自主跑輪運動改善社會應激導致抑郁樣情緒及機制研究

張靜 黃曉燕 陳永芳 南寧師范大學體育與健康學院

抑郁癥是一種常見的精神疾病，主要表現為顯著而持久的情緒低落、興趣減退，嚴重者甚至出現自殺行為，易復發且與反復應激密切相關[1]。最近的一項全球疾病的研究統計出，約有3%-7%的人口，在一生中的某個階段，甚至更長時間遭受著抑郁癥的折磨，并且約有80%的病人有復發病史，預計到2020 年抑郁癥將成為全球疾病負擔的第二大貢獻者[2]。根據世界衛生組織（World Health Organization，WHO）的最新預測，到2030 年，抑郁癥導致的一系列問題將成為疾病負擔的主要原因。目前我國抑郁癥患者超9500 萬[3]，且原有的藥物治療和心理治療方法進展緩慢，成本高，復發率也高[4]。由此可見，抑郁癥依然是影響我們生活質量的一個難題，而應激可能是導致抑郁癥的重要原因之一。2020 年1 月31 日，世界衛生組織表示新型冠狀病毒感染的肺炎疫情已構成國際關注的突發公共衛生事件。突發公共衛生事件的突出表現為突發性、不可預測性等特點，這些必然會導致個體出現如恐懼、焦慮、抑郁等情緒和行為異常[5]。社會應激如挫敗、隔離和擁擠等是人類和動物面臨的最常見的應激源，且與抑郁癥緊密相關。而運動作為一種低成本、副作用小、簡單易行的治療方法，在抑郁癥的治療中同樣效果顯著，且治療效果可以與藥物和心理治療相媲美[6]。

1.社會應激導致抑郁樣情緒

社會應激（Social stress），如社交挫敗應激、社會隔離應激、社會擁擠應激等導致抑郁樣情緒，主要是受社會環境影響，導致個體出現高度恐懼、焦慮、抑郁、社交回避等情緒行為、社會行為和認知行為異常[7]。新型冠狀病毒肺炎（COVID-19）疫情的暴發與蔓延，人們長期處于防疫常態中更加劇了抑郁樣情緒的發生。持續高發的抑郁癥是當今社會面臨的重大健康挑戰之一。這些負性情緒和行為如果不給予及時有效的干預，則會過度損耗心理能量，降低機體抵抗力，造成疾病易感、抑郁癥等一系列問題。群居性的動物的生存與人類有著諸多的相似之處，在自然環境中，動物種群內經常會因爭奪領地、食物、交配機會等資源出現互相攻擊、防御、打斗的競爭性行為。對人類和非人靈長類動物的數十年研究表明，社會地位受到挑戰或長期處于從屬地位嚴重影響身心健康[8]。因此，對社會應激相關機制及科學干預措施的研究，不僅有助于動物的生存和繁殖，對于提高人類的生活質量同樣意義深遠。

研究表明，暴露于急性或反復的社會應激環境會增加罹患焦慮、抑郁等的風險[9]。慢性社交挫敗應激（Chronic social defeat stress，CSDS）是根據居留-入侵的范式進行建立的，這種范式主要是居留者與入侵者的激烈身體接觸，動物反復的暴露于應激源，遭受生理和心理上的雙重應激，導致動物出現社會回避、焦慮樣和抑郁樣等異常行為表現。在自然環境中，CSDS 通常被用于研究雄性嚙齒動物之間的攻擊性行為，它們經常因為爭奪資源而發生激烈的身體接觸，爭奪社會地位、食物或者配偶等。在社會意義上，CSDS 模擬了人類在社會環境中所遭受的挫敗，如復雜的人際關系、工作場所騷擾、欺凌或者家庭暴力等[10][11]。研究表明，CSDS 能夠導致動物出現社交回避、焦慮樣和抑郁樣等行為變化[12]。4周的青春期長期社會隔離應激誘導小鼠出現一系列的行為異常包括：抑郁樣情緒上升、社會認知能力受損、攻擊性增強等[13]。9 周的社會擁擠應激導致小鼠出現焦慮樣行為，但抑郁樣行為沒有變化[14]。因此，社交挫敗應激、社會隔離應激和社會擁擠應激等社會應激會導致動物出現抑郁樣情緒變化，可以用來進一步研究其發生機制及治療手段。深入了解應激導致抑郁樣情緒的神經生物學機制，對于開發更有效的治療方法至關重要。

