新型抗炎藥游離甾體化合物伐莫洛酮的研究進展

張中寶，王琴，何建麗

（1.中山市小欖人民醫院耳鼻喉頭頸外科，廣東 中山 528415；2.中山市小欖人民醫院神經內科，廣東中山 528415）

伐莫洛酮是一類游離甾體化合物，其中傳統糖皮質激素上的11-β羥基或11-酮基被碳9 和11 之間的雙鍵取代。由于這種改變優化了傳統的甾體抗炎活性[1]，使得伐莫洛酮不會誘導GRE 介導的基因轉錄，但仍能通過抑制NF-κB 活性保持其抗炎效應。在很多動物試驗中發現了伐莫洛酮類似糖皮質激素的抗炎作用，但其副作用明顯減少。臨床試驗發現伐莫洛酮是一種治療Duchenne 型肌營養不良癥（Duchenne muscular dystrophy, DMD）的新型抗炎藥物，在多期臨床試驗中發現其能夠保護DMD 患者肌肉功能，延長患者行走時間[1?2]，且不良反應較少。2023 年Mccormack 等[3]發現伐莫洛酮在Becker 型肌營養不良（Becker muscular dystrophy,BMD）小鼠模型中也顯示出較好的抗炎療效。

目前關于伐莫洛酮的研究仍不多，尤其除了DMD 患者的臨床研究外，無其他疾病的臨床研究。本文對伐莫洛酮藥物的結構、藥理機制、動物試驗、臨床研究及不良反應等方面進行綜述，以期為其在臨床更多疾病中的應用提供參考。

1 藥物結構及藥理作用

1.1 藥物結構

伐莫洛酮是一種新型游離甾體化合物及新型類固醇類似物，與皮質類固醇類藥物不同，它缺少11-碳氧基（羥基或酮基）[1-2]。伐莫洛酮是一種Δ-9，11 化合物衍生物，最早由Bridge Organics 合成。研究發現Δ-9，11 化合物有類似糖皮質激素的作用[4]，Δ-9，11 化合物與糖皮質激素的區別在于羥基或酮基向碳-碳雙鍵的關鍵轉化，其中VBP15 是臨床上首先研究的Δ-9，11 化合物[2]，其結構特點是11-β羥基或11-酮基被碳9和11之間的雙鍵取代。見圖1。

圖1 伐莫洛酮與強的松及強的松龍結構的區別Figure 1 Differences in the structure of vamorolone，prednisone and prednisolone

1.2 藥理作用

體外藥理學和臨床前體研究表明，伐莫洛酮保留了類固醇藥物類似的抗炎活性，但未發生與這些藥物相關的不良反應，如生長發育遲緩、骨疾病、肌肉萎縮等[5-6]。糖皮質激素和伐莫洛酮都是有多種作用機制的多效藥物，但二者也有很多不同：伐莫洛酮減輕了炎癥，但沒有表現出潑尼松那樣對淋巴細胞活力和功能的免疫抑制損傷；在細胞質膜破壞的環境中，伐莫洛酮有助于促進對損傷的抵抗及修復，但潑尼松反而會加劇黏膜損傷。伐莫洛酮通過糖皮質激素應答元件（（glucocorticoid responsive element,GRE）介導的配體/受體二聚體結合的基因轉錄的反式激活丟失，核因子κB（NF-κB）抑制抗炎活性的反式抑制被保留，并且使鹽皮質激素受體活性從激動劑改變為拮抗劑[1]。NF-κB 相關細胞損傷途徑的激活被認為是Duchenne 型肌營養不良癥（DMD）患者肌營養不良蛋白缺乏癥的最早分子病理之一，伐莫洛酮和皮質類固醇都抑制這些途徑[7]，所以伐莫洛酮具有與潑尼松類似的抗炎作用，但因GRE 介導的配體/受體二聚體結合的基因轉錄的反式激活丟失，故與皮質類固醇相比副作用明顯減少。

