基于多模態影像的機器學習與深度學習在帕金森病診治中的應用進展

熊金華,席 芊

(同濟大學附屬東方醫院醫學影像科,上海 200120)

近年來,隨著人工智能(artificial intelligence,AI)技術的發展,AI在醫學數據分析和神經影像自動化診斷研究中的應用日益廣泛。機器學習是目前AI實現的主要方法,能夠提取PD患者腦結構或功能的形態學特征,從而進一步挖掘出與疾病過程直接相關的有效病理信息。機器學習方法通過對全腦影像特征進行特征選擇及模型構建,實現了PD的自動分類及預測。深度學習是機器學習的子領域,其主要研究方法為卷積神經網絡(convolutional neural network,CNN),可應用于帕金森磁共振(magnetic resonance imaging,MRI)圖像的計算機輔助診斷,實現網絡提取特征的可視化,有助于深入了解帕金森腦部影像診斷特征。本文將綜述機器學習與深度學習在PD早期診斷、分型及預測中的應用。

1 機器學習與深度學習

機器學習是發展相對成熟的AI技術,可以進一步分為監督學習和無監督學習。其最流行模型包括支持向量機(support vector machines,SVM)、隨機森林(random forest,RF)及人工神經網絡(artificial neural network,ANN)。SVM已成為一種廣泛使用的分類工具,SVM使用標記數據通過訓練步驟生成最佳超平面,超平面最優地將數據分成不同類型[12]。RF由Breiman[13]引入,是一種集成算法,將多個弱分類器組合,通過對弱分類器進行投票或平均得到最終結果,從而達到更高的準確率和泛化性能。ANN由相互連接的人工神經元組成,通過數學表達式模擬神經元之間的信號傳輸,從而建立和可視化輸入和輸出之間的非線性關系。

深度學習是機器學習的一個子領域,是使用特定架構的監督機器學習方法,其優勢在于可擴展性,很大程度上取決于自動提取相關特征的能力[14]。深度學習包含CNN、遷移學習及生成性對抗性網絡。CNN由多層感知器演化而來[15]。CNN有多層卷積和激活,能夠形成輸入數據的高效表示[16]。遷移學習是一種將知識從一個域(源域)轉移到另一個域(目標域),以在目標域中獲得更好學習效果的深度學習方法。生成性對抗性網絡是由Goodfellow等[17]提出,是近年來復雜分布無監督學習最有效的方法之一[18]。

2 基于神經影像標志物早期診斷PD

2.1 基于病變腦區早期診斷PD

PET和SPECT成像大量用于神經退行性疾病的診斷,已成為PD早期檢測多巴胺變性和測量PD過程進展速度的客觀工具[19]。多巴胺神經元的缺失主要集中于黑質致密部的尾部和外側區,而其中的黑質小體-1區(nigrosome1,N1)是PD患者病理生理變化的潛在成像生物標志物[20]。Shin等[21]采用基于區域的物體檢測方法和CNN模型YOLOv3檢測N1區域并對其異常進行準確分類,結果表明識別和評估磁敏感加權MRI上的N1區域是可行的,表現出很高的診斷性能。Piccardo等[22]首次基于AI技術,開展了利用18F-DOPA PET/CT識別患者黑質紋狀體變性影響的研究,測試了3D CNN模型在識別突觸前多巴胺缺陷患者方面的診斷準確性,發現該模型具有非常高的靈敏度和特異性。

除了基于黑質紋狀體變性早期診斷PD外,利用MRI數據還能觀察出其他大腦區域受這種疾病的影響。Sateesh等[23]提出基于MRI的遞歸特征消除(recursive feature elimination,RFE)的元認知徑向基函數網絡(meta-cognitive radial basis function network,McRBFN)分類器來識別PD關鍵腦區,McRBFN分類器從MRI中提取基于體素的形態學測量(voxel based morphometric,VBM)特征,并采用基于投影的學習(projection based learning,PBL)算法,結果顯示PBL-McRBFN分類器對PD預測具有較好的泛化性能,PBL-McRBFN-RFE選擇的特征提示顳上回灰質缺失可能是PD發病的原因。Esmaeilzadeh等[24]基于三維MRI圖像,使用CNN,同時將患者的年齡和性別特征也用于訓練,發現在驗證和測試集上取得了100%的準確率,同時創建的PD診斷的腦熱圖首次發現右腦頂葉上部分在PD診斷中也是非常重要的。

