脾臟聯合胰尾切除在上皮性卵巢癌腫瘤細胞減滅術中的臨床觀察

劉藝璇 閆倩倩 陳雨蓮 周 穎△ 江 榕△

（1復旦大學附屬中山醫院婦科腫瘤科 上海 200032； 2中國科學技術大學附屬第一醫院（安徽省立醫院）婦產科/公共科研平臺 合肥 230001）

卵巢癌居婦科惡性腫瘤死亡率首位，70%以上的卵巢癌患者確診時已屬晚期，即國際婦產科聯盟（FIGO）分期ⅢC～Ⅳ期。卵巢癌腫瘤細胞減滅手術聯合以鉑為基礎的化療是卵巢癌的標準治療方法，研究表明最大限度的減瘤手術可顯著改善患者生存［1-2］。晚期卵巢癌常伴上腹部轉移，上腹部手術已被廣泛采用，因涉及上腹部多器官系統，手術技術及術后并發癥的管理是卵巢癌減瘤手術的難點與挑戰［3］。

脾臟位于腹腔左上限相對較低的位置，當患者處于仰臥位時，腹水中的卵巢癌細胞可能會植入該部位，出現脾門、脾包膜的種植轉移，偶見胰尾處轉移。脾門處的轉移病灶有時難以與周圍的脾臟和胰腺組織完全分離，為達到滿意的腫瘤細胞減滅術效果，在初次或再次卵巢癌腫瘤細胞減滅術中需行脾臟切除，必要時需聯合胰尾切除。然而，該類手術的研究病例數少，術后并發癥及死亡率數據有限，需更多的臨床數據來評估手術的獲益和風險。本研究納入國內兩家醫院脾臟聯合胰尾切除的臨床資料，探討卵巢癌初次和再次腫瘤細胞減滅術中脾臟聯合胰尾切除的安全性和療效，以及術后胰瘺并發癥的管理。

資 料 和 方 法

一般資料2017 年8 月至2022 年9 月于復旦大學附屬中山醫院接受了腫瘤細胞減滅術的ⅢC～Ⅳ期初治及復發的上皮性卵巢癌（epithelial ovarian cancer，EOC）患者，其中14 例患者接受了脾臟聯合胰尾切除術；同期就診于中國科學技術大學附屬第一醫院（安徽省立醫院）婦產科的3 例EOC 患者在初治腫瘤細胞減滅術（cytoreductive surgery，CRS）中接受脾臟聯合胰尾切除術。本研究獲得復旦大學附屬中山醫院倫理委員會（批件號：B2020-248R）和中國科學技術大學附屬第一醫院（安徽省立醫院）倫理委員會（批件號：2022-KY045）批準，因本研究為回顧性研究，知情同意書予以豁免?；颊邤祿畔ú∏楹椭委熜畔?，由專人統一錄入和整理，后續對患者進行生存隨訪。所有病理切片均經2 位病理醫師分別復核，以確認卵巢癌是否侵犯胰腺及脾臟。

手術方式（1）切除大網膜：分離粘連于橫結腸的大網膜，沿橫結腸上方打開網膜囊，沿胃網膜血管弓下緣切除切除大網膜，顯露脾臟；（2）游離脾臟：松解與脾臟相連的脾腎韌帶、脾膈韌帶、脾結腸韌帶、脾胃韌帶，結扎胃短血管，于胰腺后方分離脾血管并結扎；（3）切斷胰尾組織，包埋縫合胰腺殘端；（4）脾窩放置負壓引流管1 根。

術后處理術后常規預防感染、抗凝治療，必要時應用生長抑素，觀察并記錄患者有無腹痛、發熱等癥狀，注意引流液顏色性狀及引流量變化，監測血常規、炎癥指標，隔天檢測引流液淀粉酶等指標。懷疑有胰瘺的患者行上腹部超聲或CT 檢查，術后脾窩引流液減少且排除胰瘺后予以拔除引流管。

