天麻鉤藤飲在防治心腦血管疾病中的應用研究評述?

張彥彥,李晶潔,龍蕓鸞,杜番攀,王無忌,張仕倩,李 征

(遵義醫科大學基礎藥理教育部重點實驗室,貴州遵義 563006)

天麻鉤藤飲是著名中藥復方方劑,出自我國近代巴蜀中醫藥名家胡光慈先生編著的《中醫內科雜病證治新義》,該方由11種中草藥組成并采用“君臣佐使”理論配伍使用[1-2]。天麻性溫味辛、鉤藤性寒味苦,均作為君藥發揮息風止痙、清熱平肝之功;石決明性寒味咸、牛膝性平味甘,二者輔以君藥發揮清肝潛陽、活血化瘀之效共為臣藥;鹽杜仲性溫味甘,桑寄生性平味苦,合用可補肝益腎、強筋健骨;梔子、黃芩性寒味苦,可清熱瀉火;益母草性寒味苦可活血祛瘀;首烏藤性平味苦、茯苓性平味甘,可養血安神、利水消腫;各味藥物合用共奏清熱平肝、息風安定、補益肝腎之功效[3-6]。復方制劑化學成分復雜多樣,多種藥物相互作用,擴大了防治疾病的范圍、起到了增強療效的作用,但是藥物配伍、提取工藝的不同會直接影響制劑有效成分的保留,明確復方方劑中的化學成分是中藥發揮藥效以及臨床價值的基礎和前提。此外,在查閱多篇文獻進行分析后發現,天麻鉤藤飲的藥理活性逐漸明晰,主要包括降低血壓、神經保護、鎮靜鎮痛、抗炎作用,臨床上天麻鉤藤飲通過單獨給藥或聯合治療廣泛應用于心腦血管疾病的治療。心腦血管疾病在我國疾病死亡類型中約占40%,該病具有“四高一多”的特點,即高發病率、高致死率、高致殘率、高復發率、多并發癥[7]。因此,文章通過查閱國內外相關文獻,對天麻鉤藤飲化學成分、提取工藝、藥理活性研究以及防治心腦血管疾病臨床研究的進展情況進行綜述。

1 主要化學成分及精制工藝研究

1.1 主要化學成分

天麻鉤藤飲方劑藥味多、化學成分復雜,通過查找文獻發現目前對天麻鉤藤飲全方化學成分研究較少。Huang等[8]采用超高效液相色譜(ultra high performance liquid chromatography,UHPLC)與四極桿串聯飛行時間質譜(quadrupole-tandem time-of-flight mass spectrometry,Q-TOF-MS)聯用技術、高效液相色譜-蒸發光散射檢測法(high performance liquid chromatography coupled with evaporative light scattering detection,HPLC-ELSD)對不同地區的天麻鉤藤飲樣品進行分析,鑒定出了28個化合物,其中3個糖類化合物已被確定為果糖、葡萄糖和蔗糖,25個非糖類化合物分別為L-苯丙氨酸、兒茶素、京尼平-1-β-D-龍膽雙糖苷、表兒茶素、京尼平苷、益母草堿、2,3,5,4′-四羥基二苯乙烯-2-O-β-D-葡萄糖苷,半胱氨酸、紫草素、異鉤藤堿、異馬錢子堿、鉤藤堿、黃芩苷、冬凌草甲素-7-O-葡萄糖醛酸苷、漢黃芩苷、黃芩素、漢黃芩素、香草醛、松脂醇二葡萄糖苷、異白楊素6-C-葡萄-8-C-阿拉伯糖苷、白楊素6-C-葡萄糖-8-C-阿拉伯糖苷、槲皮苷、去甲漢黃芩素-7-O-葡萄糖醛酸苷、5,7,8-三羥基-6-甲氧基黃酮-7-葡萄糖醛酸和5,6,7-三羥基-8-甲氧基黃酮-7-葡萄糖醛酸,非糖類化合物主要為黃酮類、生物堿類化合物。此外,已有文獻報道天麻鉤藤飲中天麻素、黃芩苷含量為0.60%、2.00%,鉤藤堿、異鉤藤堿、去氫鉤藤堿、異去氫鉤藤堿、松脂醇二葡萄糖苷的含量分別為5.00×10-2%、1.00×10-3%、2.27×10-3%、9.35×10-4%、6.80×10-2%[9-12]。張曉勇等[13]利用UHPLC-Q-TOF-MS/MS技術分析使用天麻鉤藤飲灌胃后大鼠血中的成分,共檢測到35個成分,其中以黃酮類、生物堿類、酚酸類成分居多。

