《原發性骨質疏松癥診療指南(2022版)》解讀

袁玲丹,宋利格

(1.同濟大學附屬同濟醫院內分泌代謝科,上海 200065; 2.同濟大學醫學院骨質疏松和代謝性骨病研究所,上海 200065; 3.同濟大學醫學院,上海 200092)

骨質疏松癥(osteoporosis)是一種以骨量低下、骨組織微結構損壞,導致骨骼脆性增加,易發生骨折為特征的全身性骨病[1],按病因分類可分為原發性骨質疏松癥和繼發性骨質疏松癥。該病最大的危害為骨質疏松性骨折,發生后導致殘疾甚至死亡的風險明顯增加,嚴重危害患者的生命健康和生活質量,給社會和家庭帶來沉重的負擔。目前,我國骨質疏松癥及骨質疏松性骨折的發病率處于急速增長階段,但我國居民對骨質疏松癥的重視程度卻遠遠不夠,該狀況將為我國防治骨質疏松帶來嚴峻的挑戰?；谖覈琴|疏松癥的防治現狀,2022年12月,中華醫學會骨質疏松和骨礦鹽疾病分會制定并頒布了《原發性骨質疏松癥診療指南(2022)》(以下簡稱新版指南)。新版指南在《原發性骨質疏松癥診療指南(2017)》(以下簡稱2017版指南)的基礎上,結合國內外研究新進展和最新國際指南共識,更新我國骨質疏松癥的流行病學數據,完善骨質疏松癥的發病機制,強調骨質疏松癥及骨質疏松性骨折的篩查,增加抗骨質疏松癥的新型藥物,指導藥物的序貫和聯合使用,并提出根據骨折風險分層治療策略,旨在為臨床醫生的診療工作提供切實可行的指導。本文就新指南的更新要點進行解讀。

1 我國骨質疏松癥的流行病學

新版指南更新了我國骨質疏松癥及骨質疏松性骨折的流行病學數據。關于中國居民骨質疏松癥的流行病學調查結果顯示,我國50歲及以上人群中骨質疏松癥患病率為19.2%,其中女性為32.1%,男性為6.9%;65歲及以上人群中骨質疏松癥患病率為32%患有,其中女性高達51.6%,男性為10.7%[2]。據此,我國現有骨質疏松癥患者已達9 000萬人,該數據較2017版指南中估算的2006年骨質疏松癥患病人數顯著增加[2]。骨質疏松性骨折的發病率同樣快速增長,尤其是髖部骨折,新版指南指出我國2016年髖部骨折總數較2012年增長3倍[3]。髖部骨折被稱為“人生最后一次骨折”,髖部骨折1年后,致殘率高達50%,致死率約為20%,因此髖部骨折是最嚴重的骨質疏松癥骨折[4-5]。椎體骨折是最常見的骨質疏松性骨折,總體上椎體骨折患病率處于穩定趨勢。而新版指南總結了全國及部分地區關于椎體骨折患病率的調查,還發現男性椎體骨折患病率與女性相當[4-5]。骨質疏松癥的患病率具有顯著性別差異,以女性居多,往往忽視了對男性骨質疏松癥的防治,而事實證明骨質疏松癥最終導致的椎體骨折并無顯著性別差異,因此,新版指南強調椎體骨折的防治對男性和女性同樣重要。骨質疏松性骨折不僅嚴重影響生命健康,還會造成巨大的醫用支出,據預測,至2035年我國將花費1 320億元用于主要脆性骨折的醫療,而至2050年相應的費用將增至1 630億元,因此積極預防骨折的發生將極大地減輕個人、家庭及社會的負擔。

目前我國骨質疏松癥防治的形勢嚴峻,面臨“三高一低”的困境,即我國骨質疏松癥患病率高,但我國居民對骨質疏松癥的知曉率(7.4%)、診斷率(6.4%)均偏低,在脆性骨折發生后骨質疏松癥的治療率也很低(僅為30%)[2,6]。走出“三高一低”的困境,必須健全我國骨質疏松癥防治管理體系,提高公眾對骨質疏松癥的認知程度和就醫意識,通過早期篩查和識別高危人群并積極干預,以減少骨質疏松性骨折發生為目的,降低骨質疏松癥及骨質疏松性骨折的流行。

2 骨質疏松癥發病機制

2017版指南闡述了絕經后骨質疏松癥和老年性骨質疏松癥的發病機制,新版指南在此基礎上新增了關于原發性骨質疏松癥發病機制的研究新進展。越來越多的研究認為骨質疏松癥與腸道菌群密切相關,腸道菌群紊亂造成骨免疫失衡,進一步影響骨代謝,促進骨質疏松癥的發生[7-10]。細胞衰老也被認為是參與骨質疏松癥的重要機制,衰老細胞分泌衰老相關表型,誘導衰老細胞形成,促進炎性衰老,破壞骨重建[11-18]。近年來,有學者在骨吸收-骨形成的二元調控理論的基礎上,提出了骨血管生成-骨吸收-骨形成偶聯的三元調控理論,補充和完善了骨質疏松癥發病機制[19]。

