肥胖癥與維生素D缺乏或不足相關性的研究進展

宋燕蘋 單新月 周志益

[摘要]?近年來，肥胖癥與維生素D缺乏或不足的發病率持續升高。研究表明，肥胖癥與維生素D缺乏或不足存在相關性。補充維生素D不僅有利于減輕體質量，還有助于調節肥胖癥患者的血壓、血糖水平，改善其胰島素抵抗；同時，減輕體質量亦可調節肥胖癥患者的維生素D水平。本文綜述肥胖癥與維生素D缺乏或不足相關性的研究進展，旨在為二者的公共衛生相關策略的制訂提供理論依據。

[關鍵詞]?肥胖癥；維生素D缺乏；維生素D不足；發病機制

[中圖分類號]?R589????[文獻標識碼]?A ????[DOI]?10.3969/j.issn.1673-9701.2024.02.028

肥胖癥是一種慢性、復發性、漸進性疾病，是心腦血管疾病、代謝性疾病、肌肉骨骼疾病、神經精神性疾病等多種慢性、非傳染性疾病的主要危險因素；此外，其與子宮內膜癌、乳腺癌、卵巢癌、前列腺癌、肝癌和腸癌等腫瘤相關[1]。世界衛生組織將體質量指數（body?mass?index，BMI）≥30kg/m2定義為肥胖，全球范圍內成人肥胖癥的患病率為13.1%[2]。在我國，超過50%的成人體質量超標或患有肥胖癥，其2015–2019年全國流行率分別為34.3%和16.4%[3]。肥胖癥已成為多個國家面臨的公共衛生問題之一。越來越多的研究發現，肥胖癥與維生素D缺乏或不足有關[4]。維生素D在代謝、免疫、細胞增殖、細胞分化等方面發揮重要作用，具有抗炎、抗動脈粥樣硬化、保護心臟及神經等作用，其與血脂、血糖、血壓異常等代謝相關危險因素有關[5-6]。本文綜述肥胖癥與維生素D缺乏或不足相關性的研究進展，旨在為二者的公共衛生相關策略的制訂提供理論依據。

1??肥胖癥與維生素D缺乏或不足的相關性

1.1??肥胖癥與維生素D缺乏或不足有關

肥胖癥患者血清中的維生素D水平較健康人群低[7-8]，但并不是所有的研究結果均支持此觀點。Meta分析研究顯示，肥胖癥組患者維生素D缺乏癥的患病率較超重組患者高24%[7]。Hajhashemy等[8]研究發現，成人肥胖癥患者血清中的維生素D水平與其腰圍呈負相關，且二者存在劑量-反應關系，患者血清中維生素D水平每增加25nmol/L，其腹型肥胖風險可降低8%。維生素D缺乏癥在肥胖癥患者中更多見，維生素D缺乏或不足與肥胖癥有關。但僅憑上述橫斷面研究結果尚不能得出維生素D缺乏或不足與肥胖癥之間的因果關系。

1.2??補充維生素D對肥胖癥及其相關慢性疾病的影響

Musazadeh等[9]通過Meta分析研究發現，補充維生素D可降低肥胖癥患者的BMI和腰圍，但對其體質量、體脂量無顯著影響。而Duan等[10]進行的一項納入20項隨機對照試驗的Meta分析研究發現，與安慰劑組相比，補充維生素D組肥胖癥患者的BMI、腰圍、腰臀比無明顯變化。此外，研究發現，當補充相同劑量的維生素D時，肥胖癥組患者的血清維生素D水平升高幅度低于正常體質量組[11]。這與Tobias等[12]的一項為期2年的隊列研究結果一致。補充相同劑量的維生素D時，BMI值越高個體的維生素D水平增幅越小，推測肥胖可削弱機體對補充維生素D的反應，這可能是上述研究結果不一致的原因。上述研究也存在一定的局限性，維生素D的補充形式、持續時間等都會影響研究結果，未來仍需更進一步的研究。

維生素D與肥胖癥等相關慢性疾病有關，當前研究關注較多的是糖尿病、高血壓、血脂異常等代謝相關危險因素。Rajakumar等[13]研究發現，補充600、1000或2000IU/d的維生素D對超重或肥胖癥患兒的動脈內皮功能、血脂情況無明顯改善；但在6個月時，1000IU組患兒的收縮壓<600IU組，2000IU組患兒的空腹血糖<600IU組、胰島素敏感性>600IU組。延長干預時間后，更高劑量的維生素D使患者的血糖和胰島素情況出現好轉，血壓也有所降低。

