韓捷教授基于真實世界探討健脾栓治療潰瘍性結腸炎經驗 *

郭升陽 代春燕 韓 捷

（1.河南省中牟縣中醫院消化科，河南 中牟 451450；2.河南中醫藥大學碩士研究生2020級，河南 鄭州 450000；3.河南中醫藥大學第一附屬醫院消化科，河南 鄭州 450000）

潰瘍性結腸炎（Ulcerative colitis，UC）是以膿血便、腹痛、腹瀉為主要臨床表現及中毒性巨結腸、虹膜炎、結節性紅斑、發熱等為并發癥的一種慢性非特異性炎癥性腸?。?］。UC 的發病機制是在飲食、基因、免疫、環境、腸道微生態因素共同作用下，腸道屏障功能出現損傷而致病。UC 是臨床難治疾病，如何達到黏膜愈合，延長緩解期，降低復發頻率是本病的難點［2］。

韓捷教授，河南中醫藥大學第一附屬醫院主任醫師，旅德博士，長期從事中醫藥治療UC 的研究。韓捷教授在臨床基于真實世界探討健脾栓治療UC 的效果，現分享如下。

1 西醫對UC的認識及治療進展

目前，UC還沒有永久的治愈方法，其治療目的在于運用各種手段誘導和維持臨床癥狀緩解，促進腸黏膜的愈合，減少甚至避免手術干預［3］。目前西醫的治療方案為：（1）5-氨基水楊酸（5-ASA）類藥物，代表藥物為美沙拉嗪、奧沙拉嗪；（2）糖皮質激素類；（3）免疫抑制劑，代表藥物有硫唑嘌呤、環孢素等制劑；（4）生物制劑，代表藥物主要為英夫利昔單抗、阿達木單抗；（5）鈣調神經磷酸酶抑制劑，如環孢素和他克莫司，已經作為類固醇保留劑出現［4］。近年來，5-ASA、硫嘌呤和糖皮質激素組成的傳統藥物治療在配方和給藥計劃方面取得了進展，提高了臨床效果、安全性和依從性。但鑒于生物制劑不良作用大、價格昂貴的特性，目前國內的應用仍不普及。

糞便微生物菌群移植作為一種能夠重建腸道菌群的治療方法，廣泛用于炎癥性腸病、腸易激綜合征、肥胖、糖尿病、慢性疲勞綜合征，以及一些與代謝紊亂相關的非腸道疾病。而近年來隨著糞菌移植等研究的深入，該手段目前的臨床治療效果不盡如人意，存在醫生患者可接受度低、糞菌來源篩選條件不成熟、制備流程缺少統一標準、移植過程監測體系不完善、倫理等一系列亟待解決的問題。

以上這些治療手段各有利弊，仍存在一系列問題，如達不到黏膜下愈合程度；黏膜雖愈合，但腹痛、里急后重等癥狀仍存在；疾病復發頻率高；病程纏綿等［5］。因此，如何最大化達到黏膜愈合，延長緩解期，降低復發頻率，成為UC的治療難點。

2 中醫對UC的認識及治療進展

UC歸屬于中醫學“泄瀉”“痢疾”的范疇，先天脾胃虛弱或久病遷延不愈致脾胃虛弱。脾主運化、胃主受納，脾虛則運化失職，胃弱則腐熟無能，因此水反為濕，谷反為滯，小腸不能分清別濁，水濕、水谷合污而成脾虛泄瀉。外因與濕邪關系最大，濕邪侵入，損傷脾胃，運化失常，所謂“濕勝則濡瀉”；內因則與脾虛關系最為密切，脾虛失運，水谷精微不化，濕濁內生，混雜而下［6］?；凇饵S帝內經》“其病飧泄，邪傷脾也”及“脾病者，虛則腹滿，腸鳴飧泄，食不化”等觀點，張景岳提出：“泄瀉之本，無不由于脾胃”，不僅指出了泄瀉病位主要在于脾胃，而且闡述了脾土失運是發生本證的重要機制。脾虛不能運濕，濕自內而生，且濕盛又可影響脾的運化，故脾虛與濕盛互相影響，互為因果。濕性黏滯，使病程纏綿難愈，脾虛濕勝是本證的關鍵［7］。水濕日久未排，蘊積于大腸，釀生熱邪；濕與熱結，灼傷腸絡，血腐肉敗，故見膿血便?？梢姳静“l作期病機乃濕熱之邪作祟。故本病病機大體上為脾胃虛弱，水濕運化輸布無力，聚而為濕，濕邪日久化熱，發而為??；以脾虛為本，濕熱內蘊為標。近年來中醫治療雖取得一定進展，但如何有效改善癥狀，維持緩解并防止復發仍然是亟待解決的難題。