術后胰瘺的定義和分級術后胰瘺（postoperative pancreatic fistula，POPF）是胰腺手術最常見和最危險的并發癥。根據2016 版國際胰瘺研究小組（International Study Group on Pancreatic Fistula，ISGPF）的診斷和分級標準［4］，POPF 定義為：術后3 天以后，引流液淀粉酶含量大于血清淀粉酶正常值上限的3 倍，且與臨床治療預后相關。A級胰瘺：即生化漏（biochemical leak，BL），與臨床進程無關，但可依靠實驗室檢測獲知的一個胰瘺前狀態。B 級胰瘺：強調需要和臨床相關并影響術后進程，包括持續引流3 周以上；出現臨床相關胰瘺治療措施改變；使用經皮或內鏡穿刺引流；采取針對出血的介入治療；發生除器官衰竭外的感染征象。一旦由于胰瘺感染等原因而發生單個或多個器官功能障礙，B 級胰瘺進展為C 級，B 級和C 級胰瘺又稱為 臨 床 相 關 術 后 胰 瘺（clinically relevant postoperative pancreatic fistula，CR-POPF）。

結 果

患者臨床特征本研究共納入兩家醫院的17例EOC 患者，中位年齡為57（34～72）歲，3 例患者接受初次腫瘤細胞減滅術（primary debulking surgery，PDS），10 例患者在紫杉醇+卡鉑輔助化療后接受中間型腫瘤細胞減滅手術（interval debulking surgery，IDS），4 例為復發卵巢癌行再次腫瘤細胞減滅術（secondary cytoreductive surgery，SCR）。13 例初治患者包括FIGO 分期ⅢC 期4 例和ⅣB 期9 例，初治組術前血清糖類抗原125（CA125）中位值為192.0（15.6～2373.0）U/mL，復發組CA125 中位值為112.8（10.0～308.0）U/mL。本研究所有患者的美國東部腫瘤協作組（ECOG）評分均≤1 分，美國麻醉醫師協會（ASA）分級≤2 級。所有患者術前接受PET/CT 或CT 增強影像學檢查，64.7%（11/17）的患者術前影像提示脾門轉移病灶（圖1）。15 例患者病理類型為高級別漿液性癌（high grade serous ovarian carcinoma，HGSOC），1 例為HGSOC 伴部分卵巢透明細胞癌（ovarian clear cell carcinoma，OCCC），1 例為低級別漿液性癌（low grade serous ovarian carcinoma，LGSOC），詳見表1。

圖1 術前CT 示卵巢癌脾門和脾臟轉移病灶Fig 1 Preoperative CT scan showed metastatic lesions in the splenic hilum and spleen of ovarian cancer

手術相關指標13 例初治手術患者均采用梅奧卵巢癌手術復雜程度評分（surgical complexity score，SCS）［5］，中位分數為10（4～15）分，≤3 分（低分組）0 例，4～7 分（中分組）2 例，≥8 分（高分組）11例。本研究中3 例患者術中聯合行腸切除吻合術，4例患者聯合肝段切除術，10 例患者行全層膈肌切除及胸腔探查術，5 例患者行腹主動脈旁淋巴結切除術。手術中探查：6 例患者發現胰尾轉移腫瘤，所有患者均可見脾門轉移病灶，2 例為數枚0.5～1 cm 脾門腫瘤，15 例為2～7 cm 脾門腫瘤，其中8 例患者為脾門伴脾包膜轉移。為了完整切除腫瘤，9 例患者采用直線切割閉合器行胰尾切除后手工縫合加固，8 例患者采用手工切除。本組手術R0 切除率為76.5%（13/17），殘留病灶＜1 cm 的比例為88.2%（15/17），其中初治手術R0 切除率為76.9%（10/13），復發手術R0 切除率為75.0%（3/4）。未達到R0 切除的患者中，2 例因小腸壁多發腫瘤而無法切除，殘留＜0.5 cm，其中1 例發生術后B 級胰瘺；1 例因肝膈面腫瘤浸潤程度嚴重，殘留＞1 cm；1 例因無法耐受更大手術僅上腹部達到R0 切除，殘留＞1 cm。本研究中82.4%（14/17）的患者術中接受輸血，輸血量為300～2 400 mL，術后58.8%（10/17）的患者轉入重癥監護室（1～2 天）。

術后并發癥及管理本研究中23.5%（4/17）的患者術后發現生化漏（A 級胰瘺），17.6%（3/17）的患者發生B 級胰瘺，無C 級胰瘺，無圍手術期死亡病例，臨床相關胰瘺發生的臨床特征分析詳見表2。根據《 常見不良事件評價標準（Common Terminology Criteria for Adverse Events，CTCAE）5.0 版》，8 例患者出現手術相關的CTCAE 2～3 級并發癥，包括胰瘺7 例（4 例2 級、3 例3 級）、胸腔積液5 例（2 級）、急性腎功能不全2 例（2 級）、腹腔感染1 例（3 級）。