1.3??減輕體質量對維生素D缺乏或不足的影響

Meta分析研究表明，補充類似維生素D的條件下，與體質量穩定組相比，通過限制飲食或運動方式減輕體質量組患者的維生素D水平相對升高3.76nmol/L[14]。體質量的減輕與血清維生素D水平的增加有關。Pannu等[15]通過Meta分析研究發現，體脂率每降低10%，維生素D水平升高10.5nmol/L，減輕體質量可改善超重或肥胖癥患者的維生素D水平。上述研究并非全部均是隨機對照試驗，且組間基線體質量和維生素D水平、體質量減輕方式、隨訪時間及體質量變化等差異均會影響研究結果。

2??維生素D缺乏或不足與肥胖癥的作用機制

維生素D可通過調節甲狀旁腺激素促進脂肪生成，從而參與肥胖癥的發生發展過程。當血清中???25（OH）D<30ng/ml時，甲狀旁腺激素水平增加[16]。甲狀旁腺激素可促進脂肪細胞中Ca2+內流，細胞內Ca2+水平升高，脂肪酸合成酶的活性增加，從而抑制脂肪分解代謝、促進脂肪生成[17]。甲狀旁腺激素可抑制肝臟25-羥基化作用，從而導致25（OH）D的生成減少。

維生素D通過調控多條信號通路抑制脂肪細胞的分化成熟。研究發現，脂肪細胞中存在維生素D受體（vitamin?D?receptor，VDR）及維生素D代謝相關酶[18]。1，25（OH）2D與VDR及類視黃醇X受體（retinoid?X?receptor，RXR）結合形成1，25（OH）2D-?VDR-RXR復合物后易位至細胞核，識別靶基因附近的維生素D反應元件，從而調節靶基因的表達[6]。1，25（OH）2D與維生素D核受體結合，通過抑制轉錄因子CCAAT增強子結合蛋白α/β、脂肪酸結合蛋白4及過氧化物酶體增殖物激活受體γ的表達，阻斷脂肪細胞的早期分化[19]。同時，1，25（OH）2D可抑制細胞外信號調節激酶信使RNA的表達和磷酸化，從而抑制脂肪細胞分化[20]。1，25（OH）2D還可通過上調CCAAT增強子結合蛋白-β輔助抑制ETO的表達，維持Wnt/β-連環蛋白的表達水平，在脂肪形成過程中該蛋白可使前脂肪細胞處于未分化狀態，抑制CCAAT增強子結合蛋白β和PPAR-γ的表達，從而抑制脂肪細胞分化[19]。因此，血清維生素D水平的降低可促進前脂肪細胞向脂肪細胞的分化。

此外，維生素D亦參與機體的能量消耗過程。研究發現，非配體VDR通過刺激細胞膜上葡萄糖轉運蛋白-4的轉位抑制解偶聯蛋白（uncoupling?protein，UCP）1基因的表達[21]。UCP1參與線粒體氧化磷酸化的解偶聯過程，促進環腺苷酸的合成，促進機體產熱反應，增加能量消耗。既往研究認為，UCP1主要存在于新生兒棕色脂肪細胞中。但另有研究發現，成人米色脂肪細胞中也存在UCP1[22]。因此，當維生素D水平降低時，非配體VDR會相對增加，抑制UCP1的生成，減少機體能量消耗，使能量更多地儲存起來，從而參與肥胖癥的發生發展過程。另有研究證實，肥胖癥患者脂肪組織中VDR的表達水平升高，這可能會進一步增加非配體VDR的含量，從而促進肥胖癥的發生發展[23]。

