那不勒斯評分預測乳腺癌患者預后的價值

許關麟 李建文 黃勝超 施世明 邱 璞 張遠起

廣東醫科大學附屬醫院 廣東湛江 524000

乳腺癌是女性最常見的癌癥之一[1-2],如今已超過肺癌成為全球最高發的惡性腫瘤。近年來,部分學者致力于研究惡性腫瘤的生物特征,研究發現個體的炎癥反應與腫瘤發生發展密切相關[4-7]。與人體炎癥反應密切相關的淋巴細胞、嗜中性粒細胞、單核細胞、C反應蛋白(C-reactive protein,CRP)等指標已經得到了積極的研究,這有助于我們更深入的了解惡性腫瘤在人體中發展的過程,同時更準確地預測患者的預后轉歸。根據上述觀點建立了多個基于炎癥指標的惡性腫瘤患者預后評分系統,如:中性粒細胞-淋巴細胞比值(neutrophil lymphocyte ratio,NLR)[8]、淋巴細胞-單核細胞比值(Lymphocyte monocyte ratio,LMR)[9]、全身免疫炎癥指數(systemic immune-inflammation index,SII)[10]、預后營養指數(prognostic nutritional index,PNI)[11-12]和控制營養狀況評分(controlling nutritional status score,CONUT)[13],均在不同程度上表現出對惡性腫瘤患者預后的預測價值。NPS是通過NLR、LMR、白蛋白(albumin,Alb)和總膽固醇(total cholesterol,TC)的水平來評估患者預后的新型評分系統。作為一個能同時評估患者炎癥狀態與營養狀況的新穎聯合評分系統,NPS在預測惡性腫瘤患者手術后并發癥、化療效果及預后等方面均表現優異。隨著研究的不斷深入,NPS在乳腺癌預后中的預測價值受到越來越多學者的關注。相較于僅著力于營養狀況或炎癥狀態的評分系統,NPS能更科學、更全面地預測癌癥患者的預后。NPS對臨床醫師為不同患者制定個性化的癌癥治療方案具有了重要的參考意義。

1 那不勒斯預后評分標準相關背景

隨著研究的深入,越來越多的證據證實了全身炎癥因子在惡性腫瘤增殖、轉移、侵襲和血管生成過程中起著至關重要的生物學作用[14-17]。NLR、LMR和血小板-淋巴細胞比值(platelet-lymphocyte ratio, PLR)等炎癥指標可作為非小細胞肺癌預后的預測指標[17-18]。然而患者的預后情況是受到多因數的影響,除了患者自身的炎癥狀態,患者的預后也與營養情況息息相關。所以僅通過炎癥相關的指標進行預測的聯合評分系統,例如SII,不足以準確地預測惡性腫瘤患者的預后。雖然已有能同時反映宿主營養與免疫狀況的預后評分系統,如PNI和CONUT等聯合評分系統[19-22]。但PNI和CONUT等聯合評分系統所納入的指標較少,難以全面評估患者的營養及炎癥狀況。因此,迫切需要一個更加全面的臨床預后預測模型,模型應包含炎癥相關指標以及宿主營養狀況指標等。

NPS最早由意大利那不勒斯費德里科二世大學醫學院外科腫瘤系[23]為預測結腸惡性腫瘤患者手術治療后并發癥而于2017年首次提出。NPS是一種依靠NLR、LMR、Alb和TC進行預測的新型預后評分系統,能同時反映了患者的免疫狀態和營養情況。隨著研究深入,那不勒斯預后評分被證實是子宮內膜癌[24],結直腸癌[25]和食管鱗狀細胞癌[26]等惡性腫瘤預后獨立預測因子。Yuji Miyamoto[27]在研究中發現,對于轉移性結直腸癌患者而言,NPS的預后預測準確度明顯優于PLR,略優于SII。

2 NPS的合理性

NPS是一種新的評分系統,包括Alb、TC、NLR和LMR,全面反映患者的免疫和營養狀況。NPS標準如下:血清白蛋白 ≥40 g/L、總膽醇≥4.65 mmol/L、NLR<2.96、LMR≥4.44 均賦值為0分;血清白蛋白<40 g/L、總膽固醇<4.65 mmol/L、NLR大于2.96、LMR<4.44 均賦值為1,將各項得分相加獲得總分。NPS各個指標的截斷值并非定值,不同的研究之間的取值存在差異,詳見表1。NPS評分越高,往往提示惡性腫瘤患者術后更容易出現并發癥,更短的生存期[23-26]。NPS被證實是OS和PFS(無進展生存期)的可靠預測因子[27]。

表1 (文中引用不同研究中NPS截斷值取值)

表2 (文中引用的不同研究中患者OS、DFS) (%)