3 骨質疏松癥及骨質疏松性骨折篩查

多數骨質疏松癥早期不易察覺,往往出現骨折等骨質疏松癥并發癥時才會被患者重視,對健康產生嚴重危害。因此新版指南更強調對骨質疏松癥及骨質疏松性骨折高危人群的早期篩查,提倡早診斷,早治療,減少骨質疏松癥帶來的不良后果。

新版指南與2017版指南均納入了初步評估骨質疏松癥風險工具:基于亞洲人骨質疏松癥自我篩查工具(osteoporosis self-assessment tool for Asians,OSTA)和國際骨質疏松基金會(International Osteo-porosis Foundation,IOF)骨質疏松癥風險一分鐘測試題。需要注意的是,新版指南更新了IOF測試題。

4 骨質疏松癥的輔助檢查

表1 骨密度測量方法

除了基于骨密度測量的診斷方法外,臨床上也可根據脆性骨折的情況進行骨質疏松癥的診斷。脆性骨折是骨質疏松癥的嚴重并發癥,其中椎體骨折最為常見。X線檢查仍是胸椎和腰椎脆性骨折的首選檢測方法。只要發生髖部或椎體脆性骨折,即可診斷骨質疏松癥,骨量減少患者(-2.5

原發性骨質疏松癥的診斷不僅需要符合骨質疏松癥的診斷標準,還需排除繼發性骨質疏松癥。影像學方面,新版指南強調了CT、MRI、核醫學檢查在鑒別診斷骨質疏松癥與其他骨骼疾病上的價值。實驗室檢查方面,骨轉換標志物(bone turnover markers,BTMs)也有助于原發性骨質疏松癥和繼發性骨質疏松癥的鑒別,同時還有助于預測骨折風險、判斷骨轉換類型、評估藥物療效、監測治療依從性等[29]。目前國際上沒有統一的BTMs正常參考范圍,經過我國學者不斷研究,新版指南列出了主要骨轉換生化標志參考范圍,見表2[29-33]。

表2 主要骨轉換生化指標參考值

5 骨質疏松癥治療

5.1 骨健康基礎補充劑

5.2 抗骨質疏松癥藥物

抗骨質疏松藥物包括骨吸收抑制劑、骨形成促進劑、雙重作用藥物、其他機制藥物和中成藥,可以有效增加骨密度,改善骨質量,降低骨折風險。骨吸收抑制劑包括雙膦酸鹽類藥物(bisphosphonates)、RANKL單克隆抗體、降鈣素(calcitonin)、雌激素(estrogens)、選擇性雌激素受體調節劑。骨形成促進劑主要為甲狀旁腺類似物,如特立帕肽。雙重作用藥物是指同時具有抑制骨吸收和促進骨形成雙重作用的藥物,如羅莫佐單抗(romosozumab)。新版指南納入了更多國家藥品監督管理局(NMPA)批準的新型抗骨質疏松藥物,如米諾膦酸(minodronic acid)、地舒單抗(deno-sumab)、艾地骨化三醇(eldecalcitol)等。

新版指南中刪除了第一代雙膦酸鹽類藥物依替膦酸鈉及氯膦酸二鈉,增加了第三代雙膦酸鹽米諾膦酸,米諾膦酸已獲得NMPA批準用于治療絕經后骨質疏松癥。與同為口服雙膦酸鹽類藥物的阿侖膦酸鈉相比,米諾膦酸的使用劑量低于阿侖膦酸鈉(米諾膦酸的使用劑量為1 mg/d,阿侖膦酸鈉的使用劑量為10 mg/d),因此顯著減少了胃腸道不良反應的發生[40]。米諾膦酸可增加患者腰椎和髖部骨密度,降低椎體和非椎體骨折風險,但是對髖部骨折風險的影響尚不清楚。

地舒單抗是2020年6月獲得NMPA批準,用于治療高骨折風險的絕經后骨質疏松癥的RNAKL抑制劑,推薦每半年皮下注射1次,60 mg/次。一項持續3年的多中心、隨機、雙盲、安慰劑對照臨床試驗顯示,地舒單抗有效降低絕經后骨質疏松癥患者椎體、非椎體和髖部骨折風險,繼續用藥并隨訪7年發現地舒單抗能增加腰椎和髖部骨密度[41-42]。值得注意的是,2023年2月,地舒單抗再次獲得NMPA批準,用于治療骨折高風險的男性骨質疏松癥,成為中國首個用于男性骨質疏松癥的抗RANKL單抗類藥物。美國食品藥品監督管理局(FDA)還批準地舒單抗用于糖皮質激素誘發的骨質疏松癥(glucocorti-coid-induced osteoporosis,GIOP)。