表2 臨床相關胰瘺患者手術臨床特征Tab 2 Surgery parameters of clinically relevant postoprative pancreatic fistula patients ［Median （range） or n（%）］

所有患者術中脾窩放置負壓引流管，16 例患者術后隔天或間隔2 天監測引流液淀粉酶，臨床相關胰瘺組移除引流管時間為11（11～12）天，無臨床相關胰瘺組移除時間為7（3～10）天。術后預防性應用生長抑素，監測引流液淀粉酶降至正常后拔除引流管，并停用生長抑素。所有生化漏患者均表現為術后引流液淀粉酶升高，無其他臨床癥狀。臨床相關胰瘺患者術后住院中位時間為14（11～15）天，無臨床相關胰瘺組為10（6～18）天；臨床相關胰瘺組術后恢復至化療中位時間為21（19～37）天，無臨床相關胰瘺組為15（13～29）天。

臨床相關術后胰瘺病例分析3 例B 級胰瘺病例分析：（1） 1 例ⅣB 期患者行PDS 手術，術后第3天引流液淀粉酶達881.0 U/L，伴發熱、引流液渾濁，腹腔積液細菌培養證實腹腔感染，予以抗感染、生長抑素治療，術后11 天復查引流液淀粉酶指標正常；（2） 1 例患者PDS 術后第3 天引流液淀粉酶達17 919.0 U/L，術后第4 天CT 見左膈下包裹性積液遂行穿刺引流及藥物治療，術后第9 天好轉；（3） 1 例復發患者行SCR 手術，術后第7 天引流液淀粉酶明顯升高，伴發熱、上腹痛，考慮原引流管堵塞予拔除，CT 引導下穿刺引流并放置新引流管，同時予生理鹽水沖洗，充分引流及藥物治療后，術后第12 天好轉。所有胰瘺患者均未出現與胰腺切除相關的糖耐量異?；驀乐氐南展δ苷系K，也未出現與脾切除相關的血栓栓塞性疾病、免疫環境改變造成的嚴重感染。

術后隨訪隨訪截止到2023 年1 月20 日，本研究中位隨訪時間為14（4～64）個月，中位無進展生存期（progression free survival，PFS）為10（5～32）個月，隨訪中有8 例初治患者和1 例復發患者復發。3例患者死亡：1 例為一線鉑類化療腫瘤未控，總生存期（overall survival，OS）9 個月；1 例為SCR 術后腫瘤進展，OS 為12 個月；1 例初治組患者OS 為21 個月。2 例患者手術后隨訪至52 和64 個月，無進展生存。

討 論

70%以上的卵巢癌患者確診時已是晚期，超過一半的患者伴有上腹部轉移，實施上腹部手術達到滿意的腫瘤細胞減滅術已在臨床上得到廣泛認可［3，6］。Bristow 等［1］的Meta 分析結果顯示，研究隊列中實施最大限度的卵巢癌根治性腫瘤細胞減滅術的比例每提高10%，則患者的中位生存時間提高5.5%。胰腺屬于腹膜外器官，且位于網膜囊內，卵巢癌中胰腺表面的種植轉移并不常見，脾門處大網膜、脾包膜及胰尾是卵巢腫瘤易發生種植轉移的部位，為了完全切除該區域的腫瘤以達到上腹部的R0切除，實施脾臟聯合胰尾切除是必要的［7］，本研究中R＜1 cm 的比例為88.2%（15/17），R0 切除率在初治組和復發組分別為76.9%和75.0%。