3 健脾栓可有效維持緩解 通過真實世界研究進行療效分析

目前，中西醫治療難點在于如何盡可能快地改善活動期癥狀并延長UC 患者維持緩解時間，減少疾病復發幾率。健脾栓為韓捷教授在臨床使用多年的藥物，取得了良好效果。健脾栓2012年被授權國家發明專利，篩選臨床常用且療效確切的九味中藥：黃芪、黨參、白術、茯苓、白芍、馬齒莧、白及、生地榆、五倍子而成，切中UC“脾虛濕熱”病機。黃芪、黨參、白術、茯苓健脾滲濕、祛濕利水；馬齒莧清熱解毒、涼血止??；地榆、白芍涼血止血；白及收斂止血；五倍子澀腸止瀉?，F代藥理研究［8］表明，黃芪多糖和黃芪皂苷是增強人體免疫功能的物質，主要可通過借助細胞免疫和體液免疫達到提升機體免疫活性；黨參具有明確的提升免疫、抗潰瘍、增強胃腸功能的作用。全方共奏健脾清熱、涼血止痢之效。中醫證型中的大腸濕熱證、脾虛濕蘊證、寒熱錯雜證、肝郁脾虛證及脾腎虧虛證，凡含有脾虛、濕熱因素者，均可使用健脾栓治療。

通過近年來的臨床觀察，在采用美沙拉嗪片維持緩解的基礎上應用健脾栓納肛治療，對于發揮中醫藥療效、延長疾病緩解時間以及減少疾病復發幾率具有良好效果。韓捷教授認為［9］，如能基于真實世界研究（RWR）將具有重要臨床應用價值及經濟推廣價值。鑒于西醫目前治療多采用美沙拉嗪栓、美沙拉嗪灌腸液，用藥成本高，效果尚不理想。而健脾栓采用清熱利濕健脾之中藥，經過特殊制備提煉而成，能夠切中病機，標本兼治。故韓捷教授將健脾栓基于RWR對輕、中度UC活動期治療及維持緩解情況進行效果分析總結，并對比健脾栓對輕度及中度UC活動期治療及維持緩解的效果優劣，將對指導臨床具有重要的意義，并為臨床提供一條更有效的治療UC并維持緩解的方案。

4 UC回顧研究資料與方法

4.1 一般資料 基于RWR 方法，采用回顧性隊列研究設計，根據住院電子病歷系統納入2014 年1 月—2019 年12 月在河南中醫藥大學第一附屬醫院脾胃肝膽病科住院確診為輕及中度UC的患者共680例為研究對象，以是否使用健脾栓分為健脾栓組及非健脾栓組。健脾栓組以改良梅奧（Mayo）評分為依據，Mayo 評分3～6 分為輕度組；Mayo 評分6～10 分為中度組。其中健脾栓輕度組230 例，男119 例，女111 例；平均年齡43.5 歲；平均病程8.7 年。健脾栓中度組230 例，男117 例，女113 例；平均年齡44.7歲；平均病程7.5年。非健脾栓組220例，男115例，女105 例；平均年齡45.7 歲；平均病程8.4 年。各組均無過敏史。3組一般資料比較，差異均無統計學意義（P＞0.05），具有可比性。

