射血分數保留心衰常見合并癥的研究進展*

周 霞，周文華，朱鳳亞，謝 文，李劉英，△

1.自貢市第一人民醫院 中西醫結合科（自貢 643000） 2.成都中醫藥大學附屬醫院（成都 610032）

射血分數保留心衰（heart failure with preserved ejection fraction，HFpEF）是一種異質性綜合征，具有多種臨床表型和合并癥[1]。過去將其認為是一種以高血壓、心臟肥厚和舒張功能減退為特征的血流動力學障礙疾病，但現在被認為是涉及多系統的臨床綜合征[2]。近年來，一系列大型臨床研究[3-8]顯示，HFpEF患者預后藥物治療的積極結果并未取得改善。因此，現有指南[9]主要強調對HFpEF患者的病因和合并癥進行篩查、治療，希望通過治療潛在病因和合并癥來改善患者的臨床預后。

既往研究[10-11]表明，與射血分數減低心衰（heart failure with reduced ejection fraction，HFrEF）相比，HFpEF患者合并癥患病率更高。EMPEROR-Preserved研究[12]公布的5 988 例HFpEF患者基線特征顯示，HFpEF患者常見合并癥包括高血壓（90%）、房顫（52%）、慢性腎臟?。?0%）、2 型糖尿?。?9%）、肥胖（45%）、冠心?。?5%）等。因此，對HFpEF患者重點應放在篩查、治療潛在病因與合并癥上，以改善患者的臨床預后。目前，國內尚無針對HFpEF的藥物治療推薦，但不斷的研究進展可能會為臨床診療提供新的突破和指導。

1 HFpEF 合并高血壓

1.1 發病機制

由于年齡增長、心肌肥厚、主動脈硬化等因素共同作用，高血壓患者收縮末期后負荷升高，舒張時間延長，導致HFpEF的發生[13]。也有學者[14]提出，HFpEF合并高血壓的發病機制可能與心肌纖維化導致左室肥厚和舒張功能減退有關。

1.2 臨床進展

高血壓伴有的慢性心衰早期通常表現為HFpEF，基于HFpEF和高血壓的高度重合性，控制血壓的同時，應積極管理共同危險因素，以延緩疾病進展。同時，有學者[15]提出，將目前高血壓的治療方案應用于HFpEF，例如將收縮壓控制在130 mm Hg（1 mm Hg=0.133 kPa）以下。然而，Faselis等[16]通過對6 778 例HFpEF合并高血壓患者，出院時收縮壓＜130 mm Hg，出院后30 d、12個月、6 年的全因死亡和再住院風險進行評估，發現收縮壓＜130 mm Hg與結局事件的發生并無關系，并且收縮壓＜120 mm Hg與較高的死亡風險相關。與HFrEF不同，HFpEF患者本身存在舒張功能不全，一旦合并低血壓，容易出現組織低灌注等不良后果，故應盡量避免低血壓。在治療HFpEF患者時，應積極管理共同危險因素，并根據患者的具體情況進行個性化治療，以延緩疾病的進展。

一項基于TOPCAT研究[17]的二次分析發現，合并頑固性高血壓的HFpEF患者加用螺內酯可降低心血管終點事件風險，而在無頑固性高血壓的HFpEF患者中，螺內酯組與安慰劑組的終點事件發生率差異無統計學意義（P＞0.05）。血管緊張素受體-神經氨酸酶抑制劑（angiotensin receptor neprilysin inhibitor，ARNI）是一種用于治療心力衰竭的藥物，具有利尿、擴張血管和降低心肌細胞肥大等作用，從而可能減輕HFpEF患者的心臟炎癥，并有助于延緩疾病進展?；赑ARAGON-HF研究[18]的事后分析發現，ARNI可用于治療HFpEF合并頑固性高血壓。因此，2021年歐洲高血壓學會發布《高血壓合并HFpEF的專家共識》[19]推薦，盡早使用ARNI替代血管緊張素轉換酶抑制劑（angiotensin-converting enzyme inhibitor，ACEI）/血管緊張素受體拮抗劑（angiotensin receptor blocker，ARB）以減少心衰住院。國內也有研究[20-21]表明，沙庫巴曲纈沙坦聯合托伐普坦能夠改善老年高血壓伴HFpEF患者的心功能，提高生活質量；中西醫結合能夠改善HFpEF合并高血壓患者的心功能，降低腦鈉肽（brain natriuretic peptide，BNP）水平，增加運動耐量。

