酪氨酸激酶抑制劑對放射性碘難治性分化型甲狀腺癌療效的Meta分析

倪萃 蘇景陽 林勝友

[摘要]?目的?探討酪氨酸激酶抑制劑（tyrosine?kinase?inhibitor，TKI）對放射性碘難治性分化型甲狀腺癌（radioiodine-?refractory?differentiated?thyroid?carcinoma，RAI-rDTC）的療效。方法?檢索萬方數據、中國知網、維普、PubMed、Cochrane、EmBase、Medline數據庫自建庫至2021年12月31日發表的RAI-rDTC相關文獻。文獻質量和實驗偏倚參考Cochrane質量風險評估表，采用RevMan?5.3軟件進行Meta分析。結果?共納入6項研究1384例患者。Meta分析結果顯示，治療組患者的中位無進展生存期（HR=0.30，95%CI：0.18～0.50，P<0.000?01）及總生存期（HR=0.70，95%CI：0.57～0.88，P=0.002）顯著長于對照組；兩組患者的完全緩解比較差異無統計學意義（RR=3.31，95%CI：0.41～26.89，P=0.26），治療組患者的部分緩解顯著高于對照組（RR=15.97，95%CI：3.48～73.17，P=0.0004）；治療組患者3級以上的TKI相關不良反應發生率均顯著高于對照組（RR=2.91，95%CI：1.70～4.96，P<0.0001）。結論?TKI可顯著延長RAI-rDTC患者的無進展生存期和總生存期，但仍存在較多不良反應，用藥前需全面評估患者的健康狀況進行選擇用藥。

[關鍵詞]?酪氨酸激酶抑制劑；放射性碘難治性分化型甲狀腺癌；療效；不良事件；Meta分析

[中圖分類號]?R736.1??????[文獻標識碼]?A??????[DOI]?10.3969/j.issn.1673-9701.2024.01.006

Meta-analysis?of?the?efficacy?of?tyrosine?kinase?inhibitor?in?radioiodine-refractory?differentiated?thyroid?carcinoma

NI?Cui1，?SU?Jingyang2，?LIN?Shengyou3

1.Department?of?Oncology，?Hangzhou?TCM?Hospital?Affiliated?to?Zhejiang?Chinese?Medical?University，?Hangzhou?310007，?Zhejiang，?China;?2.Department?of?Oncology，?Tongde?Hospital?of?Zhejiang?Province，?Hangzhou?310012，?Zhejiang，?China;??????3.Department?of?Oncology，?the?First?Affiliated?Hospital?of?Zhejiang?Chinese?Medical?University，?Hangzhou?310003，?Zhejiang，?China

[Abstract]?Objective?To?investigate?the?effect?of?tyrosine?kinase?inhibitor?（TKI）?on?radioiodine-refractory?differentiated?thyroid?carcinoma?（RAI-rDTC）.?Methods?Literature?related?to?RAI-rDTC?was?retrieved?from?Wanfang?Data，?CNKI，?VIP，?PubMed，?Cochrane，?EmBase?and?Medline?databases?until?December?31，?2021.?Literature?quality?and?experimental?bias?were?referred?to?the?Cochrane?quality?risk?assessment?table，?and?Meta-analysis?was?performed?using?RevMan?5.3?software.?Results?A?total?of?1384?patients?were?included?in?6?studies.?The?results?of?Meta-analysis?showed?that?the?median?progress?free?survive?（HR=0.30，?95%CI：?0.18-0.50，?P<0.000?01）?and?overall?survival?（HR=0.70，?95%CI：?0.57-0.88，?P=0.002）?in?treatment?group?were?significantly?longer?than?those?in?control?group.?There?was?no?significant?difference?in?complete?response?between?two?groups?（RR=3.31，?95%CI：?0.41-26.89，?P=0.26）.?The?partial?response?in?treatment?group?was?significantly?higher?than?that?in?control?group?（RR=15.97，?95%CI：?3.48-73.17，?P=0.0004）.?The?incidence?of?TKI-related?adverse?reactions?above?grade?3?in?treatment?group?was?significantly?higher?than?that?in?control?group?（RR=2.91，?95%CI：?1.70-4.96，?P<0.0001）.?Conclusion?TKI?can?significantly?prolong?progress?free?survive?and?overall?survival?in?patients?with?RAI-rDTC，?but?there?are?still?many?adverse?reactions.?It?is?necessary?to?comprehensively?evaluate?the?health?status?of?patients?before?medication.