4.2 診斷標準

4.2.1 西醫診斷標準 參照《炎癥性腸病診斷與治療的共識意見（2018 年·北京）》［1］，臨床表現為持續或反復發作的腹瀉、黏液膿血便，伴腹痛、里急后重和不同程度的全身癥狀，病程多在4～6周以上；可有皮膚、黏膜、關節、眼、肝膽等腸外表現。黏液膿血便是UC 最常見的癥狀。

結腸鏡下，UC病變多從直腸開始，呈連續性、彌漫性分布。輕度炎癥的內鏡特征為紅斑、黏膜充血和血管紋理消失；中度炎癥的內鏡特征為血管形態消失，出血黏附在黏膜表面、糜爛，常伴有粗糙呈顆粒狀的外觀及黏膜脆性增加（接觸性出血）；重度炎癥則表現為黏膜自發性出血及潰瘍。

組織病理學：活動期：（1）固有膜內有彌漫性、急性、慢性炎性細胞浸潤，包括中性粒細胞、淋巴細胞、漿細胞、嗜酸粒細胞等，尤其是上皮細胞間有中性粒細胞浸潤（即隱窩炎），乃至形成隱窩膿腫；（2）隱窩結構改變，隱窩大小、形態不規則，分支、出芽，排列紊亂，杯狀細胞減少等；（3）可見黏膜表面糜爛、淺潰瘍形成和肉芽組織。

4.2.2 中醫診斷標準 參照《潰瘍性結腸炎中醫診療共識意見》［10］制定，證候診斷見主癥2 項，次癥2 項，參考舌脈，即可診斷。（1）大腸濕熱證：主癥：腹瀉，便下黏液膿血；腹痛；里急后重。次癥：肛門灼熱；腹脹；小便短赤；口干；口苦。舌脈：舌質紅，苔黃膩；脈滑。（2）脾虛濕蘊證：主癥：黏液膿血便，白多赤少，或為白凍；腹瀉便溏，夾有不消化食物；脘腹脹滿。次癥：腹部隱痛；肢體困倦；食少納差；神疲懶言。舌脈：舌質淡紅，邊有齒痕，苔薄白膩；脈細弱或細滑。（3）寒熱錯雜證：主癥：下痢稀薄，夾有黏凍，反復發作；肛門灼熱；腹痛綿綿。次癥：畏寒怕冷；口渴不欲飲；饑不欲食。舌脈：舌質紅或舌淡紅，苔薄黃；脈弦或細弦。（4）肝郁脾虛證：主癥：情緒抑郁或焦慮不安，常因情志因素導致大便次數增多；大便稀爛或黏液便；腹痛即瀉，瀉后痛減。次癥：排便不爽；飲食減少；腹脹；腸鳴。舌脈：舌質淡紅，苔薄白；脈弦或弦細。（5）脾腎陽虛證：主癥：久瀉不止，大便稀薄，夾有白凍，或伴有完谷不化，甚則滑脫不禁；腹痛喜溫喜按。次癥：腹脹；食少納差；形寒肢冷；腰酸膝軟。舌脈：舌質淡胖，或有齒痕，苔薄白潤；脈沉細。

4.3 入選標準 納入標準：（1）首次就診；（2）首次就診后接受過健脾栓治療；（3）規律用藥半年以上。

排除標準：（1）原始病歷信息及臨床數據不完整者；（2）合并嚴重并發癥如局部狹窄、腸梗阻、中毒性巨結腸、大出血、腸穿孔、（直）結腸癌者；（3）妊娠期、哺乳期婦女，近期有生育計劃者；（4）具有嚴重的心、肝、肺、腦、腎、血液或影響生存的嚴重疾病者，如腫瘤、急性腦出血、急慢性心力衰竭等；（5）對本試驗所用藥物過敏者；（6）嚴重精神或智力障礙疾病，無法配合者；（7）同時聯合使用其他具有同類性質的中藥、中成藥者。

