基于《中國醫療機構藥品評價與遴選快速指南(第二版)》的口服抗凝藥物臨床綜合評價

田冬冬,曹格溪,薛朝軍,董占軍,劉建平,趙志剛

(1.河北省人民醫院藥學部,石家莊 050051;2.北京中醫藥大學循證醫學中心,北京 100029;3.首都醫科大學附屬北京天壇醫院藥學部,北京 100050)

抗凝治療是血栓栓塞性疾病治療的基石,長期抗凝治療的患者優選口服抗凝藥物(oral anticoagulants,OACs)。華法林是經典OACs,廣泛用于預防心臟瓣膜置換術后血栓、房顫、深靜脈血栓預防與治療等,但由于起效緩慢、治療窗窄、個體差異大、需要定期監測凝血指標、藥物之間或藥物食物之間(下稱藥物食物)相互作用多等多種原因,臨床使用受到制約。非維生素K拮抗劑口服抗凝藥物(non-vitamin-K-antagonist oral anticoagulants,NOACs)具有起效迅速、服藥劑量相對固定、可預測的藥動學和藥效學、藥物食物相互作用少等優點,越來越受到臨床青睞。然而,NOACs上市時間相對較短,在臨床實際使用中仍需謹慎。為科學評估OACs的臨床價值,采用《中國醫療機構藥品評價與遴選快速指南(第二版)》[1]對OACs進行評價,以期為醫療機構藥品遴選、臨床用藥方案決策提供參考。

1 資料與方法

1.1評價體系 《中國醫療機構藥品評價與遴選快速指南(第二版)》。

1.2納入評價藥物 目前國內上市的OACs有華法林鈉片、達比加群酯膠囊、利伐沙班片、阿哌沙班片、艾多沙班片。有效性、安全性、藥理作用、藥動學均以藥品通用名進行評價。藥劑學與使用方法、藥品有效期、貯藏條件、經濟性、其他屬性評價需依據具體藥品品規信息,本次評價以每種藥物的原研藥品及一種同規格價格最低的(參考河北省網采平臺價格)國產藥品進行評價。藥物品種見表1。

表1 納入評價的OACs

1.3證據收集 包括藥品說明書,權威機構5年內頒布的高質量指南,OACs有效性與安全性的系統評價、Meta分析、真實世界研究,河北省藥品集中采購平臺(http://111.63.208.5:18001/tps-local/trade/catalog-management),國家醫保信息數據庫(https://code.nhsa.gov.cn)、國家藥品監督管理局藥品審評中心(https://www.cde.org.cn)等權威信息查詢平臺。

1.4分析評價 以收集的證據為基礎,對納入評價的藥物根據指南對評價準則賦予評分。由2名藥師獨立評價,當2人評價結果差異較大時(>3分),通過邀請相關領域專家(第3人)討論確定。最終將評價結果轉化用于醫療機構藥品遴選、臨床用藥方案決策。

2 結果

2.1臨床屬性

2.1.1有效性 適應證:不同OACs在我國獲批的適應證范圍不同,見表2。NOACs是靜脈血栓栓塞癥(venous thromboembolism,VTE)和心房顫動(atrial fibrillation,AF)口服抗凝時首選藥物,不同NOACs之間目前無首選、次選區別,評分均為5分。華法林是心臟瓣膜置換術后口服抗凝治療的首選藥物,此適應證評價華法林為5分。

表2 OACs的適應證

指南推薦:NOACs在指南中推薦級別不斷提升,已成為國內外權威指南一致推薦的首選抗凝藥物。而在NOACs不適用時,華法林仍是不可或缺的抗凝藥物。OACs指南評分均為12分。見表3。