維生素D參與成熟脂肪細胞的凋亡，協助維持體質量。在小鼠3T3-L1前脂肪細胞中，低劑量維生素D與維生素D核受體結合可抑制脂肪組織中UCP2的表達，增加線粒體質子漏及生成三磷酸腺苷的數量，從而抑制脂肪細胞凋亡；高水平維生素D可通過激活細胞膜上高滲透性、電壓不敏感的Ca2+通道和內質網肌醇1，4，5-三磷酸受體/Ca2+釋放通道，誘導細胞外的Ca2+內流并動員內質網存儲的Ca2+，增加細胞內Ca2+水平，激活Ca2+依賴的凋亡相關蛋白的表達，誘導成熟脂肪細胞的凋亡[24-25]。因此，當體內維生素D低于一定水平時，可能會抑制脂肪細胞的凋亡，從而參與肥胖癥的發生發展過程。

3??肥胖癥導致血清維生素D缺乏或不足的作用機制

肥胖癥患者血清中維生素D的水平降低可能與其不良的飲食習慣有關[26]。但飲食攝入維生素D只占維生素D來源的一小部分，不足以導致維生素D缺乏或不足。一般而言，肥胖癥患者的戶外活動較少、喜歡久坐等生活方式導致其日照時間減少，皮膚合成維生素D相應減少[27]。但也有研究發現，不同BMI患者接受陽光照射的水平相似[28]。因此，該機制無法充分解釋二者之間的關系。

另一種可能的作用機制認為，維生素D是一種脂溶性維生素，其主要儲存于脂肪組織中，而肥胖癥是指患者身體異?；蜻^多脂肪堆積；因此，肥胖癥患者體內的維生素D可能以某種方式導致更多的脂肪組織堆積，而不易進入循環系統，血清維生素D水平隨之下降[29]。Pannu等[15]的研究支持該假說。

另有學者認為，正常體質量人群和肥胖癥患者循環維生素D水平的差異可通過體積稀釋予以解釋。維生素D主要分布于脂肪、肌肉、血液等組織中，肥胖癥患者體內的上述組織體積增加，導致維生素D在這些組織中的分布更多，血清中維生素D的水平隨之減少[27]。Mallard等[14]的研究結論與該假說一致：體質量降低，肥胖癥患者血清中維生素D的水平隨之升高。

此外，肥胖癥患者血清中維生素D水平的降低可能與其肝臟中的羥化過程受損有關。肥胖癥合并非酒精性脂肪性肝病患者的維生素D水平降低與肝脂肪變性、壞死程度密切相關[30]。研究發現，與體質量正常人群相比，肥胖癥患者肝臟中25-羥化酶的表達水平降低，維生素D水平可能隨之下降[31]。

4&nbsp;?小結與展望

肥胖癥與維生素D缺乏或不足之間具有相關性。補充維生素D并維持血清中維生素D水平穩定，肥胖癥患者的血壓、血糖和胰島素抵抗等情況都可得到改善。同時，對于肥胖癥合并維生素D缺乏或不足患者，減輕體質量可增加其血清中維生素D的水平，這可能在二者相關慢性疾病的防治中發揮作用。但因研究的局限性，維生素D的補充劑量范圍、維持水平及減輕體質量的程度等相關問題仍有待于進一步研究。第一，研究對象的數據較少、干預周期較短導致可獲得的相關數據有限，且患者長期堅持的意愿和能力目前也無有力的臨床證據支持。第二，研究中使用的維生素D劑量范圍相對寬泛，不利于研究者尋找最佳的維生素D應用方案。第三，上述機制無法完全解釋二者的關系，其確切病理生理機制復雜且尚未完全明確。未來，應更加深入地探究不同減輕體質量方式和程度等對肥胖癥合并維生素D缺乏或不足患者維生素D水平的影響。

利益沖突：所有作者均聲明不存在利益沖突。

[參考文獻]

[1] BRAY?G?A，?KIM?K?K，?WILDING?J?P?H，?et?al.?Obesity：?A?chronic?relapsing?progressive?disease?process.?A?position?statement?of?the?world?obesity?federation[J].?Obes?Rev，?2017，?18（7）：?715–723.

[2] World?Health?Organization.?World?health?statistics?2021：?Monitoring?health?for?the?SDGs，?sustainable?development?goals[M].?Geneva：?World?Health?Organization，?2021.

[3] PAN?X?F，?WANG?L，?PAN?A.?Epidemiology?and?determinants?of?obesity?in?China[J].?Lancet?Diabetes?Endocrinol，?2021，?9（6）：?373–392.