4.4 研究方法 健脾栓組在口服5-ASA制劑美沙拉嗪治療的基礎上，給予健脾栓納肛治療；非健脾栓組以美沙拉嗪口服治療。

4.5 觀察指標 觀察3 組患者治療前后癥狀積分、Mayo評分、糞便鈣衛蛋白、腸鏡結果判斷療效。

4.5.1 療效評價標準 全部病例在治療前后計算癥狀積分，根據臨床療效標準判斷效果。參照《中藥新藥臨床研究指導原則》［11］計算癥狀積分，療效指數=（治療前積分-治療后積分）/治療前積分×100%。

療效評價標準：顯效，用藥后大便每日1～2次，基本成形，無黏液膿血便、無腹痛腹脹、排便急迫感及肛門下墜感減輕，療效指數≥60%；有效，大便每日2～3次，有時不成形，黏液膿血便時有發生，時有腹痛腹脹、排便急迫感及肛門下墜感等癥狀，30%≤療效指數＜60%；無效，用藥后大便次數無明顯減少、不成形，黏液膿血便，腹痛腹脹，排便急迫感及肛門下墜感等癥狀無改善，療效指數＜30%?？傆行?（顯效+有效）例數/總例數×100%。

4.5.2 疾病活動期評價標準——Mayo 評分系統 治療后Mayo 評分≤2 分且無單個分項評分＞1 分，提示臨床緩解，說明治療有效。于治療前后（0 周和24 周）進行評分。見表1。

表1 Mayo評分系統各項評分指標

4.5.3 糞便鈣衛蛋白變化 治療前后（0 周和24 周）采集3組患者大便，于-80 ℃冰箱凍存，嚴格按照鈣衛蛋白試劑盒說明書進行檢測，采用雙抗體夾心法進行酶聯免疫反應，酶標儀設置405 nm測定并記錄數值。

4.5.4 腸鏡結果 分析3組患者治療前后腸鏡檢查結果，評分標準參照Morris 評分法修改確定。0 分為無損傷；1分為黏膜充血、水腫，但未出現潰瘍；2 分為黏膜充血、水腫、輕度糜爛，有單個潰瘍；3 分為黏膜充血、水腫、中度糜爛，有單個潰瘍；根據黏膜損傷程度計分，脆性1分、糜爛2分、潰瘍3分。

4.5.5 隨訪期療效觀察標準 全部病例治療結束后隨訪6個月（24周），每個月觀察其大便常規、Mayo評分情況，并做好記錄，判斷是否復發。（1）復發診斷標準：復發為療程結束后大便次數、便質、黏液膿血便、腹痛腹脹、排便急迫感及肛門下墜感等癥狀出現復發，中醫癥狀總積分較停藥時升高35%以上。未復發為療程結束大便次數、便質、黏液膿血便、腹痛腹脹、排便急迫感及肛門下墜感等癥狀穩定，中醫癥狀總積分較停藥時升高小于35%。（2）Mayo 評分：復發為Mayo 評分≥2 分，且單個分項評分＞1 分；未復發為Mayo 評分≤2 分，且無單個分項評分＞1分。見表1。（3）大便常規檢驗：大便中白細胞、紅細胞及膿細胞計數為0，可為無復發的實驗室指標。

5 結果

5.1 3 組患者治療前后癥狀積分比較 治療前，3 組癥狀積分比較，差異無統計學意義（P＞0.05）。治療后，健脾栓輕度組與健脾栓中度組的癥狀積分均低于非健脾栓組，差異有統計學意義（P＜0.05）；但健脾栓輕度組與健脾栓中度組比較，差異無統計學意義（P＞0.05）。見表2。

表2 3組UC患者治療前后癥狀積分比較（±s，分）

表2 3組UC患者治療前后癥狀積分比較（±s，分）

注：與非健脾栓組比較，1）P＜0.05。

組別健脾栓輕度組健脾栓中度組非健脾栓組治療后4.22±1.211）4.82±1.321）7.15±1.59例數230 230 220治療前16.72±2.51 18.53±3.52 18.27±3.35