1.2 精制工藝

天麻鉤藤飲精制工藝的研究對于天麻鉤藤飲有效成分的保留具有深遠意義,現階段所報道的文獻中精制工藝技術多以天麻素的含量作為天麻鉤藤飲工藝優化的評價指標。天麻鉤藤飲傳統上以水煎提取,其優化手段包括超濾膜技術、大孔樹脂法、吸附澄清法、醇沉法,各種方法均有特點,見表1。根據需求不同會選擇不同的優化手段,以天麻鉤藤飲出膏率作為評價指標時,醇沉法≥澄清法>大孔樹脂法>超濾法;以天麻素含量作為評價指標時,超濾法>醇沉法>澄清法>大孔樹脂法;綜合考量后可將超濾法作為精制的首選[14-18]。此外,王鐵烽等[19]對使用傳統水提法提取天麻鉤藤飲中天麻素的煎煮時間、加水倍數以及煎煮次數進行了優化,優化方案采用12倍量的水提取3次,每次1.5 h。宋信莉等[20]對水提醇沉法中藥液濃度、醇濃度、醇沉時間進行了優化,提出藥液濃縮為1.5 mg/g、醇濃度65%、醇沉4 h為最佳提取工藝。

2 藥理作用及相關機制

2.1 降低血壓相關作用機制

多個研究表明,天麻鉤藤飲主要是通過阻斷腎素-血管緊張素-醛固酮系統(renin-angiotensin-aldosterone system,RAAS)、改善胰島素抵抗、改善血管內皮功能、調節氧化應激和炎癥的發生來發揮其降壓作用。動物研究顯示,利用天麻鉤藤飲作用于肝陽上亢型高血壓大鼠模型后可顯著降低大鼠血漿中血管緊張素(angiotensin,Ang)Ⅱ、血清中腎素(rennin,REN)和醛固酮(aldosterone,ALD)的水平[21-22]。王同興等[23]通過網絡藥理學構建天麻鉤藤飲治療高血壓的“化學成分-靶標-疾病”核心網絡,通過分析確定了環氧合酶、β2腎上腺素能受體等關鍵靶點,明確了天麻鉤藤飲是通過調節RAAS發揮治療相關心腦血管疾病的作用。黃習文等[24]通過從1日齡的自發性高血壓乳鼠提取出心肌成纖維細胞,觀察在天麻鉤藤飲的干預下使用胰島素刺激心肌成纖維細胞后的增殖作用,驗證了天麻鉤藤飲的降低血壓分子機制可能與抑制心肌成纖維細胞向S期轉化、改善胰島素抵抗密切相關。研究者們利用天麻鉤藤飲干預自發性高血壓大鼠,發現天麻鉤藤飲可以提高自發性高血壓大鼠外周血中內皮祖細胞(endothelial progenitor cells,EPCs)的數量、降低血管活性炎癥介質、上調自噬通路相關腺苷酸活化蛋白激酶(AMP-activated protein kinase,AMPK)及哺乳動物雷帕霉素靶蛋白(mammalian target of rapamycin,mTOR)的表達水平,進而阻斷Ca2+/AMPK/mTOR自噬信號途徑,有效改善血管內皮細胞功能達到降低血壓的作用[25-26]。Deng等[27]首次發現天麻鉤藤飲可以通過調節轉錄因子(transcription factor,TF)EB從而改善氧化應激和炎癥的發生達到降低血壓的作用。