[4] BOUILLON?R，?MARCOCCI?C，?CARMELIET?G，?et?al.?Skeletal?and?extraskeletal?actions?of?vitamin?D：?Current?evidence?and?outstanding?questions[J].?Endocr?Rev，?2019，?40（4）：?1109–1151.

[5] PLUDOWSKI?P，?TAKACS?I，?BOYANOV?M，?et?al.?Clinical?practice?in?the?prevention，?diagnosis?and?treatment?of?vitamin?D?deficiency：?A?Central?and?Eastern?European?expert?consensus?statement[J].?Nutrients，?2022，?14（7）：?1483.

[6] SILVA?I?C?J，?LAZARETTI-CASTRO&nbsp;M.?Vitamin?D?metabolism?and?extraskeletal?outcomes：?An?update[J].?Arch?Endocrinol?Metab，?2022，?66（5）：?748–755.

[7] PEREIRA-SANTOS?M，?COSTA?P?R，?ASSIS?A?M，?et?al.?Obesity?and?vitamin?D?deficiency：?A?systematic?review?and?Meta-analysis[J].?Obes?Rev，?2015，?16（4）：?341–349.

[8] HAJHASHEMY?Z，?SHAHDADIAN?F，?ZIAEI?R，?et?al.?Serum?vitamin?D?levels?in?relation?to?abdominal?obesity：?A?systematic?review?and?dose-response?Meta-analysis?of?epidemiologic?studies[J].?Obes?Rev，?2021，?22（2）：?e13134.

[9] MUSAZADEH?V，?ZAREZADEH?M，?GHALICHI?F，?et?al.?Vitamin?D?supplementation?positively?affects?anthropometric?indices：?Evidence?obtained?from?an?umbrella?Meta-analysis[J].?Front?Nutr，?2022，?9：?980749.

[10] DUAN?L，?HAN?L，?LIU?Q，?et?al.?Effects?of?vitamin?D?supplementation?on?general?and?central?obesity：?Results?from?20?randomized?controlled?trials?involving?apparently?healthy?populations[J].?Ann?Nutr?Metab，?2020，?76（3）：?153–164.

[11] DE?OLIVEIRA?L?F，?DE?AZEVEDO?L?G，?SANTANA?J，?et?al.?Obesity?and?overweight?decreases?the?effect?of?vitamin?D?supplementation?in?adults：?Systematic?review?and?Meta-analysis?of?randomized?controlled?trials[J].?Rev?Endocr?Metab?Disord，?2020，?21（1）：?67–76.

[12] TOBIAS?D?K，?LUTTMANN-GIBSON?H，?MORA?S，?et?al.?Association?of?body?weight?with?response?to?vitamin?D?supplementation?and?metabolism[J].?JAMA?Netw?Open，?2023，?6（1）：?e2250681.

[13] RAJAKUMAR?K，?MOORE?C?G，?KHALID?A?T，?et?al.?Effect?of?vitamin?D3?supplementation?on?vascular?and?metabolic?health?of?vitamin?D-deficient?overweight?and?obese?children：?A?randomized?clinical?trial[J].?Am?J?Clin?Nutr，?2020，?111（4）：?757–768.

[14] MALLARD?S?R，?HOWE?A?S，?HOUGHTON?L?A.?Vitamin?D?status?and?weight?loss：?A?systematic?review?and?Meta-analysis?of?randomized?and?nonrandomized?controlled?weight-loss?trials[J].?Am?J?Clin?Nutr，?2016，?104（4）：?1151–1159.

[15] PANNU?P?K，?ZHAO?Y，?SOARES?M?J.?Reductions&nbsp;in?body?weight?and?percent?fat?mass?increase?the?vitamin?D?status?of?obese?subjects：?A?systematic?review?and?metaregression?analysis[J].?Nutr?Res，?2016，?36（3）：?201–213.

[16] SHAH?S，?CHIANG?C，?SIKARIS?K，?et?al.?Serum?25-hydroxyvitamin?D?insufficiency?in?search?of?a?bone?disease[J].?J?Clin?Endocrinol?Metab，?2017，?102（7）：?2321–2328.

[17] MIGLIACCIO?S，?DI?NISIO?A，?MELE?C，?et?al.?Obesity?and?hypovitaminosis?D：?Causality?or?casualty？[J].?Int?J?Obes?Suppl，?2019，?9（1）：?20–31.

