潑尼松的合成工藝改進

劉風強，江 海，于旭超

（臺州仙琚藥業有限公司，浙江 臺州 317016）

潑尼松（Prednisone，1）又稱強的松、去氫可的松，化學名稱為17α,21-二羥基孕甾-1,4-二烯-3,11,20-三酮，屬于腎上腺皮質激素類藥物，可有效抑制結締組織的增生，具有抗炎、抗過敏等作用，并能抑制組胺或其它毒性物質的形成與釋放[1-5]：

由于潑尼松市場前景廣闊，其原料藥的合成方法一直是研究熱點。潑尼松的制備通常以甾體化合物為原料，采用生物-化學耦合技術制得。例如，以16,17-環氧黃體酮(2)為原料，經過11 位微生物發酵羥化、氧化、環氧開環、碘代、親核取代、脫氫、水解等8步反應得到潑尼松(1)[6-7]：

上述路線已被廣泛應用于潑尼松工業化生產，但該工藝步驟長，總收率及原子經濟性較低。本研究以上述工藝為基礎，采用11α,17α-二羥基孕甾-1,4-二烯-3,20-二酮(9)為原料，首先經碘代反應得到11α,17α-二羥基-21-碘代孕甾-1,4-二烯-3,20-二酮(10)；10 再與醋酸鉀發生親核取代反應得到11α,17α-二羥基-21-乙酰氧基孕甾-1,4-二烯-3,20-二酮(11)；11 經Jones 試劑氧化得11α,17α-二羥基-21-乙酰氧基孕甾-1,4-二烯-3,11,20-二酮(8)，8最終經水解得到潑尼松(1)：

該研究優化了碘代及氧化工藝條件，提高了反應產率。

1 實驗部分

1.1 實驗儀器與試劑

核磁共振波譜儀，Bruker 400MHz型，氘代氯仿（CDCl3）為溶劑，四甲基硅烷（TMS）為內標；質譜儀，Thermo Finnigan型。

原料9，公司自產；碘、無水氯化鈣、氧化鈣、氯化銨、冰醋酸（AcOH）、醋酸鉀（KOAc）、三氧化鉻、濃硫酸、氫氧化鉀、甲醇（CH3OH）、氯仿、丙酮（acetone）、異丙醇，分析純。

1.2 化合物的合成

1.2.1 化合物10

向25 mL 圓底燒瓶中加入碘（0.96 g，3.78 mmol），無水氯化鈣（0.22 g，1.98 mmol），4 mL甲醇，攪拌溶解，配成碘液備用。向50 mL三口燒瓶中加入化合物9（1.00 g，2.90 mmol），無水氯化鈣（0.10 g，0.90 mmol），氧化鈣（0.65 g，11.59 mmol），2 mL甲醇，10 mL氯仿，氮氣置換，降溫至0 ℃后開始滴加上述碘液，滴加完畢保溫反應2 h 左右，后將氯化銨水溶液（1.43 g 氯化銨溶于10 mL 水）滴入三口燒瓶中，溫度保持在-5～5 ℃。滴加完畢繼續反應30 min，反應結束后將反應液減壓濃縮，將剩余物轉移至燒杯中，邊攪拌邊緩慢加入30 mL水，析出大量固體，過濾，水洗濾餅，干燥后得到粗品10，收率為80.1%。

1.2.2 化合物11

向50 mL 兩口燒瓶中加入冰醋酸（2.48 g，41.30 mmol），20 mL 丙 酮，降 溫 至0 ℃，N2置換，開始加入醋酸鉀（2.60 g，26.49 mmol）。滴加完畢在0 ℃下攪拌15 min 后，投入化合物10 粗品（2.00 g，4.26 mmol），升溫至50 ℃反應2.5 h。反應結束，減壓濃縮后，將剩余物轉移至燒杯中，邊攪拌邊加緩慢入50 mL冰水，析出大量固體，過濾，水洗濾餅，干燥后得到粗品11，收率為81.2%。

1.2.3 化合物8

向10 mL 圓底燒瓶中加入CrO3（0.58 g，5.80 mmol），5 mL 水，攪拌溶解，并在0 ℃下緩慢滴加濃硫酸（0.85 mL），配成Jones 試劑備用。在50 mL圓底燒瓶中加入20 mL丙酮，投入化合物11粗品（2.00 g，4.97 mmol）。降溫至-5 ℃時開始滴加上述Jones 試劑，滴加過程控制溫度-5～0 ℃。滴加完畢后，在-5 ℃下反應2.5 h。反應完畢后緩慢滴加5 ml 異丙醇淬滅反應，控制反應液溫度在0 ℃。減壓濃縮，將剩余物轉移至燒杯中，邊攪拌邊加緩慢入30 mL冰水，析出大量固體，過濾，濾餅依次用5%稀鹽酸、水洗，干燥后得到粗品8，收率為80.9%。

1.2.4 潑尼松(1)