5.2 3 組患者治療前后Mayo 評分比較 治療前，3 組Mayo 評分比較，差異無統計學意義（P＞0.05）；治療后，健脾栓輕度組與健脾栓中度組Mayo 評分均低于非健脾栓組，差異有統計學意義（P＜0.05）；但健脾栓輕度組與健脾栓中度組比較，差異無統計學意義（P＞0.05）。見表3。

表3 3組UC患者治療前后Mayo評分比較（±s，分）

注：與非健脾栓組比較，1）P＜0.05。

組別健脾栓輕度組健脾栓中度組非健脾栓組治療后2.2±0.21）2.8±1.31）5.8±1.1例數230 230 220治療前9.1±1.2 8.7±1.3 8.7±1.3

5.3 3 組患者治療前后糞便鈣衛蛋白比較 治療前，3 組糞便鈣衛蛋白比較，差異無統計學意義（P＞0.05）；治療后，健脾栓輕度組與健脾栓中度組糞便鈣衛蛋白均低于非健脾栓組，差異有統計學意義（P＜0.05）；但健脾栓輕度組與健脾栓中度組比較，差異無統計學意義（P＞0.05）。見表4。

表4 3組UC患者治療前后糞便鈣衛蛋白比較（±s，μg/g）

表4 3組UC患者治療前后糞便鈣衛蛋白比較（±s，μg/g）

注：與非健脾栓組比較，1）P＜0.05。

組別健脾栓輕度組健脾栓中度組非健脾栓組治療后123.54±13.721）122.48±11.321）151.35±21.42例數230 230 220治療前586.64±26.32 574.62±21.30 563.47±22.71

5.4 3 組患者治療前后腸鏡結果比較 治療前，3 組腸鏡積分比較，差異無統計學意義（P＞0.05）；治療后，健脾栓輕度組與健脾栓中度組均低于非健脾栓組，差異有統計學意義（P＜0.05）；但健脾栓輕度組與健脾栓中度組比較，差異無統計學意義（P＞0.05）。見表5。

表5 3組UC患者治療前后腸鏡積分比較（±s，分）

表5 3組UC患者治療前后腸鏡積分比較（±s，分）

注：與非健脾栓組比較，1）P＜0.05。

組別健脾栓輕度組健脾栓中度組非健脾栓組治療后3.27±1.811）4.02±1.731）6.95±1.09例數230 230 220治療前12.62±3.51 13.53±3.52 12.67±3.35

5.5 3組患者臨床療效比較 治療后，健脾栓輕度組與健脾栓中度組的總有效率分別為99.13%（228/230）、98.70%（227/230），均高于非健脾栓組的96.36%（212/220），差異有統計學意義（P＜0.05）；但健脾栓輕度組與健脾栓中度組比較，差異無統計學意義（P＞0.05）。見表6。

表6 3組UC患者臨床療效比較

5.6 3 組患者復發情況比較 經隨訪，3 組患者均未復發。

6 結語

RWR在真實醫療過程中進行觀察性臨床研究，用于觀察新藥物、新療法在廣泛真實醫療過程中的效果和不良反應，具有較高的外部真實性和外延性。從患者角度評估醫療措施的效果，突破了隨機臨床試驗（RCT）研究嚴苛的限制條件，更加貼近臨床［12］。

韓捷教授在臨床運用健脾栓多年，通過RWR 數據初步分析，健脾栓組在臨床療效、Mayo 評分、糞便鈣衛蛋白變化、腸鏡結果及復發率等方面都優于非健脾栓組。運用健脾栓治療UC 不僅效果肯定，且遠期效果較好，不容易反復，可以避免西藥出現的頭痛、關節痛、惡心、皮疹、輕度溶血，甚至高熱、白細胞減少及粒細胞缺乏癥等嚴重不良反應，而且不容易出現反彈，易被患者接受，是臨床治療UC 的有效藥物［13］。以簡、便、廉、驗為特點的健脾栓不僅符合我國UC 的發病規律，且大大增加了治療依從性，為中藥防治UC 提供了有效的保證，社會效益和經濟效益巨大。