表3 OACs在指南中的推薦情況

臨床療效:根據《指南(第二版)》意見,選定OACs臨床療效評估的標準藥物為華法林,主要療效指標為全因死亡率,次要療效指標為VTE復發、房顫卒中/系統栓塞。共納入8項臨床研究用于療效評估,見表4。NOACs在預防VTE復發、降低全因死亡率方面與華法林相當[10-12]。NOACs在預防房顫卒中/系統栓塞方面優于華法林[13-15],顯著降低患者缺血性卒中發生率、全因死亡率。不同NOACs之間的間接比較提示,與達比加群或利伐沙班比較,阿哌沙班和艾多沙班可能是亞洲患者更好、更平衡的選擇[16-17]。綜上,臨床療效評估結果為:阿哌沙班、艾多沙班>達比加群、利伐沙班>華法林。阿哌沙班和艾多沙班評分10分,達比加群和利伐沙班評分9.5分,華法林9分。

表4 OACs臨床療效與安全性

綜上,在藥品有效性評分中,阿哌沙班和艾多沙班獲得27分,達比加群和利伐沙班合計得分26.5分,華法林得分26分。

2.1.2安全性 不良反應:出血是OACs最重要的不良反應,也是OACs之間安全性比較的重要指標。NOACs較華法林出血風險顯著降低,尤其是減少大出血風險。華法林在INR為 2～3時嚴重出血的發生率為每年1.40%～3.40%,顱內出血的發生率為0.4%～0.8%[18]。NOACs顯著出血發生率為1%～10%,大出血發生率為0.01%～0.1%。目前沒有NOACs安全性之間頭對頭比較的研究,根據系統綜述、網狀Meta分析和真實世界研究的間接比較,在VTE安全性間接比較中,阿哌沙班>達比加群酯>艾多沙班>利伐沙班>華法林;非瓣膜房顫安全性間接比較中,阿哌沙班與艾多沙班>達比加群酯與利伐沙班>華法林;綜合以上研究結果,最終安全性排序為阿哌沙班>艾多沙班>達比加群酯>利伐沙班>華法林[10-17],見表4。根據出血不良

反應的發生率,口服抗凝藥物的中度不良反應評分為1～2分,重度不良反應為3～4分,再結合安全性間接安全性比較排序,最終安全性評分見表5。

表5 OACs不良反應評分

特殊人群:華法林不能用于妊娠患者和嚴重肝功能損傷患者,其他特殊人群均可使用。NOACs中僅利伐沙班獲批兒童靜脈血栓適應證[19]。所有NOACs均不推薦用于孕婦及哺乳期婦女。利伐沙班禁用于中度肝功能不全患者,其他NOACs禁用于重度肝功能不全患者。達比加群酯禁用于肌酐清除率<30 mL·min-1的患者,利伐沙班、艾多沙班、阿哌沙班禁用于肌酐清除率<15 mL·min-1的患者[8]。特殊人群評分見表6。

表6 OACs在特殊人群的評分

藥物相互作用:華法林與很多藥物存在藥效學或藥動學相互作用,聯合使用時,應更頻繁監測INR調整華法林劑量,減少出血或血栓風險[18,20]。NOACs與P-糖蛋白(P-glycoprotein,P-gp)和細胞色素P4503A4 (cytochrome P4503A4,CYP3A4 )的強效抑制劑或誘導劑存在顯著藥物相互作用,增加出血或血栓事件的發生概率,與強P-gp/CYP3A4誘導劑或抑制劑聯用是禁忌[7,21]。OACs相互作用評分均為1分。

安全性其他評分:OACs可引起致命的不可逆的出血,在藥品說明書中均有警示語,不良反應可逆性和警示語兩項均不得分。華法林有致畸風險,NOACs無致畸致癌風險,此項華法林0分,NOACs均為1分。

綜上所述,安全性最高評分為華法林14.2分,主要優勢是特殊人群評分較高。其次是阿哌沙班13.5分,主要優勢是出血風險低。再次是利伐沙班13.3分,得益于可以用于兒童患者。艾多沙班安全性評分13.1分,而達比加群酯安全性評分最低為12.2分。