[Key?words]?Tyrosine?kinase?inhibitor;?Radioiodine-refractory?differentiated?thyroid?carcinoma;?Efficacy;?Adverse?events;?Meta-analysis

甲狀腺癌（thyroid?carcinoma，TC）是最常見的內分泌惡性腫瘤，約占全球女性所有癌癥的1%～5%，但在男性中不足2%[1]。2015年我國新增甲狀腺癌占所有惡性腫瘤的5.12%，居惡性腫瘤發病率第7位[2]。TC可分為分化型甲狀腺癌（differentiated?thyroid?carcinoma，DTC）、甲狀腺髓樣癌和甲狀腺未分化癌；其中DTC在女性多見，占所有甲狀腺癌的90%以上。DTC可根據病理分型分為甲狀腺乳頭狀癌和濾泡性甲狀腺癌；DTC患者通過外科手術、放射性碘131、內分泌抑制治療后預后多良好，但仍有15%的患者對放射性碘治療不敏感導致腫瘤復發或進展轉移，稱為放射性碘難治性分化型甲狀腺癌（radioiodine-refractory?differentiated?thyroid?carcinoma，RAI-rDTC）[3-6]。RAI-rDTC患者多預后不佳，酪氨酸激酶抑制劑（tyrosine?kinase?inhibitor，TKI）雖治療有效，但易發生耐藥且不良反應較多。本文通過對不同TKI藥物治療RAI-rDTC的療效及不良反應進行分析，了解不同藥物的優缺點，以期為臨床使用TKI治療RAI-rDTC、預防及處理不同藥物不良反應提供思路和科學依據。

1??資料與方法

1.1??數據來源及檢索策略

檢索萬方數據、中國知網、維普、PubMed、Cochrane、EmBase、Medline數據庫自建庫至2021年12月31日發表的RAI-rDTC相關文獻。中文主題詞為甲狀腺癌、甲狀腺惡性腫瘤、隨機對照；英文主題詞為thyroid?neoplasms、randomized?controlled?trial。

1.2??納入、排除標準

納入標準：①研究對象為RAI-rDTC患者；???②可根據實體瘤療效評價標準進行判定[7]；③患者既往有疾病進展證據，入組前1個月內未經過任何治療，既往使用不超過2種TKI藥物；④患者一般健康狀況穩定，肝腎功能及骨髓造血功能良好。排除標準：①美國東部腫瘤協作組體力狀況評分≥2分；②動物實驗和體外實驗、系統綜述、同一實驗的其他出版物、亞組分析等研究；③統計不完整、不準確的文獻，沒有報告主要結局指標的研究；???④各組樣本量小于30例的臨床研究。

1.3??結局指標

主要結局指標為無進展生存期（progress?free?survive，PFS）、總生存期（overall?survival，OS），次要結局指標為完全緩解（complete?response，CR）、部分緩解（partial?response，PR），安全性指標包括≥３級的藥物相關不良反應。

1.4??研究方法、資料提取與資料條目

由2名研究員根據納入、排除標準獨立檢索文獻，交叉審核納入文獻，如有分歧則由第3位研究員進行判斷。提取內容：①一般資料：文獻題目、第一作者姓名、發表年限、患者年齡、性別比例；②研究特征：隨機方法、兩組患者的樣本量、干預措施；③結局指標：PFS、OS、CR、PR、安全性評估。

1.5??統計學方法

本研究以Excel?2019建立數據庫，參考Cochrane質量風險評估表進行文獻質量風險評價，采用Cochrane協作網提供的RevMan?5.3進行Meta分析。若各研究間P>0.10、I2≤50%則顯示無異質性，使用固定效應模型分析；反之，則采用隨機效應模型分析，結果用危險比（hazard?ratio，HR）或相對危險度（relative?risk，RR）及其95%置信區間（confidence?interval，CI）為統計量表示。