艾迪骨化醇是新型活性維生素D類似物,更適用于腎功能減退、老年人及1α羥化酶缺乏或減少的患者。推薦每天口服0.5 μg或0.75 μg。艾迪骨化醇具有增加骨密度、降低椎體和非椎體骨折風險的功效,目前已批準用于絕經后骨質疏松癥的治療。相較于阿法骨化醇,研究發現即使在不額外補充維生素D或鈣的情況下,艾地骨化醇更能增加腰椎、全髖和股骨頸骨密度[43]。

目前,羅莫佐單抗是唯一具有促進骨形成和抑制骨吸收雙重作用的藥物,具備獨特的治療優勢,能有效增加骨密度,降低椎體及髖部骨折風險。2019年,FDA和歐洲藥品監管局(European Medicines Agency,EMA)批準羅莫佐單抗上市,用于存在高骨折風險的絕經后女性。但目前羅莫佐單抗尚未在我國獲得批準上市,仍處于Ⅲ期臨床試驗階段。羅莫佐單抗總體安全性良好,但是可能會增加心肌梗死(心臟病發作)、卒中和心血管疾病死亡的風險,因此FDA對羅莫佐單抗發出了黑框警告[44]。

5.3 依據骨折風險分層選擇藥物

近年來,多個國際權威性的《原發性骨質疏松癥診療指南》相繼引入了“極高骨折風險”的概念。新版指南結合骨質疏松性骨折風險評估工具和重要危險因素,如脆性骨折史、跌倒史、低骨密度、長期使用糖皮質激素等,對“極高骨折風險”作出了定義[36]。同時,新版指南首次提出依據骨折風險分層選擇治療藥物的策略,對于骨折高風險患者建議首選口服雙膦酸鹽,口服不耐受者可選擇靜脈注射唑來膦酸或皮下注射地舒單抗;對于極高骨折風險者,可選擇特立帕肽、唑來膦酸、地舒單抗、羅莫佐單抗作為初始用藥;而對于髖部骨折極高風險者,推薦唑來膦酸或地舒單抗。該分層治療策略的目的是盡早識別“極高骨折風險”患者,采取積極有效的抗骨質疏松癥治療,減少骨折的發生,做到精準預防。

5.4 抗骨質疏松癥藥物的療程

5.5 抗骨質疏松癥藥物的序貫和聯合治療

目前,多種抗骨質疏松癥藥物存在療程限制,不能單藥貫穿治療始終,因此需要采取抗骨質疏松癥藥物的聯合或序貫治療,達到長期穩定骨密度的目的,同時增加藥物經濟學價值[55-56]。

與2017版指南相比,新版指南詳細列舉了序貫治療的方案。對于地舒單抗的序貫治療,新版指南推薦地舒單抗序貫唑來膦酸用于地舒單抗停藥的患者,酌情推薦地舒單抗序貫特立帕肽用于地舒單抗使用時間過長或產生副反應的患者[57-58]。對于特立帕肽的序貫治療,新版指南推薦特立帕肽序貫雙膦酸鹽類藥物或地舒單抗治療[59-60]。對于羅莫佐單抗的序貫治療,新版指南推薦羅莫佐單抗序貫雙膦酸鹽類藥物或地舒單抗,以達到穩定腰椎和髖部骨密度、降低骨折風險的目標[44]。盡管雙膦酸鹽類藥物具有藥物假期,但特殊情形下,仍需進行序貫治療。對于口服雙膦酸鹽類藥物效果不佳的高骨折風險或極高骨折風險患者、無法耐受者,新版指南推薦序貫唑來膦酸或地舒單抗治療。與序貫唑來膦酸比較,序貫地舒單抗增加骨密度效果更顯著[61-62]。同時,新版指南繼續建議將維生素D與鈣劑作為骨健康補充劑,在抗骨質疏松癥療程中聯合應用。在抗骨質疏松癥藥物的聯用時,不建議聯合使用作用機制相同的藥物,但酌情考慮特立帕肽可與唑來膦酸或地舒單抗作用機制不同的藥物聯用,用于骨折極高風險者[58,63]。

6 展 望

隨著我國老齡化加劇,骨質疏松癥患病率急劇增加,我國骨質疏松癥防治形勢逐漸嚴峻。新版指南結合國內外研究新進展和本國循證醫學依據,制定了符合我國國情的診療策略。強調應重視骨質疏松性骨折,早期篩查高骨折風險和極高骨折風險患者,依據骨折風險分層予以治療?？构琴|疏松癥藥物治療,應遵循個體化和長期化原則,可采取序貫和聯合治療,避免療程過長和不良反應發生。同時,期待完善并建立中國人群的骨折預測工具和骨密度參考數據庫,驗證新型抗骨質疏松藥物的療效、療程和安全性,為未來骨質疏松癥的診療提供可靠依據。