2.2 基于腦結構成像早期診斷PD

VBM是一種在體素水平對腦MRI影像進行分析的技術,能顯示局部大腦灰質、白質密度和體積的改變,在PD研究中廣泛應用[25-26]。Takahashi等[27]使用磁敏感定量圖像(quantitative susceptibility mapping,QSM)和神經黑色素成像來評估PD,提出VBM的自動感興趣區(region of interest,ROI)選擇方法,獲取黑質致密帶的QSM值和神經黑色素值,結果顯示PD組QSM值顯著高于健康受試者(healthy controls,HC)組,PD組神經黑色素值明顯低于HC組。Peng等[28]使用基于多級ROI特征來檢測PD中敏感的形態計量生物標志物,將低級ROI特征(灰質體積、皮質厚度等)和高級相關性特征(ROI之間的連通性)整合起來構建多級ROI特征,基于特征選擇和多核支持向量機的分類算法在PD與HC分類上表現良好,準確率為85.78%,特異度為87.79%,靈敏度為87.64%。

與灰質與白質的形態學差異研究不同,擴散張量成像(Diffusion Tensor Imagings,DTI)能夠測量組織中水分子沿指定方向地隨機運動,是一種表現組織微觀結構的無創方法,目前廣泛用于神經退行性疾病的研究[29-31]。Ramirez等[32]開發并評估了基于自動編碼器模型,從全腦DTI數據中提取平均擴散系數及局部各向異性分數,根據圖像體素重建誤差的強度和定位來衡量區分HC和PD患者的能力,ROC曲線作為分類問題的性能測量,發現AUC較高的結構是黑質、紅核、丘腦和所有皮質下結構的組合。

2.3 基于腦功能成像早期診斷PD

靜息態功能磁共振成像是一種廣泛使用的神經成像工具,可在沒有任何受控實驗方式的情況下測量整個大腦的神經血氧水平依賴信號的自發波動[33]。Tang等[34]根據血氧水平依賴信號的靜息波動來預測帕金森病的存在,SVM能夠在個體水平上進行預測,與HC相比,PD患者雙側舌回和左殼核的低頻振幅發生改變,右側小腦后葉的比率低頻振幅發生變化。Rubbert等[35]發現基于模型、數據驅動的方法來區分PD與HC是可行的,在使用全關聯方法分析全腦功能連接時表現出最佳的區分效果。與功能磁共振成像技術相比,SPECT是通過核素標記的分子成像技術,可以實現可視化和量化大腦的功能和代謝[36]。Rumman等[37]使用圖像處理和人工神經網絡對PD和HC進行對比,使用帕金森病進展標志物計劃數據庫中SPECT圖像,進行后處理以找到尾狀核和殼核的ROI,然后將ROI的面積值饋送到模擬人類模式識別的人工神經網絡,對患有和不患有帕金森病的受試者進行分類,準確率達到94%,靈敏度為100%,特異度為88%。

2.4 基于腦網絡連接早期診斷PD

已有研究表明,人腦網絡的結構信息可以反映人腦的活動模式,而大腦疾病患者的活動模式往往與健康人群不同,并且復雜網絡已在一些神經影像中得到有效應用。Amoroso等[38]提出了基于復雜網絡的方法,利用MRI數據進行早期診斷,首先定義大腦區域的網絡模型,并將每個區域的適當連接措施關聯起來,每個大腦都通過一個特征向量來編碼大腦區域相互交織的局部關系,RF進行特征選擇和學習緊湊的表示,SVM將復雜的網絡特征與PD前驅期的典型臨床評分相結合,結果顯示結合腦網絡特征和臨床評分能獲得最佳診斷性能,ROC曲線下面積(area under curve,AUC)為0.97±0.02,準確率高達93%±4%。

2.5 基于影像組學早期診斷PD

影像組學是一門新興的放射學領域,通過高通量計算,可以從斷層掃描圖像中快速提取無數的定量特征,將數字醫學圖像轉換為可挖掘的高維數據[39]。Liu等[40]提取PD患者與健康受試者T1WI圖像中尾狀核和殼核的影像組學特征,并構建logistic回歸模型,分析出PD患者尾狀核和殼核的紋理值顯著高于對照組,提示基于T2WI圖像的新紋狀體放射組學特征對PD具有良好的診斷性能,具有作為PD診斷標志物的潛力。Shu等[41]基于T1WI中全腦白質的影像組學特征、人口統計學特征及臨床非運動癥狀作為預測因子,使用機器學習方法來構建模型,研究發現影像組學標志物在這些獨立預測因子中具有最高的診斷效力,在識別早期PD患者方面表現出良好的性能。

