助化療的藥物選擇中,紫杉醇類藥物具有廣譜的抗腫瘤作用,可以抑制細胞的有絲分裂,加速腫瘤細胞的凋亡[12],白蛋白結合型紫杉醇作為新一代紫杉醇類藥物,通過將紫杉醇和白蛋白結合制成新型的化療藥物,不僅克服了紫杉醇不溶于水的難題,降低了紫杉醇的毒性,還增加了紫杉醇對癌細胞的殺傷能力,提高生物利用度,而且用藥前不需要進行抗過敏預處理,減少了不良反應的發生,已用于多種腫瘤的臨床治療并取得了良好的效果。奈達鉑作為第二代鉑類藥物的代表,患者化療應用后惡心、嘔吐等一系列消化道反應沒有順鉑強烈,而且腎毒性較小,通過抑制腫瘤細胞DNA的復制,從而產生抗腫瘤的活性,來發揮抗癌效果,對多種實體瘤都有效,已廣泛應用于食管癌的臨床治療中。白蛋白結合型紫杉醇聯合奈達鉑兩者聯合使用可以使食管腫瘤及腫大淋巴結縮小,進而降低食管腫瘤術前臨床診斷的TNM分期,提高手術的R0切除率,減少因腫瘤較大侵及周圍臟器而帶來的相關手術風險,改善術后生存率,已成為近年來局部晚期食管癌術前新輔助化療的一線方案。但是仍然有一部分局部晚期食管癌的患者對化療藥物反應不敏感,新輔助化療后復查胸部CT發現腫瘤縮小不明顯,治療效果不佳,患者治療獲益不明顯,局部晚期食管癌的新輔助化療發展自此遇到了一定的瓶頸。

近年來隨著免疫治療相關藥物在臨床上的廣泛應用,中晚期惡性腫瘤的治療從放化療等傳統治療方法逐漸進入了免疫治療時代,而且已經取得了良好的臨床效果,KEYNOTE-590、ORIENT-15、 CheckMate -648等多種臨床研究已先后證實PD-1抑制劑聯合化療,相比單純化療可以有效延長食管癌患者的無進展生存時間(progression free survival,PFS)和總生存時間(overall survival,OS),并顯著降低死亡風險[13-15]。信迪利單抗是我國自主研發的PD-1抑制劑,有研究報道信迪利單抗用于治療復發或轉移性晚期食管癌患者能夠有效地延長患者 PFS 和 OS[16],而且經過信迪利單抗聯合含鉑類藥物的三重化療安全可行,不會延遲手術時間,在潛在可切除的食管鱗癌患者中有20%的病理學完全緩解(pathologic complete response,pCR)[17],有報道表明,免疫治療聯合新輔助化療可以產生一加一大于二的協同作用[18],因此信迪利單抗聯合新輔助化療應用與局部晚期食管癌的治療中,不僅可以延長患者的遠期生存,而且安全可行[19],為局部晚期食管癌的治療打開了一扇新的門戶。

本研究將PD-1抑制劑信迪利單抗與傳統化療藥物白蛋白結合型紫杉醇、奈達鉑聯合用于經影像學評估為局部晚期食管癌患者的術前新輔助治療,通過對比白蛋白結合型紫杉醇+奈達鉑的新輔助化療是否聯合信迪利單抗的免疫治療,結果顯示,在患者新輔助治療期間,患者的胃腸道反應、骨髓抑制、肝腎功能異常、高血壓、甲狀腺功能減退等化療不良反應發生率兩組患者無明顯的統計學差異(均P>0.05),且已發生的不良反應多為Ⅰ～Ⅱ級,臨床上安全可控,患者均可耐受,提示在局部晚期食管癌患者術前的新輔助治療中信迪利單抗免疫治療聯合白蛋白結合型紫杉醇與奈達鉑新輔助化療安全可行,未增加明顯化療不良反應。對入組患者經兩周期的新輔助治療后通過影像學評估,發現兩組患者在客觀緩解率、疾病控制率A組均高于B組,差異有統計學意義(P<0.05),提示在局部晚期食管癌患者的術前新輔助治療中使用信迪利單抗聯合白蛋白結合型紫杉醇及奈達鉑的治療方案優于單純的白蛋白結合型紫杉醇及奈達鉑的化療,可以使患者的治療獲益。

本研究發現,對局部晚期食管癌患者應用信迪利單抗免疫治療聯合白蛋白結合型紫杉醇及奈達鉑的新輔助化療的治療方案,在圍手術期間并沒有增加患者相關的手術風險以及住院時間,兩組患者在手術時間、術中出血量、術后胸引量、住院時間以及術后吻合口瘺的發生率、手術R0切除率等各方面比較無統計學差異(均P>0.05)。經過對比兩組患者的術后病理報告,發現加用信迪利單抗進行免疫治療患者組的MPR高于單純新輔助化療組(P<0.05),提示信迪利單抗聯合白蛋白紫杉醇及奈達鉑在局部晚期食管癌新輔助治療中縮瘤降期效果良好,臨床治療效果優于單純的新輔助化療,但兩組患者術后病理評估的無反應相對比無統計學差異(P>0.05),提示仍有少部分病人對新輔助治療不敏感,在以后的工作中可以將此部分病人進行更深入的研究,以提高新輔助治療的效果,另外加用信迪利單抗免疫治療患者術后病理的pCR比例雖然較單純化療組高,但仍無統計學差異(P>0.05),考慮為本次研究的總體樣本量較少所致。

本研究表明,經過使用信迪利單抗免疫治療聯合白蛋白紫杉醇及奈達鉑的新輔助治療,對局部晚期食管癌患者的臨床治療效果明顯,而且患者耐受性良好,未增加明顯的化療不良反應,可以使患者治療臨床獲益。但是由于本研究的樣本量有限,隨訪時間較短,而且未進一步統計入組患者的遠期預后以及總生存時間,因此在未來的工作中將進一步展開此方面的臨床研究,統計相關數據,為評估該方案遠期療效和安全性提供相關依據。

綜上所述,在局部晚期可手術切除食管癌患者的新輔助治療中,信迪利單抗聯合白蛋白結合型紫杉醇及奈達鉑的免疫治療聯合化療優于單純的白蛋白結合型紫杉醇及奈達鉑的化療,沒有增加明顯的化療不良反應,而且患者的耐受性良好,提高了客觀緩解率和疾病控制率,改善了手術治療的效果,達到了治療降期的臨床目的,可以在臨床治療中進一步推廣使用。