2.2 神經保護相關作用機制

原鐵等[28]通過自體血注入法建立腦出血大鼠模型,發現天麻鉤藤飲可以使腦出血大鼠腦組織水含量、血清Toll樣受體4、核轉錄因子-κB和白細胞介素(interleukin,IL)-1β表達水平降低,從而發揮神經保護作用。天麻鉤藤飲亦可通過上調核因子E2相關性因子(nuclear factor erythroid-2 related factor,Nrf)2及血紅素加氧酶(heme oxygenase,HO)-1的表達,使Nrf2/HO-1信號通路持續激活,從而達到神經保護作用[29]。王曉麗等[30]發現,天麻鉤藤飲發揮神經保護作用的機制還可能包括調控c-Jun氨基末端激酶(c-Jun N-terminal kinase,JNK)信號通路。呂繁濤等[31]研究表明天麻鉤藤飲可以減少β-淀粉樣蛋白的堆積、下調N-甲基-D-天冬氨酸2B受體蛋白的表達,這也是天麻鉤藤飲保護神經功能的作用機制之一。最新一項研究發現,天麻鉤藤飲發揮神經功能保護作用可能與其抑制細胞凋亡和炎癥有關,高小恒等[32]給予天麻鉤藤飲治療腦出血大鼠模型后,其血清中IL-6和腫瘤壞死因子(tumor necrosis factor,TNF)-α顯著降低,與此同時,其Bcl-2相關X蛋白(Bcl-2 Associated X Protein, Bax)表達降低、B淋巴細胞瘤-2基因(B-cell lymphoma-2,Bcl-2)表達上升。

2.3 鎮靜、鎮痛相關作用機制

有研究指出,天麻鉤藤飲具有鎮靜作用,許麗等[33]研究發現,中藥天麻鉤藤飲可以改善憤怒應激模型大鼠的應激行為,使用天麻鉤藤飲治療后,大鼠下丘腦內的去甲腎上腺素(norepinephrine,NE)、多巴胺(dopamine,DA)及其代謝產物(3,4-二羥基苯乙酸、5-羥吲哚乙酸)的含量顯著降低。另一項研究以硝酸甘油致偏頭痛大鼠模型作為研究對象,發現天麻鉤藤飲干預后可以有效緩解模型大鼠煩躁不安等狀態,其5-羥色胺(5-hydroxytryptophan,5-HT)和腎上腺素水平升高[34]。以上發現表明了天麻鉤藤飲發揮鎮靜、鎮痛作用的機制可能與NE、DA以及5-HT的水平有關。李智等[35]試圖揭示天麻鉤藤飲治療肝陽上亢型頭痛的機制,該研究觀察了用藥后肝陽上亢型頭痛動物模型下丘腦蛋白質的表達,在9個出現差異化表達的蛋白質中,有5個蛋白質能與天麻鉤藤飲匹配結合,表明天麻鉤藤飲很可能是通過調控這5個蛋白質的表達產生抗肝陽上亢型頭痛的作用,這5個蛋白分別是β微管蛋白、微管蛋白α鏈、肌球蛋白輕鏈6、突觸小體膜聯合25K蛋白、Letmd1蛋白。

2.4 抗炎相關作用機制

有研究者對人臍靜脈內皮細胞給予Ang Ⅱ進行損傷處理,再用天麻鉤藤飲治療,研究結果顯示天麻鉤藤飲處理后可以通過刺激過氧化物酶體增殖物激活受體-γ的表達、降低TNF-α的分泌發揮抗炎作用[36]。

3 臨床應用

3.1 高血壓

高血壓屬于臨床慢性疾病,具有死亡率高、難根治、致殘率高的特點,嚴重威脅當代人的生命健康[25]。據統計,我國每年死于心腦血管疾病的患者中,高血壓患者占1/3～2/3[37]。與此同時高血壓疾病的患病率在逐年升高,根據流行病學統計,到2025年全球的高血壓患者將會顯著增加,預計達到15.6億人[38]。多個研究表明天麻鉤藤飲對防治高血壓有顯著的效果,徐佳等[39]選取184例肝陽上亢型高血壓患者,對照組給予非洛地平常規治療,觀察組給予天麻鉤藤飲治療,連續用藥1個月后,觀察組血清中的REN、Ang Ⅱ、ALD水平明顯降低,且優于對照組;治療總有效率高達93.50%。楊雪[40]觀察了15例利用天麻鉤藤飲治療的老年高血壓眩暈患者,治療結果顯示治療總有效率為93.33%;不良反應總的發生率為6.67%。對于陰虛陽亢型高血壓患者,有研究表明天麻鉤藤飲聯合氨氯地平療效顯著,用藥后患者血清Ⅲ型前膠原、血漿Ang Ⅱ、血漿ALD顯著降低,一氧化氮(nitricoxide,NO)水平顯著升高,有利于促進患者預后恢復[41]。天麻鉤藤飲對腎型高血壓也有明顯的治療效果,有研究通過使用天麻鉤藤飲聯合氯沙坦治療腎型高血壓患者,顯示其癥狀得到明顯改善[42]。