2??結果

2.1??檢索流程

根據檢索策略共檢索得到7543篇文獻，剔除重復文獻2157篇，通過瀏覽文章題目、關鍵詞、摘要等信息篩除5322篇文獻，剩下64篇；最后根據納入、排除標準閱讀全文后共納入6篇文獻進行Meta分析。

2.2??文獻質量評價及特征

6篇文獻[8-13]均為隨機對照雙盲研究，除一項研究結果分析未提及盲法外，其余5項研究由研究中心或交互式語音應答系統進行分配隱藏，并由獨立數據監測委員會評估結果。各項研究數據完整，無明顯其他偏倚，各篇文獻質量評價見圖1，文獻特征見表1。

2.3??Meta分析

2.3.1??主要結局指標??治療組患者的中位PFS（HR=0.30，95%CI：0.18～0.50，P<0.000?01）及OS（HR=0.70，95%CI：0.57～0.88，P=0.002）顯著長于對照組，見圖2。

2.3.2??次要結局指標??兩組患者的CR比較差異無統計學意義（RR=3.31，95%CI：0.41～26.89，P=0.26），但治療組患者的PR顯著高于對照組（RR=15.97，95%CI：3.48～73.17，P=0.0004）；治療組患者的3級以上TKI相關不良反應發生率均顯著高于對照組（RR=2.91，95%CI：1.70～4.96，P<0.0001），見圖3、圖4。

2.4??發表偏倚

納入的文獻未達到檢測發表偏倚的文獻數量，因此未進行發表偏倚檢測。

3??討論

TKI能顯著延長RAI-rDTC患者的PFS與OS，但PFS結果存在異質性。研究發現當vandetanib與索拉非尼一組，另外4項研究一組時結果未存在異質性。vandetanib與索拉非尼均能延長PFS[8-9]，但相比于侖伐替尼、cabozantinib及阿帕替尼，PFS延長時間較短、HR值較高，考慮與vandetanib和索拉非尼研究時間較早無其他可替代的TKI且治療所產生的腫瘤耐藥及藥物相關不良反應較嚴重有關。本文中涉及的5種TKI均能抑制血管內皮生長因子受體（vascular?endothelial?growth?factor?receptor，VEGFR），通過RET-Ras-Raf-MAPK和PI3K-Akt-mTOR兩個信號通路抑制腫瘤細胞生長[8-13]；vandetanib還可作用于表皮生長因子受體（epidermal?growth?factor?receptor，EGFR）和RET基因[14]。索拉非尼與侖伐替尼的共同靶點包括VEFGR、c-KIT基因和RET基因，?????此外索拉非尼還可與血小板衍生生長因子受體β（platelet-derived?growth?factor?receptor?beta，PDGFRβ）、Raf-1、RET和BRAF基因結合，侖伐替尼還可以成纖維細胞生長因子受體1-4和PDFGRα為靶點抑制血管生成，提高對抗血管生成藥物的耐藥性，抑制腫瘤生長[15]。cabozantinib則通過抑制VEGFR2、MET、KIT、RET、AXL基因和FMS樣酪氨酸激酶3阻礙血管生成途徑，促進腫瘤細胞缺氧、凋亡[15]。

vandetanib是首個被批準用于治療甲狀腺髓樣癌的藥物[16]，常見不良反應包括腹瀉、高血壓、厭食和QTc延長，3級以上藥物相關不良反應以QTc延長最為常見。在vandetanib的Ⅲ期臨床試驗中，治療組與對照組的PFS無顯著差異，考慮與嚴重的心臟毒性導致患者中途終止試驗有關。臨床應用vandetanib當注重止瀉，關注患者的電解質、血壓，監測心電圖，以便及時發現并處理不良反應。索拉非尼是首個被美國食品藥品管理局（Food?and?Drug?Administration，FDA）批準用于治療RAI-rDTC的TKI藥物[17]；其最常見的不良反應是手足綜合征，約占76.3%，另外腹瀉、脫發、出疹均較常見，很可能是影響其PFS及OS的主要原因。韓國的一項研究表明PFS的延長可能與無疾病相關癥狀、僅肺轉移、每日維持劑量≥600mg、甲狀腺球蛋白降低≥60%等特征相關，可作為索拉非尼預后相關指標[18]。臨床使用索拉非尼應關注患者的手足皮膚、腹瀉及脫發等情況，發生2級或3級皮膚毒性則需要減少劑量或中斷用藥。