在卵巢癌腫瘤細胞減滅術中，手術醫師需權衡最大瘤體減滅效果與患者手術耐受能力及發生各類手術并發癥的利弊［8］，在患者能夠耐受手術的情況下，卵巢癌侵犯脾臟、胰尾不應該成為獲得滿意腫瘤細胞減滅術的障礙。本研究中患者的中位年齡為57 歲（最大72 歲），ECOG 評分0～1 分，ASA 分級為1～2 級，10 例患者的內科合并癥經評估術前控制良好，對于手術有良好的耐受能力，能較快從手術創傷中恢復。根據梅奧的卵巢癌初治手術復雜評分（SCS）標準，本研究初治組中位SCS 分數為10（4～15）分，手術復雜程度高分（≥8 分）比例為84.6%（11/13）。脾臟聯合胰尾切除術常發生于復雜程度高的卵巢癌減瘤手術中，該類減瘤手術還具有手術時間長、術中出血量和體液丟失量大、需輸血治療等特點，58.8%（10/17）的患者術后轉入外科重癥監護室治療，故實施該手術應充分考慮患者的安全及獲益。對于術前影像提示脾門轉移的患者，應充分考慮到術中行脾臟、胰尾切除的可能性。本研究中64.7%（11/17）的患者術前影像有提示，但仍有35.3%（6/17）的患者難以從術前影像中判斷是否需行脾臟、胰尾切除，故術中還應仔細探查及辨認脾門及胰尾處腫瘤的情況。

卵巢癌上腹部手術中胰腺手術相關并發癥發生率高［9］，最常見的并發癥為胰瘺［10］，嚴重的胰瘺可能繼發腹腔感染、出血性疾病、甚至多器官功能障礙綜合征（multiple organ dysfunction syndrome，MODS），死亡風險高。與胰瘺相關的危險因素包括切除胰腺厚度、術中失血量、手術時間、伴脾切除術、未選擇性結扎主胰管、開放性被動引流［11］。文獻報道，手工切除與直線切割閉合器切除胰腺組織術后胰瘺發生無明顯差異，殘端加固縫合可減少胰瘺的發生［12］。術后放置負壓引流管對胰液充分引流可減少臨床相關胰瘺的發生，保證引流管的通暢引流也是治療術后胰瘺的有效手段。術后監測引流液淀粉酶可作為胰瘺的診斷指標，Nishikimi 等［13］的回顧性研究數據表明，卵巢癌伴脾切除術后第3天引流液淀粉酶水平可以作為臨床相關胰瘺的早期診斷指標，對于顯著升高的患者須警惕胰瘺嚴重程度升級。除常規監測體液淀粉酶外，臨床相關胰瘺患者可能表現為左上腹痛伴發熱＞38 ℃，對于有該類征象的患者應高度警惕，必要時行影像檢查和穿刺引流，以免發生更嚴重的并發癥，本研究中的2 例B 級胰瘺患者為再次穿刺充分引流后好轉。本研究隊列的患者手術距首次化療的中位時間為17（13～37）天，其中1 例B 級胰瘺患者因合并腹腔感染導致術后化療間隔時間延長至37 天，其余患者均在術后1 個月內完成首次化療。術后化療間隔時間的延長會影響總體治療效果［14］，本研究中大部分患者處于可接受范圍內，但臨床相關胰瘺的發生會延長該時間間隔，故盡早發現并及時控制術后并發癥、促進患者盡快恢復非常重要。

婦科腫瘤領域關于胰尾切除的研究較少，且均為回顧性研究。隨著手術醫師對于上腹部手術技術經驗的逐漸積累，過去20 年卵巢癌減瘤手術中脾臟聯合胰尾切除術的病例不斷積累，文獻中報道的臨床相關術后胰瘺多為B 級，經治療后可痊愈，圍手術期死亡率并沒有顯著增加，對于并發癥胰瘺的早期識別及處理尤為重要，而充分的局部引流和保持引流通暢對術后并發癥的管理至關重要［15］。受限于回顧性研究，病例數量和隨訪時間有限，目前的研究數據尚無法評估脾臟聯合胰尾切除術對患者的生存獲益。

脾臟聯合胰尾切除術在卵巢癌手術中會增加并發癥胰瘺的發生，術后應加強監測、盡早識別和及時處理。為獲得滿意的減瘤效果，在卵巢癌腫瘤細胞減滅術中可行脾臟聯合胰尾切除術，同時警惕胰瘺這一并發癥的發生。

作者貢獻聲明劉藝璇 文獻調研和整理，數據收集、整理和統計，論文撰寫和修訂。閆倩倩數據收集、整理和統計。陳雨蓮 可行性分析，數據分析。周穎 數據分析，研究指導，論文修訂。江榕 研究設計和指導，論文構思和修訂。

利益沖突聲明所有作者均聲明不存在利益沖突。