3.2 頭痛

頭痛指頭眉以上至枕下部為止的區域內疼痛。天麻鉤藤飲在治療偏頭痛方面療效頗為顯著。偏頭痛是臨床最常見的原發性頭痛類型,也被稱為頭偏痛、偏頭風,其發生受到遺傳因素、內分泌因素、飲食因素和精神因素等影響,發病機制復雜多樣;其最典型的癥狀是中度至重度復發性頭痛;該病被列為全球第6大流行性疾病,影響了約12%的成年人,特別在女性中有很高的發病率,給個人和社會經濟帶來了巨大的負擔[43-45]。偏頭痛屬于中醫的“頭風”范疇,劉廣元[46]利用天麻鉤藤飲加減治療46例偏頭痛患者,結果顯示連續服用3個療程后,天麻鉤藤飲組臨床治愈18例、顯效15例、有效9例,總有效率為91.30%,且治療后偏頭痛發作次數及持續時間明顯低于對照組,表明天麻鉤藤飲能有效治療偏頭痛。還有研究觀察了中藥復方天麻鉤藤顆粒對偏頭痛模型小鼠的活血、抗炎、鎮痛作用,結果顯示,與模型組相比,不同劑量天麻鉤藤顆粒都能顯著延長模型小鼠的出血/凝血時間,有效降低腫脹度和腫脹率,以高劑量效果最為顯著,同時高劑量天麻鉤藤顆粒又能明顯提高偏頭痛模型小鼠的痛閾值百分率[47]。除此之外,天麻鉤藤飲對肝陽上亢型頭痛、血管神經性頭痛、腎陰虛肝旺型經行頭痛等也具有一定的作用。肝陽上亢型頭痛屬于內傷頭痛,王子龍[48]以天麻鉤藤飲作為基礎方劑,對不同癥狀的患者加減藥物治療50例肝陽上亢型頭痛,結果顯示總有效率96.00%,顯著優于鹽酸氟桂利嗪膠囊治療的患者。代安勇等[49]研究了125例給予天麻鉤藤飲治療的血管神經性頭痛患者,連續服用3個療程后,臨床結果顯示總有效率為95.20%。在腎陰虛肝旺型經行頭痛的研究中,研究人員發現給予天麻鉤藤飲治療后,有效率達到86.67%,高于藥物對照組(芬必得)的80.00%,同時治療組的復發率遠低于藥物對照組[50]。