2 伐莫洛酮的動物試驗

2.1 炎性疾病的小鼠模型

較多動物試驗已經證明，伐莫洛酮可以減輕過敏性哮喘、肌營養不良、多發性硬化和炎癥性腸病等炎性疾病小鼠模型的炎癥并改善功能[8]。Damsker 等[8]研究發現伐莫洛酮可減少NFκB 誘導的炎性細胞因子的體外表達和小鼠三硝基苯磺酸誘導的結腸炎癥狀。Damsker 等[9]研究還發現伐莫洛酮可有效減少小鼠過敏性肺部炎癥，抑制NF-κB活性，減少白細胞脫顆粒及人類上皮細胞的炎性細胞因子分泌。但與潑尼松治療的小鼠相反，接受伐莫洛酮治療的小鼠脛骨長度沒有顯著縮短，表明伐莫洛酮不抑制小鼠體內骨生長。Dillingham 等[10]研究發現伐莫洛酮可有效降低小鼠自身免疫性腦脊髓炎的嚴重程度。

Damsker 等[11]發現在伐莫洛酮治療類風濕關節炎的小鼠減少了關節中促炎介質的存在。此研究還發現伐莫洛酮和潑尼松龍治療類風濕關節炎過程中可引起細胞炎性因子IL-6、IL-1β和IL-4 降低，從而改善非特異性炎癥反應，但伐莫洛酮相對潑尼松有更好的治療效果，而且長期服用伐莫洛酮的小鼠沒有顯示出骨生長抑制[8?9]。這些研究表明，伐莫洛酮似乎不會有與潑尼松治療相關的骨骼方面的不良反應。

伐莫洛酮也是一種新型的抗粘蛋白劑，與經典的糖皮質激素地塞米松不同，它介導MUC5AC基因表達的降低。研究發現伐莫洛酮既能抑制MUC5AC基因的表達，也能抑制IL-1b 誘導及部分由NF-κB 介導的MUC5AC基因上調。在自身免疫性腦脊髓炎、炎癥性肌肉疾病和炎癥性肺部疾病的小鼠模型中[9-10]，與強的松相比伐莫洛酮的副作用顯著減少，對體質量、骨密度或生長沒有影響，并且沒有長期使用強的松治療所見的心臟纖維化發展[5]。Damsker等[6，9]發現伐莫洛酮可降低肺上皮細胞中的MUC5AC基因表達，誘導肺上皮細胞中GR 的快速核易位。研究表明，伐莫洛酮可通過干擾ITF 反式抑制肺上皮細胞中的MUC5AC基因表達，但具體機制仍不清楚[6]。Damsker 等[8]研究發現與潑尼松龍相比，伐莫洛酮治療的小鼠中與肌肉蛋白水解相關的GR介導的泛素連接酶的表達減少[12]。

2.2 鐮狀細胞病小鼠模型

Almeida 等[13]研究設計了一項伐莫洛酮和潑尼松龍治療鐮狀細胞病小鼠模型的臨床前期試驗，研究結果表明二者均能顯著降低白細胞計數和減輕肝臟炎癥，同時并沒有改變脂質氧化應激水平，但伐莫洛酮減輕肝臟炎癥的程度低于潑尼松龍，對器官功能的影響相對較小。

2.3 危重型肌病大鼠模型

Akkad 等[14]研究發現在危重型肌病大鼠模型中伐莫洛酮治療可改善其骼肌縮和無力的發生。Mnuskina 等[15]研究發現伐莫洛酮對在重癥監護室出現呼吸機誘發的橫膈膜功能障礙的大鼠模型有明顯改善預后的作用，其主要機制是伐莫洛酮能有效恢復肌纖維直徑，引起呼吸機誘發的橫膈膜功能障礙相關的肌纖維重塑，從而有效改善相關的功能障礙。

2.4 小鼠膠質瘤模型

Wells等[16]研究表明，在小鼠膠質瘤模型中伐莫洛酮也能減輕腫瘤誘發的炎癥反應，與地塞米松比，伐莫洛酮治療的小鼠表現出更高的存活率，結果表明伐莫洛酮可能是治療腦膠質瘤的潛在替代類固醇藥物。