2.運動抗抑郁

2010 年，首次召開“全世界的健康處方”全球大會，會議提出“運動是良醫”，大力提倡運動對于身心健康的有益影響。大量的前期研究表明，運動是預防和治療疾病不可缺少的一部分，是一種低成本的干預策略，投入不多，獲益成倍增加[4]。因此運動可能成為一種前景可觀的替代藥物治療抑郁樣情緒的新方法。但是運動參與度不高，多數個體缺乏主動運動的熱情，導致運動治療抑郁樣情緒的步伐進展緩慢。目前常見的動物運動模型主要包括跑臺運動、跑輪運動和游泳。自主跑輪運動（Voluntary wheel running，VWR）是個體在自主的狀態下進行活動的一種運動方式，即使在野外環境，包含食物、異性及跑輪，小鼠依然會選擇在跑輪上奔跑，因此被廣泛應用于模擬人類運動動機的研究[15]。動物的自主運動是允許其在自愿的基礎上進行運動，類似于人類主動選擇體育鍛煉的行為。因此，VWR 可能成為模擬人類在自由狀態下選擇運動甚至終生運動的模型，并且動物模型進行模擬，更有助于對其機制進行深入的研究。跑臺運動模擬了人類在跑步機上進行運動的方式，有研究表明跑臺運動可以改善條件恐懼模型大鼠的情境恐懼記憶和焦慮樣行為[16]。對跑臺運動和自主跑輪運動的比較研究表明，自主運動可以改善焦慮樣行為及在社會互作中的防御行為，但是跑臺運動沒有發現類似的表現[17]。探究原因可能是因為，跑臺運動方式是設定好運動量，即使在不情愿的情況下，同樣要完成制定好的運動量。那么這樣可能對于動物來說，是一種應激，因此對其抗抑郁作用起到的影響，但具體原因仍需要進一步探究。有研究表明，強迫運動對動物來說可能是一種應激，可能會激活與恐懼相關的神經通路，并且這種記憶會維持一段時間[18][19]。游泳運動經常作為應激之一建立抑郁模型[20][21]，并且強迫游泳也是評價動物的抑郁程度的一個指標，同樣證明了強迫運動對于動物是一種應激，而這種應激可能會導致動物出現抑郁樣情緒，從而影響到運動抗抑郁的治療。因此，更多的研究者開始轉向關注自主跑輪運動的積極影響，因為自主運動是在動物自愿的情況下進行運動。之前的研究表明，自主運動可以緩解急性應激和慢性不可預見性應激導致動物的焦慮樣和抑郁樣行為[22][23]。最近的研究顯示，擊敗前自主運動21d，緩解了敘利亞倉鼠在單次社交挫敗應激下產生的高度防御或順從行為[24]。也有研究表明，應激前進行自主運動，發現運動過的小鼠在面臨生理和心理的應激時，表現出更好的非易感性[25]，也就是說出現抑郁樣情緒的狀況有所下降，表明運動可以提高個體的應對能力，減少抑郁的發生。在擊敗的過程中，每天2h 的自主運動可以減少社交回避行為[26]，這就意味著每天進行一定時間的運動，可以減少在面對應激時出現不良情緒和行為。但是自主運動因其自主性的原因，導致對于運動量不能很好的把控，但既然前期的研究表明，自主運動對于抑郁樣情緒有預防和治療的作用，那么其優勢是可以肯定的。而自主運動的方式也許可以用來進一步探究多少運動量就可以起到改善健康的效果，未來的研究可以進一步探究。

3.單胺神經遞質假說

抑郁癥的發病機制有很多假說，單胺神經遞質學說受到廣泛認可。中腦皮層和邊緣系統的多巴胺（Dopamaine，DA）和五羥色胺（5-hydroxytryptamine，5-HT）是抑郁癥的關鍵原因。早在1967 年，就有研究推測多巴胺（Dopamine，DA）與抑郁癥相關，后期研究證實至少部分癥狀與DA 神經遞質紊亂有關[27]。前期研究表明慢性社交挫敗應激導致小鼠出現社會行為異常，與腦中DA 含量降低有關，而運動通過增加DA 含量起到緩解抑郁樣情緒的作用[28][29]。也有研究表明，藥物對慢性輕度不可預見應激抑郁大鼠有治療作用，其機制與藥物調節DA 及其受體、轉運體在中樞神經系統的表達有關[30][31]，進一步提示DA 參與了抑郁癥的發病過程。也提示我們，運動與藥物都可以治療抑郁癥，那么其可能涉及的機制也是類似的。腹側被蓋區（Ventral tegmental area，VTA）是DA 神經元的發源地。作為經典獎賞環路的重要組分，伏隔核（Nucleus accumbens，NAc）與獎勵激勵的動機密切相關，可以將動機轉化為目標導向行為。而在內側前額葉皮層（medial prefrontal cortex，mPFC）的相關研究中，mPFC 腦區注射 TTFD （是一種流行的硫胺衍生物，是一種潛在的DA 激活劑）可以增加自主運動的距離及增加DA 水平的釋放[32]。因此，深入研究DA 系統相關腦區對運動改善社會應激導致抑郁樣情緒的神經機制具有重要意義。