3.3 腦卒中

腦卒中又稱中風,是“四高”疾病(高發病率、高死亡率、高復發率、高致殘率)中的典型代表,給眾多家庭帶來沉重的負擔。腦卒中是全球第2大死亡原因,在所有導致死亡類型的疾病人數中約有11%的人是死于腦卒中,其中男性發病率高于女性[51-52]。隨著當前社會壓力的增大,腦卒中的發病率正在不斷升高,據報道,全球有超過24.9%的人可能會患上永久性腦卒中[53]。腦卒中在中醫屬于“中風、眩暈、頭痛”病范疇。張松等[54]以腦卒中急性期肝陽上亢癥患者100例作為觀察對象,給予加味天麻鉤藤飲治療后,總有效率達95.00%。還有研究以加味天麻鉤藤飲為主要治療手段,同時給予西藥丁苯酞軟膠囊聯合治療47例缺血性腦卒中恢復期患者,治療4周后,采用神經功能缺損程度評分(nih stroke scale,NIHSS)、蒙特利爾認知評估量表(montreal cognitive assessment,MoCA)和健康調查量表(36-item short-for,SF-36)進行評估,結果顯示聯合治療組和單用丁苯酞軟膠囊治療組患者NIHSS評分均降低;MoCA評分和SF-36評分均升高,其中聯合治療組NIHSS評分降低更為顯著,MoCA評分和SF-36評分明顯高于單用丁苯酞軟膠囊治療組,聯合治療組總有效率也明顯優于單用丁苯酞軟膠囊治療組[55]。程云帆等[56]觀察了36例利用天麻鉤藤飲治療肝陽上亢型腦卒中后睡眠障礙患者,結果顯示常規手段聯合天麻鉤藤飲治療法總有效率91.70%,高于單獨常規治療組的84.20%,其匹茲堡睡眠質量指數量表評分也較單獨常規治療組下降。在動物實驗中,研究人員發現給予天麻鉤藤飲處理的腦卒中模型小鼠,存活率顯著提高,同時天麻鉤藤飲能明顯改善腦卒中小鼠的腦功能、降低血腦屏障損傷和細胞凋亡,可能是通過誘導CX3C-趨化因子配體-1的表達來實現神經保護作用[57]。腦出血在腦卒中類型中發生率最高,許浩杰[58]以35例腦出血患者為研究對象,在常規西藥治療的基礎上給予天麻鉤藤飲聯合治療,結果顯示聯合治療組NIHSS顯著低于常規西藥治療組,同時聯合治療組臨床效果、住院時間、顱內壓恢復時間、意識恢復時間和愈后滿意度調查均明顯優于常規西藥治療組。此外,腦梗死也是常見的腦卒中類型之一。馮志紅[59]觀察了30例利用天麻鉤藤飲治療急性腦梗死的患者,結果顯示總有效率為83.80%,明顯優于對照療法(丹參注射液輔以阿司匹林)的63.80%。肖俊峰等[60]以96例風痰瘀阻型急性腦梗死患者為研究對象,發現加味天麻鉤藤飲有助于減輕患者的缺血再灌注損傷,其神經保護作用與促進血管再生和抑制高凝狀態的發生有關。

3.4 眩暈

眩暈是由人體空間定位障礙所引發的一種主觀癥狀,由前庭神經系統病變引起,其發病機理復雜,在老年人群體中多見,據門診醫生統計,眩暈癥占就診病人總數的1/3[61]。一項利用加味天麻鉤藤飲治療肝陽上亢型眩暈的研究顯示,56例患者經治療后顯效29例、有效22例、無效5例,總有效率為91.08%,這表明天麻鉤藤飲可有效治療肝陽上亢型眩暈[62]。金麗華等[63]在倍他司汀治療的基礎上給予天麻鉤藤飲聯合治療,結果顯示,用藥14天后,聯合治療組總有效率92.92%,明顯高于單獨倍他司汀治療組的73.24%,此外,聯合治療組的眩暈評定量表(dizziness handicap inventory,DHI)評分、眩暈癥狀評分、血漿黏度、紅細胞壓積、紅細胞聚集指數和血清ET-1水平相對于單獨倍他司汀治療組來說均顯著降低,同時聯合治療組基底動脈、左椎動脈和右椎動脈腦血流速度也明顯高于單獨倍他司汀治療組,表明天麻鉤藤飲可以有效改善眩暈癥患者的腦血流動力學和血液流變學,改善眩暈癥患者的癥狀。另一項聯合用藥研究收治了100例后循環缺血性眩暈患者,采用甲磺酸倍他司汀片聯合天麻鉤藤飲的療法,結果顯示聯合治療組的總有效率高于對照組,其左椎動脈、右椎動脈、基底動脈血流速度均高于甲磺酸倍他司汀片組,同時NO、內皮素(endothelin,ET)-1、纖維蛋白原(fibrinogen,FBG)水平、DHI評分均低于甲磺酸倍他司汀片組,表明天麻鉤藤飲能夠顯著治療后循環缺血性眩暈,快速恢復大腦供血[64]。