近年,把營養狀況作為癌癥患者預后預測因子越來越受到重視;Alb作為一種常見的營養指標,已被證實與惡性腫瘤的預后相關。Tanriverdi O[28]研究表明,低Alb的非小細胞肺癌患者具有較短的PFS(無進展生存期)和較短的OS(總生存期)。另一方面,炎癥和應激反應能誘導肝臟產生多種急性期蛋白。然而,由于全身的消耗增加,血清中的急性反應蛋白如白蛋白水平會降低。因此,血清白蛋白水平下降不僅反映患者處于營養不良的狀態,也反映出患者自身可能出現持續的炎癥反應。多項研究表明,血清白蛋白與患者的預后明顯相關。若以免疫學角度進行分析,營養不良會導致免疫反應減弱[29]。營養水平以及免疫情況已被證實與惡性腫瘤進展和惡性腫瘤治療耐受性有密切的聯系[30],例如:以患者營養狀態為基礎的PNI(預后營養指數)已被證實對惡性腫瘤患者預后具有一定的價值[31]。NPS作為一個不僅可以評估患者營養狀況,同時能更全面地反映患者全身炎癥反應狀態的評分系統,已在Migita K、彭小東[32][36]的研究中被證實其對部分癌癥的預后預測具有較高的準確性。

在一些惡性腫瘤中,血清TC水平的升高會促進腫瘤進展,如睪丸癌、前列腺癌和結直腸癌[37-38];但在另一些惡性腫瘤中,血清TC 水平的降低可促進腫瘤進展[39],如胰腺癌、肝內膽管癌、胃癌、和肝細胞癌[40]。以上研究結果提示,血清 TC 水平在惡性腫瘤發生和發展中的作用是復雜的,它可作為原料合成某些重要的信號分子,如維生素 D(vitamin D, VD) 和類固醇激素,而這些信號分子被認為與某些惡性腫瘤的發生相關[41-42]。同時, TC 的缺乏會誘導核因子κB(nuclear factor kappa-B,NF-κB) 的激活,而NF-κB是一種重要的轉錄因子,參與調節免疫、炎癥、細胞凋亡、致癌等多種刺激過程[43-44]。而在乳腺癌研究中,我國學者李成偉[45]開展一項納入341例乳腺癌病例的臨床研究,結果發現總膽固醇與患者其腫瘤分期及淋巴結分期存在一定關聯?？偰懝檀驾^高的患者往往表現出更糟糕的腫瘤分期。但在關于TC與乳腺惡性腫瘤的相關研究中發現:患者TC 的高低與患者的生存時間沒有直接的聯系?，F在,對于 TC 水平與乳腺癌患者預后之間的關系,不同的學者有不同的看法。部分學者研究發現,低水平的膽固醇可能促進乳腺癌的轉移[46-47],但另一部分學者認為高TC與乳腺癌總體死亡率升高有明顯聯系[48]。

在現今研究中,炎癥和癌癥表現出很強的相關性,外周血炎癥細胞的治療前水平,包括單核細胞、中性粒細胞和淋巴細胞被報道為各種癌癥的預后因素[49-51]。淋巴細胞在對癌癥細胞的免疫反應中發揮重要作用(譬如,在細胞毒性細胞死亡和抑制腫瘤細胞增殖和遷移方面)[52-55]。因此,學者們認為患者的淋巴細胞數量的降低會導致自身對腫瘤的免疫反應不足,從而促進了腫瘤的進展和轉移[56]。單核細胞通過浸潤腫瘤并分化為與腫瘤相關的巨噬細胞,參與腫瘤的增殖、侵襲、轉移、新生血管[57-58]。因此,單核細胞數量的增多在一定程度上反映了癌癥患者腫瘤負荷較高。根據該機制,LMR能在一定程度上反映宿主的免疫狀態和腫瘤進展的程度?？紤]到低淋巴細胞計數和高單核細胞計數均反映了抗腫瘤免疫力的不足和腫瘤負荷的升高,因此,較低的LMR與較差的預后相關。此外,宿主免疫系統已被發現影響化療的臨床反應,因此即使在常規化療過程中也應加以考慮系統性炎癥標志物[59]。學者Pauline Rottier[60]回顧性納入126例首行CdK4/6抑制劑治療的所有已發生轉移的乳腺癌患者進行臨床試驗,結果提示:低NLR組的PFS明顯改善,中位數為39個月,而高NLR組中位數為21.5個月。低NLR與更好的OS顯著相關,高NLR組和低NLR組的中位OS分別為43個月和56個月。高LMR組的中位PFS為36個月,低LMR組為24.5個月,而LMR與OS無相關性。