2 HFpEF 合并房顫

2.1 發病機制

HFpEF會引起心房擴張、心肌纖維化以及心房電重構或機械重構，進而導致房顫的發生。心房搏動消失及快速不規律的心室率促使心輸出量下降和血流動力學異常，導致左房順應性、儲變能力降低，進而出現右室功能下降[22]。這些變化促進了HFpEF合并房顫的獨特表型（心輸出量降低、肺血管疾病加重、右心衰竭）的出現和發展。

2.2 臨床進展

房顫在HFpEF患者中的發病率達42.1%，高于HFrEF患者的37.8%，更遠高于一般人群的0.37%～0.60%[23-24]。房顫會加重不良預后，使HFpEF患者全因死亡風險增加 11%[25]。Uhm 等[26]對10 780例房顫患者卒中/血栓栓塞風險進行了前瞻性調查，根據有無心衰進行分組，結果發現HFpEF組、HFmrEF組、HFrEF組、無心衰組的年卒中/全身性栓塞發病率分別為2.8%、0.7%、1.1%和0.9%，HFpEF組的卒中/全身性栓塞風險遠高于其他組。節律控制能夠降低HFpEF合并房顫患者的NT-proBNP水平和肺動脈收縮壓，減少心衰再入院風險[27]。導管射頻消融在節律控制中具有一定優勢，能改善患者血流動力學參數、降低BNP水平、改善心功能和減少再住院率[28-30]。但是對于持續性房顫、左房異常擴大、心臟纖維化嚴重、合并其他疾病以及年老體弱的患者，導管消融術的治療效果可能會受到一些限制，導致手術后的復發率較高。因此，在選擇是否進行導管消融手術時，應該根據患者的具體情況作出嚴格的評估和判斷，并且應該謹慎選擇適當的治療方案，以確?；颊吣軌虻玫捷^好的治療效果。

目前針對HFpEF合并房顫的藥物治療研究正在積極進行中，這些研究為HFpEF合并房顫的診療提供了新方向。β受體阻滯劑雖然能降低HFpEF合并房顫全因死亡率，但心衰再住院風險卻有所增加，兩組全因再住院率差異無統計學意義（P＞0.05）[31]。決奈達隆可以減少大鼠心肌細胞凋亡，延緩心肌纖維化，從而抑制房顫的誘發[32]。ATHENA研究[33]的事后分析表明，決奈達隆能夠減少65 歲以上HFpEF合并房顫患者心血管事件發生率，在該人群使用決奈達隆能夠取得臨床凈獲益。DECLARE-TIMI 58 試驗[34]分析表明，達格列凈可延緩HFpEF患者的房顫進展，其潛在機制與減少外腹膜脂肪、減輕體重有關。

3 HFpEF 合并慢性腎臟病

3.1 發病機制

水鈉潴留在慢性腎臟病患者中尤為常見，易導致容量超負荷、體循環淤血，出現HFpEF的癥狀和體征。HFpEF患者心臟負荷增加導致腎小球毛細血管血流減少，腎間質和腎小管壓力升高[35]，加重腎功能惡化。HFpEF患者腎功能異常是血流動力學障礙、炎癥、內皮功能損傷和神經激素機制共同作用的結果[36-37]。

3.2 臨床進展

HFpEF患者合并慢性腎臟病的發病率居高不下[38]，但藥物治療方面始終不盡人意。盡管美國食品藥品管理局批準了螺內酯用于HFpEF患者的治療，但在HFpEF合并慢性腎臟病，尤其是估算腎小球濾過率（estimated glomerular filtration rate，eGFR）較低患者中，螺內酯會增加高鉀血癥、腎功能惡化等不良事件的風險[39]。β受體阻滯劑可降低HFrEF合并慢性腎臟病晚期（eGFR＜30 mL·min-1·1.73m-2）患者的死亡率和再住院率，但對HFpEF患者無益[40]。值得注意的是，目前也有部分藥物已表現出潛在的心腎保護作用。EMPEROR-Preserved研究[41]發現，恩格列凈組患者eGFR的年下降率比安慰劑組慢1.37 mL·min-1·1.73m-2?；赥OPCAT試驗[42]的事后分析發現，服用ACEI/ARB的HFpEF合并慢性腎臟病患者的主要結局和全因死亡風險低于未服用患者。