侖伐替尼于2015年2月獲FDA批準用于RAI-rDTC患者的一線治療。兩項Ⅲ期試驗顯示治療組患者的中位PFS較對照組均明顯改善[10，12]。SELECT研究相關亞組分析顯示，對基線腫瘤小、腫瘤負擔低、肺轉移灶在1.0cm以上的患者，侖伐替尼獲益更多[19-20]。在中斷劑量的亞組分析中，較短和較長的中斷劑量組患者PFS的HR分別為0.14和0.31。即使在調整患者特征后，劑量中斷也與侖伐替尼的療效密切相關，因此，應更加重視侖伐替尼不良反應的早期處理從而避免劑量中斷影響療效[21]；侖伐替尼治療1周后應監測血壓，之后2個月內每2周監測一次，其后每個月監測一次，血壓升高后，應盡快開始降壓治療，同時監測尿蛋白、肝功能等指標，以便及時處理不良反應?？紤]到侖伐替尼具有較高的中位PFS、OS和客觀緩解率，且不良反應基本可控，美國國家綜合癌癥網絡甲狀腺癌治療指南將侖伐替尼列為RAI-rDTC的首選推薦藥物[9-10，22-24]。

cabozantinib于2021年9月正式被FDA批準用于RAI-rDTC患者的治療。治療組患者的中位PFS顯著改善且與患者既往是否使用VEGFR靶向治療無關，為VEGFR靶向治療后腫瘤進展提供一種新的選擇[25]。cabozantinib最常見的不良反應是腹瀉，其次是手足綜合征、高血壓、惡心；3級或3級以上藥物相關不良反應多見手足綜合征、高血壓、疲勞和腹瀉[11]。cabozantinib服藥期間應定期監測血壓，關注胃腸道反應、手足感覺和皮膚狀況，適時減量或停藥。阿帕替尼和侖伐替尼均是VEGFR2高選擇抑制劑，同樣具有高血壓、手足綜合征和蛋白尿特異性不良反應。與索拉非尼相比，阿帕替尼可顯著延長患者的PFS，但阿帕替尼的研究對象目前僅局限于中國患者。RAI-rDTC患者的復發及轉移還與基因融合及基因突變有關，BRAF突變患者使用維莫非尼或達拉非尼可改善PR[26-27]。此外，對RET融合基因陽性的患者，塞普替尼或普拉替尼都可作為一種選擇[24]。在歐洲，拉羅替尼[28]和恩曲替尼[29]已獲準用于治療NTRK融合基因陽性的DTC患者，帕博利珠單抗則推薦用于高突變負荷的患者。

綜上，TKI可顯著延長RAI-rDTC患者的中位PFS及OS，對PR改善明顯，間接提高客觀緩解率。但TKI對RAI-rDTC患者的CR影響不大，且具有較多不良反應，臨床用藥前需評估患者的一般情況并動態監測肝腎功能，對TKI所帶來的不良反應可結合中草藥進行防治。

利益沖突：所有作者均聲明不存在利益沖突。

[參考文獻]

• BROSE?M?S，?NUTTING?C?M，?JARZAB?B，?et?al.?Sorafenib?in?radioactive?iodine-refractory，?locally?advanced?or?metastatic?differentiated?thyroid?cancer：?A?randomised，?double-blind，?phase?3?trial[J].?Lancet，?2014，?384（9940）：?319–328.?;

（收稿日期：2023–07–14）

（修回日期：2023–12–09）