NPS除了在部分惡性腫瘤中展現出對預后的預測價值,在預測癌癥患者手術后并發癥、預估腫瘤患者的化療效果等方面也表現出重要的臨床意義。NPS與卵巢癌[25]胃癌[32]、結直腸癌[33-34]、食管癌[7]、肺癌[35-36]等各種癌癥預后有顯著的相聯系。NPS是一個科學的評分系統,能反映患者的免疫和營養狀況。該評分系統中的所包含的臨床指標均在一定程度上被證實與惡性腫瘤的預后密切相關。近年來,逐漸有學者將NPS應用于乳腺癌患者預后的評估中,并已取得一定成果。

3 臨床應用和效果評估

NPS自被建立以來,已在部分惡性腫瘤中進行了相關預后臨床試驗,并證實NPS在惡性腫瘤預后中的預測作用。如中國醫科大學多個附屬醫院[24]曾經進行一項回顧性分析研究。研究共篩選了1038名罹患子宮內膜癌的患者,研究發現根據NPS分組對PFS進行Kaplan-Meier分析。NPS評分分別為0分、1至2分、3至4分的組別的患者平均PFS分別為77個月、75個月、67個月。較低的NPS評分與較長的PFS顯著相關。NPS評分分別為0分、1至2分、3至4分的組別的患者1～5年PFS率分別為97.70%、93.90%、81.80%。此外,根據腫瘤分化程度的高低對子宮內膜癌患者進行分組研究,發現在分化良好的腫瘤患者中,NPS并不是PFS和OS的獨立預后因素。然而,對腫瘤病理分級為G2或G3級患者的多變量分析發現NPS是中分化和低分化EC中PFS和OS的獨立預后因素。但該研究中NPS評分為3～4分患者較少,僅有80余人,若能進行多中心研究,納入更多的病例,結論會更有精準,更具說服力。

膽囊癌是膽道系統中最常見的惡性腫瘤之一,在胃腸道腫瘤中發病率第五。然而,膽囊癌的早期診斷很困難,因為其早期癥狀通常是非特異性的、高度侵襲性的,并且預后非常差。Jie Yang[61]回顧性分析135例膽囊癌患者病例,結果顯示:NPS 0分患者的1年,3年和5年的OS 率分別為94.7%,64.1% 和55.0%;NPS 1或2分患者1年,3年和5年的OS 率分別為74.8%,48.4% 和33.0%; NPS 3或4分患者1年,3年和5年的OS 率分別為58.1%,33.5% 和27.3%,差異有統計學意義。隨著 NPS 組的逐漸增加,OS 顯著縮短。NPS 組與 OS 顯著相關。研究中將NPS的預后價值與預后因素(如PNI、CONUT和SIS)進行比較,為每個預后評分系統生成隨時間變化的ROC曲線,并計算不同時間點的AUC值。通過對不同評分系統作時間依賴性ROC曲線分析結果表明,NPS在大多數時間點表現出優于PNI、CONUT和SIS的預后預測性能。

現在關于NPS對乳腺癌預后預測價值的研究較少。Yuye Chen[62]進行了一項關于NPS對于Her-2陽性乳腺癌患者預后的預測作用的回顧性分析。該研究回顧性分析了173例Her-2陽性乳腺癌患者病例,通過繪制HER2陽性乳腺住院患者總生存率和無病生存率的Kaplan-Meier曲線發現NPS評分為3～4分的患者OS與DFS明顯低于評分為0～2分的患者。通過該分析發現NPS是Her-2陽性乳腺癌患者的OS和DFS的獨立預后因素。另一項由Yuting Xiu[63]主導的關于NPS對接受新輔助化療的乳腺癌患者預后預測價值的回顧性研究中發現,NPS低危組(NPS評分為0分)的平均DFS時間為90.8個月,在中度風險組和高危組(中危組為NPS評分為1～2分,高危組為NPS評分為3～4分)患者年齡為45.1個月。NPS低危組平均OS時間為100.9個月,中危組為12～106個月,高危組為56.6個月(13～78個月)。最終發現NPS是乳腺惡性腫瘤患者OS和DFS的獨立預測因子。此外,Yuting Xiu在研究中發現基于NPS所繪制的列線圖預測能力優于臨床TNM分期。但該研究中患者所使用的新輔助化療方案不盡相同,這可能會對研究結果產生誤差。