5-HT 系統在運動及運動改善情緒相關疾病中扮演著重要的角色。中縫背核是5-HT 的發源地。在臨床上最常用的抗抑郁藥是選擇性5-HT 再攝取抑制劑，就是通過使5-HT1A 型自受體失敏，降低5-HT 再攝取，從而增加5-HT 水平，使得機體能夠最大限度的利用低水平的5-HT，進而發揮抗抑郁的作用[33]。此外，色氨酸（tryptophan，TP 一種合成血清素所必需的氨基酸）敲除后，大腦中5-HT 水平的下降會增加抑郁的風險。由此可以看出抑郁樣情緒的發生與5-HT 及其受體失調密切相關。5-HT 系統的缺陷也可能導致認知障礙。不同身體活動，包括跑臺運動、非自主跑輪運動和自主跑輪運動對于大鼠血管性癡呆導致的認知障礙均有保護作用，其涉及的機制是通過上調DA 和5-HT 的水平[34]。規律的跑臺運動可以改善單胺神經遞質5-HT 和DA 水平來緩解大鼠焦慮樣行為[35]。因此，深入研究5-HT 系統相關腦區對運動改善社會應激導致抑郁樣情緒的神經機制具有重要意義。其機制是否受5-HT 在不同腦區整合的影響，也需要進一步的探究。

中腦皮層和邊緣系統的神經遞質異常是抑郁癥的關鍵病理區域，尤其是VTA-NAc-mPFC 神經回路異常。VTA-NAcmPFC 神經回路也是腦內獎賞環路，運動改善抑郁樣情緒，也可能是因為運動對于人類或者動物來說是一種獎賞，因為實踐表明，運動能給人帶來愉快的感覺。以往的研究表明，抑郁癥通常伴有VTA 的DA 神經元功能障礙，使NAc/mPFC 腦區DA 濃度和代謝率降低[36]。抑郁癥假說中涉及單胺類神經遞質及其受體失調，但其機制目前仍不十分清楚，有可能抑郁癥并不是簡單的某一種神經遞質在特定腦區活動變化，可能涉及向其他腦區投射并發揮作用。隨著研究的進一步深入，科學家們開始提出抑郁癥可能是因為神經環路的紊亂。從mPFC 的谷氨酸能神經元發出的興奮性軸突末稍與NAc 多棘神經（MSNs）形成突觸，NAc 接收來自VTA 的DA 能輸入以及來自海馬和基底外側杏仁核谷氨酸能輸入。VTA 不但接受來自 PFC 谷氨酸能軸突末稍,而且也接受來自NAc 的GABA 能輸入。PFCNAc-VTA 環路在抑郁癥發展中起關鍵作用[37]，這個環路失調可導致抑郁癥。抑郁癥可能是一種神經環路障礙疾病，其發病可源于不同的腦區。運動作為一種獎賞可能受中腦緣的獎賞通路的調控，而抑郁癥也與獎賞通路息息相關，但兩者關系的具體機制仍然需要進一步探究。

綜上，不同社會應激模擬了人們由于社會挫敗、擁擠和隔離等導致的抑郁癥（圖1）。原有的藥物治療、心理治療等方式存在高成本、高復發率及高副作用的問題。因此，亟需尋找抑郁癥治療的新方法。運動作為一種低成本、易操作的身心健康促進行為，其對抑郁癥防治效果得到了廣泛認可。抑郁癥的發病機制有很多假說，單胺神經遞質學說受到廣泛認可。運動改善抑郁癥是否受單胺神經遞質調控需要進一步探究。抑郁癥假說中涉及單胺類神經遞質及其受體失調，但抑郁癥的治療依然是難題，有可能抑郁癥并不是簡單的某一種神經遞質在特定腦區活動變化，可能涉及向其他腦區投射并發揮作用。運動改善抑郁癥的神經遞質假說是否也涉及腦區整合需要進一步探究。

圖1 單胺神經遞質參與自主運動改善社會應激導致抑郁癥樣情緒