在50 mL圓底燒瓶中加入9 mL甲醇、6 mL氯仿，再投入化合物8（0.8 g，2.00 mmol），攪拌至溶清，降溫至-5 ℃。滴加氫氧化鉀-甲醇溶液，其配制方法為氫氧化鉀（0.14 g，2.5 mmol）溶于5 ml 甲醇中。滴畢后保溫反應80 min，加入冰醋酸中和pH至6～7，減壓濃縮，冷卻結晶得潑尼松(1)粗品，潑尼松(1)粗品以甲醇、環己烷精制，得到潑尼松(1)純品，呈白色結晶狀，收率91.3%。熔點：201～203 ℃；1H NMR(400 MHz，DMSO)δ∶7.58 (d,J=10.2 Hz, 1H), 6.09 (dd,J=10.2, 1.9 Hz,1H), 6.00 (s, 1H), 5.74 (s, 2H), 4.68 (t,J=6.0 Hz,1H), 4.43 (dd,J=19.3, 6.6 Hz, 1H), 4.07 (dd,J=19.3,5.4 Hz, 1H), 2.87 (d,J=12.1 Hz, 1H), 2.61～2.45 (m,3H), 2.39～2.29 (m, 2H), 2.17 (d,J=11.3 Hz, 1H),2.04～1.91 (m, 3H), 1.79～1.70 (m, 1H), 1.61 (td,J=8.8, 4.3 Hz, 1H), 1.35 (s, 4H), 1.35 (s, 3H), 1.20 (dd,J=12.9, 3.3 Hz, 1H), 0.49 (s, 3H)；13C NMR (400 MHz, DMSO)δ∶211.5, 210.2, 185.1, 167.2, 155.1,127.0, 123.8, 87.4, 66.1, 58.8, 50.5, 49.8, 48.8, 41.9,35.6,33.6,33.2,31.6,22.9,18.8,15.5.

2 結果與討論

2.1 碘代反應影響因素研究

化合物9經過碘代反應得到化合物10。底物9（5 mmol）在CaO（20 mmol）/I2體系作用下實現C-21 位碘代，考察了碘的用量、反應時間及溫度對化合物10收率的影響，結果見表1。

表1 碘代反應影響因素研究aTable 1 Research on the influencing factors of the iodination

由表1 可以看出，控制碘的用量及反應時間，產物10 的收率隨著反應溫度的升高而逐漸增加，0 ℃時反應效果較好，收率達到77%；隨后，固定碘用量及反應溫度，考察反應時間對碘代反應的影響，適當的延長反應時間有利于原料的完全轉化，當反應時間達到2 h 時，反應收率可達77%，此后進一步延長反應時間無法促進產物10 收率的提高；在得到較佳的反應時間及溫度后，對碘的用量作了進一步研究，適當增加碘的用量可明顯提高反應收率，當碘與化合物9 的摩爾比為1.3時，可使原料基本轉化完全，反應收率可達82%。

2.2 親核取代反應影響因素研究

化合物10 與醋酸鹽親核取代可以得到產物11。采用醋酸鉀作為親核試劑，并考察了醋酸鉀用量、反應溫度和溶劑對產物11 收率的影響（化合物10用量5 mmol，反應時間2.5 h），結果見表2。

表2 親核取代反應影響因素研究Tab.2 Reasearch on the influencing factors of nucleophilic substitution reaction

由表2可以看出，當固定醋酸鉀的用量及溶劑種類時，產物11 的收率隨著反應溫度的升高而逐漸增加，50 ℃時反應效果較好，收率達到85%；隨后，對親核試劑醋酸鉀的用量作了進一步篩選，結果表明當醋酸鉀與化合物10的摩爾比為6.0時，可使原料基本轉化完全，收率可達85%。此外，當選用四氫呋喃或DMF 等溶劑時的效果均不如丙酮。

2.3 氧化反應影響因素研究

化合物11 經氧化可將C-11 位醇羥基轉化為羰基，該步反應的關鍵在于氧化體系的篩選，通過對多種氧化體系的考察（原料11 用量5 mmol，氧化劑用量5 mmol，反應溫度0 ℃，反應時間4 h），結果如表3所示。

表3 不同氧化體系對反應收率的影響aTable 3 Effects of different oxidation systems on the yield of reaction

由表3 可以看出，DMP、Jones 試劑以及2-碘?；郊姿幔↖BX）/過硫酸氫鉀（Oxone）氧化體系均適用，其中Jones 試劑表現出更好的氧化活性，以75%的收率得到目標產物8；而NaClO2、NaClO 和MnO2等氧化劑對該反應并不適用，無法得到目標產物。因此，Jones 試劑可作為該氧化反應的較優氧化劑。

選定Jones 試劑作為氧化劑后，考察了氧化劑用量及反應溶劑對化合物8收率的影響（化合物11用量5 mmol，溫度0～10 ℃，反應時間4 h），結果如表4所示。

表4 氧化反應條件優化Table 4 Optimization of oxidation reaction

由表4 可以看出，隨著Jones 試劑用量的增加，產物的收率逐步提高，當Jones試劑中CrO3與化合物11的摩爾比為1.2時，目標產物最高收率可達83%。繼續增加Jones 試劑用量，無法進一步提高產物分離收率。對溶劑的考察結果表明，四氫呋喃及DMSO 的反應效果均較差，反應體系中有較多的原料剩余，丙酮是較優的反應溶劑。

3 結 論

綜上所述，以11α,17α-二羥基孕甾-1,4-二烯-3,20-二酮作為起始原料，經碘代、親核取代、氧化及水解制備潑尼松(1)，總收率達到47.2%。傳統的方法是先經氧化后鹵代再親核取代，通過改變工藝順序，將氧化反應移至最后一步，可有效避免C11位羰基對碘代反應的影響。此外，優化了碘代及氧化反應的反應條件，提高了反應產率。目前，筆者正在研究綠色清潔的氧化工藝，替代傳統的碘代反應和金屬鉻試劑氧化。