2.5 小鼠肌營養不良模型

對小鼠Duchenne 型肌營養不良模型的研究表明，伐莫洛酮引起生長抑制發生率降低，并且可能具有更少的免疫抑制特性[2]。LIU 等[17]研究發現與地夫可特及潑尼松相比，伐莫洛酮在小鼠Duchenne 型肌營養不良模型中有同樣的療效，但伐莫洛酮不是p‐糖蛋白的底物，不能像地夫可特及潑尼松那樣能有效地從中樞神經系統中排出，因此伐莫洛酮會在小鼠的中樞神經系統積聚，從而可能導致中樞神經系統的基因表達變化和行為變化，使抑郁發生的概率增加。在伐莫洛酮對Becker 型肌營養不良小鼠模型影響的研究中發現，伐莫洛酮能增加小鼠心臟和骨骼肌中的肌營養不良蛋白，在BMD 小鼠模型中也顯示出改善運動和心臟功能的療效[3]。

綜上可知，伐莫洛酮作為一種新型抗炎復合物，可通過多種途徑抑制炎癥及免疫反應，在多種疾病的動物模型中發揮了類似糖皮質激素的作用，卻沒有糖皮質激素引起的相關副作用。見表1。

表1 伐莫洛酮的主要動物試驗匯總表Table 1 Summary of major animal trials of Vamorolone（VBP15）

3 伐莫洛酮臨床試驗

3.1 Ⅰ期臨床試驗

2018 年，Hoffman 等[18]研究人員報告了伐莫洛酮的Ⅰ期臨床試驗，主要研究其在健康志愿者中單次遞增劑量（1 次給予20.0 mg/kg）和多次遞增劑量[14 d 內1.0～20 mg/（kg·d）緩慢增加劑量]時的安全性、耐受性和藥代動力學，結果表明所有劑量水平下健康志愿者都具有良好的耐受性及安全性，沒有出現傳統糖皮質激素藥物的副作用，如骨脆性、代謝紊亂和免疫抑制等。

3.2 Ⅱ期臨床試驗

在為期2 周的開放標簽多次遞增劑量[0.25、0.75、2.0 和6.0 mg/（kg·d）]Ⅱ期臨床試驗研究中[19?21]，對48 名4～7 歲的未使用類固醇的DMD 男孩進行了伐莫洛酮評估。結果表明，最高劑量下6.0 mg/（kg·d）的耐受性良好。證明在治療DMD 男孩患者時，24 周的治療周期是有效且安全的，伐莫洛酮可能是一種比強的松更安全的替代品。隨后，在一項擴展研究中，患者繼續接受相同劑量的治療24 周，也再次證明了其安全性及有效性。2019 年[15]報告的研究結果顯示，與國際神經肌肉研究合作組織中未經治療的DMD 患者相比，2.0 mg/（kg·d）治療組獲得了較好的療效，且大多數沒有顯示出類似糖皮質激素的不良反應。

3.3 Ⅲ期臨床試驗

一項非隨機開放標簽擴展研究的18個月中期分析研究表明[1]，在18個月的治療期內，與皮質類固醇治療相比，伐莫洛酮治療與某些運動結果的改善相關。這項研究證明了在使用2.0～6.0 mg/（kg·d）伐莫洛酮治療DMD 年輕男孩時對運動功能的益處，運動改善主要體現在臥位到站位的時間（TTSTAND）、6 min 行走試驗（6MWT）、10 m 行走時間（TTRW）、爬4級樓梯時間（TTCLIMB）的改善，且具有良好的安全性，對比皮質類固醇治療者，伐莫洛酮治療者沒有表現出生長遲緩、庫欣樣外觀、多毛癥、體質量增加和行為改變。伐莫洛酮被美國食品藥品監督管理局授予“快速通道”和“罕見兒科疾病”稱號，并被英國授予DMD 有前途的創新藥物地位。見表2。

表2 伐莫洛酮治療Duchenne肌營養不良癥臨床研究匯總表Table 2 Summary of clinical studies of Vamorolone for Duchenne muscular dystrophy

2023 年發表的一項與安慰劑及類固醇類激素相比的薈萃分析表明[22]，伐莫洛酮與TTSTAND、TTRW 和TTCLIMB 增加之間存在顯著關聯；與糖皮質激素相比，伐莫洛酮治療患者的TTRW 增加和年齡的身高百分位數的增加之間存在統計學上顯著的相關性，顯示伐莫洛酮在治療DMD 患者時具有一定優勢。但Mah 等[23]研究發現，在4～7 歲的DMD 男孩中30 個月的伐莫洛酮治療可能對TTSTAND 的變化沒有幫助，但在肌肉力量和功能維持方面有作用，且沒有出現與糖皮質激素治療相關的生長減速，反而提升了身高增加的速度。