2.2藥學特性 藥理作用機制:華法林通過抑制維生素K相關的凝血因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ的合成而發揮間接抗凝作用[20]。達比加群酯是Ⅱa因子抑制劑,口服后通過轉化達比加群不可逆地抑制體內凝血酶發揮抗凝治療作用。利伐沙班、阿哌沙班和艾多沙班是直接Ⅹa因子抑制劑,通過阻斷Ⅹa因子活性位點,直接滅活血漿中游離態或結合態的Ⅹa因子發揮抗凝作用。與華法林間接起效的作用機制比較,NOACs不僅直接起效,還具有作用靶點專一、食物或藥物的交叉反應少等優點。Ⅹa因子抑制劑比Ⅱa因子抑制劑在機制上更具有優勢[22],見表7。綜上所述,華法林療效確切,作用機制明確,評分為4分。達比加群酯作用機制相對于華法林有優勢,評分為4.5分。Ⅹa因子抑制劑在藥理作用機制中最具優勢,評分為5分。

表7 Xa因子與Ⅱ因子比較

藥動學:OACs的藥動學過程均明確;華法林藥動學參數不完整,NOACs藥動學參數均完整,見表8。因此,華法林評分3分,NOACs均為5分。

表8 OACs藥動學參數

藥劑學與使用方法:華法林劑量與抗凝療效之間的關系受遺傳和環境因素的影響,需要根據INR的監測來確定最佳劑量。而NOACs的給藥劑量相對固定,見表9,且常規情況下無需進行監測,比華法林使用方便。達比加群酯膠囊服用時不可破開膠囊殼以防藥物迅速釋放,增加出血風險。利伐沙班15、20 mg要注意與食物同服提高生物利用度。藥劑學與使用方法根據指南進行賦分,具體評分細則見表10。

表9 NOACs給藥劑量

表10 OACs制劑成分、使用方法和貯藏條件評分

綜上,藥學特性評分中,進口艾多沙班片評分最高為27分,國產華法林評分最低為21分。其他藥物藥學特性評分見表11。

表11 OACs藥學特性與經濟性評分

2.3經濟性 經濟性最好的是國產華法林鈉片,費用最高的是進口阿哌沙班片。其他藥物經濟性評分見表11。

2.4其他屬性 根據《指南(第二版)》賦分準則對納入評價的OACs予以評分。評分見表12。

表12 OACs其他屬性評分

2.5綜合評分 根據以上各項評分匯總,本次納入評價的OACs評分均在70分以上,見表13。

表13 OACs綜合評分

3 討論

OACs是長期抗凝治療患者的首選藥物,目前國內已有5個品種眾多生產廠家的OACs上市,通過《中國醫療機構藥品評價與遴選快速指南(第二版)》對口服抗凝藥物進行評價,可為醫療機構在藥品遴選和臨床治療選擇時提供支持。根據各項評分結果,綜合評分最高的是進口華法林鈉片,說明華法林仍是OACs中平衡臨床屬性、藥學特性、經濟屬性、其他屬性后最具優勢的口服抗凝藥物。

量化評分的優勢之一是利用不同評價準則組合下藥物的得分排序,用于不同需求下的決策制定[23]。不同OACs在不同評價準則下優勢不同。臨床屬性和藥學特性是藥品遴選評價的核心屬性,當僅評估臨床屬性和藥學特性時,評分最高的藥品是艾多沙班片。僅需評估臨床屬性中的有效性時評分最高的藥品是艾多沙班和阿哌沙班,在藥學特性中最具優勢的是進口艾多沙班,而臨床屬性中的安全性與經濟屬性總分最高的均是華法林,其他屬性評分最高的是進口達比加阿群和利伐沙班。實際工作中可根據不同需求結合相應的量化評分實施決策。

本次評價具有一定局限性,僅納入進口藥品及一個同規格的國產藥品。納入藥品不同,其藥學特性中的藥劑學、藥品有效期、貯藏條件,經濟屬性及其他屬性評分可能有變化,因此在參考本評價結果時需結合具體藥品調整相應評分。另外,隨著新的循證證據、藥品說明書的修訂、藥品價格的變化,OACs的評分應動態調整。

利益沖突:所有作者均聲明不存在利益沖突。