[18] PRAMONO?A，?JOCKEN?J?W?E，?ESSERS?Y?P?G，?et?al.?Vitamin?D?and?tissue-specific?insulin?sensitivity?in?humans?with?overweight/obesity[J].?J?Clin?Endocrinol?Metab，?2019，?104（1）：?49–56.

[19] DIX?C?F，?BARCLEY?J?L，?WRIGHT?O?R?L.?The?role?of?vitamin?D?in?adipogenesis[J].?Nutr?Rev，?2018，?76（1）：?47–59.

[20] JAMALI?N，?SONG?Y?S，?SORENSON?C?M，?et?al.?????1，?25（OH）2D3?regulates?the?proangiogenic?activity?of?pericyte?through?VDR-mediated?modulation?of?VEGF?production?and?signaling?of?VEGF?and?PDGF?receptors[J].?FASEB?Bioadv，?2019，?1（7）：?415–434.

[21] ZHANG?Z，?YANG?D，?XIANG?J，?et?al.?Non-shivering?thermogenesis?signalling?regulation?and?potential?therapeutic?applications?of?brown?adipose?tissue[J].?Int?J?Biol?Sci，?2021，?17（11）：?2853–2870.

[22] CHENG?L，?WANG?J，?DAI?H，?et?al.?Brown?and?beige?adipose?tissue：?A?novel?therapeutic?strategy?for?obesity?and?type?2?diabetes?mellitus[J].?Adipocyte，?2021，?10（1）：?48–65.

[23] WANG?H?Y，?SHE?G?T，?SUN?L?Z，?et?al.?Correlation?of?serum?vitamin?D，?adipose?tissue?vitamin?D?receptor，?and?peroxisome?proliferator-activated?receptor?γ?in?women?with?gestational?diabetes?mellitus[J].?Chin?Med?J?（Engl），?2019，?132（21）：?2612–2620.

[24] LI?J，?JIANG?R，?CONG?X，?et?al.?UCP2?gene?polymorphisms?in?obesity?and?diabetes，?and?the?role?of?UCP2?in?cancer[J].?FEBS?Lett，?2019，?593（18）：?2525–2534.

[25] SERGEEV?I?N.?1，?25-Dihydroxyvitamin?D3?and?type?2?diabetes：?Ca2+-dependent?molecular?mechanisms?and?the?role?of?vitamin?D?status[J].?Horm?Mol?Biol?Clin?Investig，?2016，?26（1）：?61–65.

[26] ALBRAHIM?T?I，?BINOBEAD?M?A.?Vitamin?D?status?in?relation?to?age，?bone?mineral?density?of?the?spine?and?femur?in?obese?Saudi?females?-?A?hospital-based?study[J].?Saudi?Pharm?J，?2019，?27（2）：?200–207.

[27] BORGES?J?L?C，?MIRANDA?I?S?M，&nbsp;SARQUIS?M?M?S，?et?al.?Obesity，?bariatric?surgery，?and?vitamin?D[J].?J?Clin?Densitom，?2018，?21（2）：?157–162.

[28] WALSH?J?S，?EVANS?A?L，?BOWLES?S，?et?al.?Free?25-hydroxyvitamin?D?is?low?in?obesity，?but?there?are?no?adverse?associations?with?bone?health[J].?Am?J?Clin?Nutr，?2016，?103（6）：?1465–1471.

[29] HENGIST?A，?PERKIN?O，?GONZALEZ?J?T，?et?al.?Mobilising?vitamin?D?from?adipose?tissue：?The?potential?impact?of?exercise[J].?Nutr?Bull，?2019，?44（1）：?25–35.

[30] SCHIAVO?L，?BUSETTO?L，?CESARETTI?M，?et?al.?Nutritional?issues?in?patients?with?obesity?and?cirrhosis[J].?World?J?Gastroenterol，?2018，?24（30）：?3330–3346.

[31] ROIZEN?J?D，?LONG?C，?CASELLA?A，?et?al.?Obesity?decreases?hepatic?25-hydroxylase?activity?causing?low?serum?25-hydroxyvitamin?D[J].?J?Bone?Miner?Res，?2019，?34（6）：?1068–1073.

（收稿日期：2023–07–17）

（修回日期：2023–11–24）