LI Xiaonan等[24]在Duchenne型肌肉營養不良癥男孩對伐莫洛酮的暴露反應分析研究中發現，使用第24 周臨床療效終點的變化和第2 周促炎性藥學性生物標志物的變化顯示，在24倍劑量范圍內，伐莫洛酮暴露依賴性改善。健康男性和DMD男孩的伐莫洛酮藥物動力學研究發現2組的藥代動力學相似[24]，健康男性表觀清除率平均為2.0 L/（h·kg），DMD男孩為1.7 L/（h·kg），同時表現出典型的線性藥代動力學特點。健康男性和患有DMD 的男孩具有相似的特征，吸收及代謝特征與經典糖皮質激素相似。

近年來，隨著對Duchenne型肌營養不良癥治療藥物研究的深入，越來越多的治療手段得到臨床試驗驗證，包括針對基因缺陷的治療，如基因替代療法及基因編輯等。亦有針對DMD 繼發病理改變的治療，如糖皮質激素、新型抗炎化合物及干細胞治療等[26?34]。糖皮質激素在Duchenne 型肌營養不良患兒中能起到改善肌肉運動和延緩心肌損害的作用，延長患者行走的時間，從而增加患者的生存年限。作為目前中國DMD 患兒的主要治療藥物之一，糖皮質激素在臨床應用中發現了很多不良反應，例如患兒生長遲緩、激素失衡、骨脆性增加、代謝紊亂、體質量增加及青春期發育遲緩等[35?39]。伐莫洛酮具有多功能作用，包括抗炎、膜穩定和鹽皮質激素受體拮抗劑活性。在臨床前研究中發現，伐莫洛酮是促炎性NFκB 通路的有效抑制劑，該通路是伐莫洛酮和糖皮質激素共同的抗炎作用機制。同時可減少血液生物標志物（CD23、IGFBP2、IL22BP、MMP12、MDC/CCL22 和淋巴毒素α1/β2），已經在人體試驗和研究中監測了這種抗炎作用機制。伐莫洛酮由于缺乏糖皮質激素響應元件（GRE）反式激活活性，在具有糖皮質激素的治療效果的同時卻沒有激素的嚴重副作用，是治療DMD的一種新型抗炎化合物?？梢?，在DMD 患者中，伐莫洛酮可能有潛力成為一種標準治療方法[23，40]，2023 年10 月份美國食品藥品監督管理局（FDA）已批準伐莫洛酮口服混懸液用于治療2 歲及以上的DMD患者。

4 伐莫洛酮的不良反應

伐莫洛酮是一種新的解離性糖皮質激素化合物，經優化后可優先誘導抑制從而保留抗炎特性；并能最大限度地減少GRE 介導的配體/受體二聚體結合的基因轉錄的反式激活，從而減少其副作用，與傳統糖皮質激素相比副作用更輕[1?4]。在肌肉營養不良、自身免疫性腦脊髓炎、結腸炎等免疫性疾病和皮質性腦瘤的小鼠模型中，與傳統皮質類固醇相比，伐莫洛酮已被證明可增加細胞膜穩定性，改善疾病相關癥狀，且副作用（例如生長遲緩、激素失衡、免疫抑制、心臟纖維化、骨脆性、代謝紊亂、肌肉萎縮等）更少[2，18，41-42]，臨床應用更安全。

5 總結與展望

伐莫洛酮是一種新型游離甾體化合物，結構上由于11-β羥基或11-酮基被碳9 和11 之間的雙鍵取代，引起作用機制的改變從而達到抗炎活性保留而副作用減少的優點。動物研究發現伐莫洛酮在免疫相關疾病、鐮狀細胞病、危重肌病、肌營養不良等疾病模型中有明顯治療效果。Ⅲ期臨床試驗及薈萃分析研究表明，伐莫洛酮能明顯改善Duchenne型肌肉營養不良癥的運動能力，且相對于糖皮質激素治療，患者的耐受性及安全性明顯提高，已被證明伐莫洛酮是改善Duchenne 型肌肉營養不良癥患者運動能力的良好藥物。目前臨床上已經批準相關劑型應用于2歲及以上的DMD患者中，未來可能還會發現其在其他免疫相關疾病治療中的效果。