4 HFpEF 合并糖尿病

4.1 發病機制

糖尿病是心衰的重要危險因素和合并癥，能夠直接影響HFpEF和HFrEF患者的心臟重構，但作用機制不同。在HFpEF患者中，高胰島素血癥和微血管內皮炎癥促使心肌細胞僵硬和肥大；而在HFrEF中，糖尿病通過多重信號級聯和細胞外基質蛋白，形成不溶性晚期糖基化終末產物，誘導心肌細胞死亡，從而引起心肌纖維化[43]。HFpEF合并糖尿病的潛在機制可能與氧化應激、免疫炎癥、容量超負荷、代謝紊亂、骨骼肌功能受損等因素有關[44]。

4.2 臨床進展

HFpEF患者糖尿病的患病率約為45%～50%[45-46]，糖尿病前期的患病率約為18%，且與更差的臨床狀態和更高的心衰再住院風險相關。糖化血紅蛋白≤7%是HFpEF住院患者死亡和心衰再住院的重要預測因子。近年來，鈉-葡萄糖共轉運體2抑制劑（sodium-glucose co-transporter 2 inhibitors，SGLT2）作為慢性心衰治療的第4 類藥物，受到了廣泛關注。盡管最初被開發用于糖尿病治療，但SGLT2 抑制劑已被證明在心血管領域具有重要的保護作用。SGLT2 抑制劑在HFpEF患者中的應用能夠改善心臟舒張功能，減輕心衰癥狀，并且在心血管事件和死亡率方面具有顯著的益處。這一效果可能與SGLT2 抑制劑通過抑制腎小管對葡萄糖的重吸收，導致血糖排泄增加的機制有關。與胰高血糖素樣肽-1 抑制劑和二肽基肽酶-4 抑制劑相比，SGLT2 抑制劑在改善心臟舒張功能方面顯示出更為明顯的作用，可以減輕心臟負荷、改善心肌纖維化、減少左室負荷和壓力，并且對心臟肥厚有明顯的逆轉效應，這些作用可能有助于改善HFpEF患者的心衰癥狀和預后。EMPEROR-Preserved研究[41]表明，恩格列凈能夠降低HFpEF（無論是否合并糖尿?。┗颊甙l生終點事件的風險。PRESERVED-HF研究[47]表明，達格列凈改善了HFpEF患者生活質量，提高了6 min步行距離。二甲雙胍作為最經典的降糖藥物，其在HFpEF合并糖尿病患者中的治療作用也一直被廣泛關注。Halabi等[48]發現，二甲雙胍能夠緩解無癥狀2 型糖尿病患者隨年齡增長而出現左室舒張功能障礙，但對收縮功能無影響，這為未來治療方向提供了新的研究思路。另外，胰島素的使用會導致鈉潴留和低血糖發生，并與HFpEF的不良結局相關[49]，臨床應避免長期、大劑量使用短效胰島素。

5 HFpEF 合并肥胖

5.1 發病機制

肥胖既作用于心衰危險因素（高血壓、糖尿病、冠心病等），間接增加HFpEF的發病風險，又能直接在HFpEF的病理生理過程中發揮作用。連接肥胖和HFpEF的機制較為復雜，從血流動力學變化（血容量增加、前負荷加重）到心臟結構和功能異常（左室向心性肥厚、左室舒張受限），再到神經-體液系統紊亂（激活脂肪細胞因子、上調腎素-血管緊張素-醛固酮和交感神經系統、下調利鈉肽活性[50]、誘導全身炎癥[51]），這些都會促使肥胖患者出現HFpEF。