3 PD分類研究

3.1 姿勢不穩和步態困難亞型(PIGD)與非PIGD亞型的區分研究

帕金森病中姿勢不穩和步態困難亞型(postural instability and gait difficulty,PIGD)患者是臨床實踐中的難治性挑戰。盡管之前已經嘗試研究PD人群中亞型特異性大腦改變,但仍然缺乏關于PIGD亞型患者的決定性神經影像學生物標志物。Gu等[42]首次引入基于機器學習的自動分類,在個體水平上區分PIGD亞型和非PIGD亞型患者,將PD患者結構和功能MRI數據集中顯著變化的區域設置為ROI,用于亞型的特異性特征提取,使用SVM算法構建分類器,并使用靈敏度、特異度、準確性、測量AUC值和個體的指標評估其性能,該分類器顯示出92.31%的診斷準確率,與臨床分類的鑒別診斷幾乎完全一致。

3.2 PD伴輕度認知障礙(PD-MCI)與不伴MCI(PD-nonMCI)的區分研究

3.3 帕金森病與非典型帕金森綜合征的區分研究

進行性上核麻痹(progressive supranuclear palsy,PSP)、多系統萎縮(multiple system atrophy,MSA)與PD經常具有相同的臨床特征,特別是在早期階段,如何有效的進行區分對于臨床管理十分重要。Zhao等[44]開發出了3D深度殘差CNN,用于特發性帕金森病(idiopathic Parkinson’s disease,IPD)和非典型帕金森綜合征的早期自動鑒別診斷,具有明顯帕金森特征的患者接受18F-FDG PET成像,該網絡對PSP、MSA與IPD的診斷的特異度及靈敏度都很高。Shinde等[45]使用CNN從神經黑色素敏感磁共振成像中創建PD的預后和診斷生物標志物,發現黑質致密部的類別激活圖區分PD與非典型帕金森綜合征的測試精度達到85.7%。Chien等[46]用ANN處理多巴胺轉運體(dopamine transporter,DAT)SPECT圖像,發現基于DAT-SPECT圖像殼核區域的ANN分類器在區分PD與其他疾病引起的帕金森綜合征方面優于經典生物標志物。

4 PD運動與認知功能的預后預測

除了在PD的早期診斷及分類研究外,學者對PD的運動功能進行了跟蹤預測研究。DAT-SPECT顯像已廣泛應用于PD研究,使用放射學特征與非影像學特征對DAT圖像進行定量分析,可預測患者的預后。Adams等[47]在不提取特征的情況下,通過CNN,使用基線水平的PD統一評分量表第三部分(part Ⅲ ofthe unified Parkinson’s disease rating scale,UPDRSⅢ)評分與完整DAT圖像來預測患者第4年的UPDRSⅢ評分,將預測的評分與患者第4年UPDRSⅢ的實際評分進行10折交叉驗證,所有交叉驗證的平均準確率達到70.7%±7.7%,證明了CNN應用于圖像和非成像特征進行臨床預測的可行性。Salmanpour等[48]使用機器學習對帕金森病的運動與認知功能的預后進行了預測,分析患者18項特征(臨床特征:第0年與第1年的UPDRS Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ評分、年齡、性別、病程;DAT-SPECT成像特點:第0年與第1年殼核及尾狀核的攝取)后,創建了32種特征組合,利用局部線性模型樹及特征子集選擇器算法,以第4年的UPDRSⅢ實際評分為預測結果的衡量標準,得出第0年和第1年的UPDRSⅢ評分是預測第4年運動癥狀嚴重程度的高度顯著預測因子,同時基于基線水平和第1年時蒙特利爾認知評估量表,采用優化工具、特征子集選擇器算法以及各類預測算法的最佳利用,可對患者第4年時的認知結果產生非常好的預測[49]。

深部腦刺激是PD的一種手術療法,可改善PD患者的運動癥狀,但治療效果仍然高度可變,因此對于臨床術前決策及預測術后的運動情況相當重要。Liu等[50]基于患者術前QSM圖像上黑質的影像組學特征,構建了影像組學聯合機器學習的預測模型,發現對術后患者的整體運動和運動僵硬情況有較好的預測性能,且優于常規的術前左旋多巴激發試驗反應的模型,表明該預測模型是一種創新實用的方法,可以輔助臨床醫生的術前決策。

5 結 語

綜合以上研究,基于機器學習與深度學習的人工智能技術在PD早期診斷、分類、功能預測中發揮了重要作用。然而,當前研究仍存在一些局限性,如樣本量少、規模小、訓練集與驗證集上數據檢驗不足等,易產生過擬合現象,可以通過收集更多的訓練示例,增加訓練數據量來解決。高維神經影像數據中需提取與PD相關性最高的分類特征,并通過特征選擇以及添加臨床數據改進分類模型,對多模態影像特征進行有效融合。同時PD存在不同的亞型,應深入細化PD的臨床癥狀及病程分期研究、影像與神經病理學演變階段對應的研究。機器學習與深度學習在PD早期診斷與分類研究中已有許多學者做了很多成熟的研究工作,但對于多模態影像下PD的結構與功能研究尚在發展階段,同時也是未來研究的趨勢。