現在,眾多研究均認為NPS是部分惡性腫瘤患者DFS、OS的獨立預測因子。但在乳腺癌方面的研究成果較少,還有待進一步研究。

4 結論

NPS是一種新穎的惡性腫瘤預后預測模型。并且已在部分惡性腫瘤中被證實其在預后預測上的價值。傳統的基于免疫組化(Immunohistochemistry,IHC)的生物標志物,如雌激素受體(estrogen receptor,ER)、孕酮受體(progesterone receptor,PR)、Ki-67、人表皮生長因子受體2(human epidermal growth factor receptor 2,HER-2)和組織學分級,已被證明與乳腺惡性腫瘤的生存相關[64]。然而,一些患者的預后仍然不能被準確預測,因為腫瘤異質性和IHC檢測耗時之外,一些患者具有相同的亞型,如三陰性乳腺癌(Triple negative breast cancer,TNBC),也有不同的預后,需要進行基因檢測[65]。更重要的是,鑒于檢測的限制,現階段的基因檢測是如此昂貴,一些病人無法接受它。NPS作為一種新穎且及易的生物標志物,具有檢測便捷、價格低廉等優勢。在以往關于惡性腫瘤的報道中,格拉斯哥預后評分(glasgow outcome score, GOS)或改良格拉斯哥預后評分(modified glasgow prognostic score,mGPS)常被用來作為反映營養和炎癥狀態的指標來預測腫瘤患者的預后。在計算GPS或mGPS時,必須根據計算方法測定術前CRP水平。然而,在實際的臨床診斷和治療中,CRP檢測通常不在沒有炎癥或感染性疾病的惡性腫瘤患者中進行。因此,GPS對乳腺癌患者預后的預測價值有限。在我國大多數公共醫療機構中,都要進行全全血計數、血清白蛋白濃度、TC水平等一系列檢測,以全面評估患者術前的健康狀況。符合NPS評價要求,NPS可應用于臨床實踐。雖然已有研究表明NPS是惡性腫瘤DFS與OS的獨立預測因子,但相關研究數量較少,且已有的研究中均存在著樣本過少、隨訪時間相對較短的的問題。尤其在乳腺癌的研究上,受制于單中心研究樣本量不足,相關研究沒有考慮到人種、區域等問題,不能完全確定其對乳腺癌預后預測的準確性。關于NPS預測惡性腫瘤手術后并發癥的研究,主要成果體現在結腸癌手術患者上。關于NPS能否預測乳腺癌患者手術后并發癥、化療效果的研究,目前仍然是一片空白,還需國內外學者開展相關研究。NPS對于評估乳腺癌患者的化療效果、預后以及術后并發癥的評估價值還需要更多動態的、大樣本、多中心、前瞻性的研究。受限于現今檢測技術、基因研究的局限,NPS仍待不斷完善,如增加評分指標,確立更加精準的指標截斷值。

5 局限與展望

NPS是以臨床血液指標建立的惡性腫瘤預后評分系統,能在一定程度上反映患者的營養狀態及炎癥情況。人體的狀況是動態變化的,血液指標只能代表一定時間患者身體狀況變化,且容易受到各種因數的影響。隨著研究的不斷深入,大量研究表明基因在免疫細胞對抗惡性腫瘤細胞中起到關鍵作用。KRAS基因突變與癌癥的發生發展有密切聯系,在乳腺癌、結腸癌、肺癌等均發現高表達的突變型KRAS基因[66]。正常狀態下的 KRAS 基因能抑制惡性腫瘤細胞的增值。KRAS突變通常會導致腫瘤細胞增殖失控,從而導致腫瘤細胞無節制地生長和擴散,最終導致腫瘤的發生。惡性腫瘤患者預后的預測也受KRAS基因的影響。一些研究表明,突變型KRAS基因影響外周血中的細胞因子或趨化因子的水平[67-68],KRAS基因的狀態可能影響宿主對惡性腫瘤細胞的免疫反應。已有研究表明,致癌ras信號可以上調細胞程序性死亡-配體1(programmed cell death 1 ligand 1,PD-L1)的表達,促進腫瘤免疫耐藥[69]。檢測KRAS基因對于預測惡性腫瘤患者預后,指導惡性腫瘤的治療具有重要意義。隨著研究的不斷地深入,會在未來發現更多與癌癥發生于預后息息相關的基因?，F在已有不少基因檢測項目,如三陰性乳腺癌患者根據BRCA基因檢測結果不同制定不同的藥物治療方案,但受限于價格問題,部分患者并不去完善該檢測。伴隨技術的革新,檢驗手段優化,基因檢測將在未來變得更加普及、檢測費用變得低廉,把與腫瘤相關的基因納入到預后預測模型中,將在極大程度上增加預測的準確率,有利于制定更個體化的治療方案。NPS是一個能在一定程度上預測惡性腫瘤患者預后的評分標準,它以便捷、價格低廉為主要特點,但敏感性有待提高,相信隨著時代的發展,通過納入更多敏感性的指標NPS評分標準將變得更加精準。