5.2 臨床進展

“肥胖悖論”是指一種觀察到的現象，即在某些心衰患者中，存在肥胖狀態反而與更好的長期預后相關。在住院HFpEF患者中，NT-proBNP與體重指數（body mass index，BMI）呈負相關[52]，死亡率與BMI呈U形相關[53]，研究結果與“肥胖悖論”一致。然而，大多數“肥胖悖論”研究僅使用BMI作為研究切入點，但是除了全身性肥胖之外，脂肪分布對HFpEF患者的影響可能更為重要?；赥OPCAT[54]的事后分析發現，腹型肥胖（男性腰圍≥102 cm，女性腰圍≥88 cm）患者的全因死亡率和心血管死亡率均高于非腹型肥胖者。Koepp等[55]對169 例HFpEF合并肥胖患者進行了有創血流動力學運動測試，發現心臟周圍脂肪分布增多會導致嚴重的血流動力學紊亂，包括加重前負荷、促進肺動脈高壓等，最終降低HFpEF患者運動耐量。

HFpEF患者容易出現運動不耐受和肥胖，減少總體或區域脂肪的治療策略已顯示出較好的臨床前景，包括強化鍛煉、減肥手術、藥物等。強化鍛煉15 周后，BMI＞30 kg/m2的HFpEF患者體重減輕，并且生活質量、運動耐量都得到改善[56]。胃旁路術可以減少HFpEF合并肥胖患者的肝臟脂肪，提高生活質量[57]。目前，關于HFpEF合并肥胖患者的高質量研究較少，現有證據僅能證實運動鍛煉和減肥能夠改善其短期的運動耐量和生活質量，尚缺乏這些措施能否改善其遠期預后的循證證據[58]。

6 HFpEF 合并冠心病

6.1 發病機制

HFpEF的體征和癥狀在很大程度上與心血管結構功能異常引起的血流動力學障礙有關，除了心臟之外，全身脈管、內皮細胞、脂肪細胞以及骨骼肌的異常在HFpEF發生發展中也起到重要作用。冠狀動脈大血管疾病和心肌梗死是造成HFrEF的主要病因[59]，而HFpEF的發病則與冠脈微血管疾病相關。冠脈微血管功能障礙可能是HFpEF的前兆[60]，并與HFpEF患者的勞力性血流動力學異常有關。HFpEF合并冠心病的發病機制還包括抑制一氧化氮信號、增加氧化應激和全身炎癥、線粒體功能和代謝缺陷、血管生成受損等[61]。

6.2 臨床進展

激活NO-cGMP-PKGs信號傳導是治療心衰合并冠心病的潛在策略。VICTORIA研究[62]已證實，可溶性鳥苷酸環化酶（soluble guanylate cyclase，sGC）激動劑維利西呱能有效降低HFrEF患者心血管事件風險。然而，sGC激動劑在HFpEF中的研究結果大多為陰性。VITALITY-HFpEF試驗[63]納入789 例HFpEF患者，隨機分組后，分別給予15 mg或10 mg維利西呱以及安慰劑治療24 周，結果發現，與安慰劑相比，使用15 mg/d或10 mg/d劑量的維利西呱并未改善患者在堪薩斯城心肌病問卷中身體限制方面的評分。血運重建是改善HFrEF合并冠心病患者心功能的重要途徑之一，但是對于HFpEF合并冠心病患者，積極地血運重建未能降低其發生心血管不良事件的風險[64]。

7 小結

HFpEF患者常常存在多種合并癥，而各類合并癥又會加重HFpEF患者不良預后的風險，針對不同合并癥進行個體化病因治療、積極控制危險因素是改善HFpEF患者臨床預后的重要策略。螺內酯、ARNI、SGLT2 抑制劑仍是目前研究的熱點，在多項HFpEF常見合并癥研究中得到廣泛應用。然而，目前的研究類型仍以回顧性研究為主，大多是基于大型臨床試驗的二次分析，證據不足。中醫藥具有多靶點、多途徑、多層次的治療優勢[65]，中西醫結合為HFpEF及合并癥的治療提供了新的研究思路，但是中醫藥研究也存在質量較低、操作不規范、缺乏核心指標等缺點[66]。未來仍需要更多設計嚴謹的前瞻性、大樣本、高質量臨床研究為HFpEF常見合并癥的治療提供指導和參考。