4 其他

4.1 創傷性腦損傷

創傷性腦損傷是由外力作用于頭部造成的腦組織器質性損傷,分開放性腦損傷和閉合性腦損傷。輕度創傷性腦損傷占創傷性腦損傷總患病率的80%[65]。張昕[66]對收治的36名輕度創傷性腦損傷患者進行觀察,發現常規對癥支持療法輔以天麻鉤藤飲治療2個月后,第2代腦震蕩估量評分(the sport concussion assessment tool 2,SCAT-2)明顯高于單獨支持療法組,應激反應相關因子血清Ang Ⅱ和血清C-反應蛋白(C reactive protein,CRP)均較單獨支持療法組患者有所降低;BOLD-fMRI顯像結果顯示輔以天麻鉤藤飲治療后患者右側額下回蓋部、三角部、右側中央溝蓋、左側腦島、右側中扣帶回、左側中央后回、右側楔前葉、左側顳橫回、左側上顳葉區域的低頻振幅值較單獨支持療法組均有所升高,位于左右嗅球、左右旁海馬區、右杏仁核、左右距狀回及右側豆狀核的腦區低頻振幅(amplitude of low-frequency fluctuation,ALFF)值降低,表明天麻鉤藤飲可以提高肢體協調能力、改善記憶力功能和頭暈頭痛等癥狀,降低輕度創傷性腦損傷患者應激反應的發生率。另一項創傷性腦損傷研究則采用了天麻鉤藤飲聯合針灸的療法,治療后對患者進行格拉斯哥昏迷評分(glasgow coma scale,GCS),發現患者恢復到可以自然睜眼、說話有條理、可依指令動作的水平,最終結果表明早期使用天麻鉤藤飲治療可以有效改善彌漫性軸索損傷患者的預后[67]。

4.2 高脂血癥

高脂血癥即血脂水平過高,武艷慧等[68]將96例高脂血癥患者隨機均分為治療組和對照組,分別給予天麻鉤藤飲和血脂康膠囊治療,結果顯示治療組有效率為97.91%,對照組則為89.58%。另有利用加味天麻鉤藤飲治療高脂血癥的研究顯示,加味天麻鉤藤飲組降血脂總有效率達90%,明顯高于藥物對照組(脈通膠丸,70%),此外加味天麻鉤藤飲還可以顯著降低高密度脂蛋白和甘油三酯水平[69]。

4.3 老年性耳鳴

老年性耳鳴是一種自然性生理過程,也是老年人比較常見的癥狀,嚴重的耳鳴影響睡眠與生活,也勢必影響身體健康。王仁忠等[70]研究了天麻鉤藤飲對老年性耳鳴的作用,以收治的60例老年性耳鳴患者作為研究對象,隨機分為對照組、治療組,治療組和對照組分別給予天麻鉤藤飲和杞菊地黃丸治療,之后對2組患者治療前后耳鳴出現環境、持續時間、對睡眠生活工作情緒的影響以及總體感受進行評分,結果顯示治療組各指標評分均顯著低于對照組,表明天麻鉤藤飲對老年性耳鳴具有一定的治療作用。

5 結語

天麻鉤藤飲是基于中醫理論指導、根據藥性配伍形成的中藥復方,動物實驗研究和臨床實驗研究發現,其單獨給藥和聯合給藥治療多種疾病都展現出了良好的效果,且不良反應較少。隨著藥理藥效作用研究的不斷深入,天麻鉤藤飲已經不僅僅局限于高血壓疾病的治療,其在治療其他心腦血管疾病方面也表現出了良好的療效。此外,對天麻鉤藤飲的質量控制研究也取得了一定的成效,但仍存在以下問題:目前對天麻鉤藤飲全方有效成分的研究較少,在質量標準控制方面仍有所欠缺;在進行工藝優化時其優化指標過于單一,單用天麻素作為指標不夠嚴謹;天麻鉤藤飲治療心腦血管疾病的具體機制仍有待進一步研究;在心腦血管疾病方面的作用指標過于單一,減弱了實驗結果的可靠性和準確性。中藥復方有效成分的研究是實現中醫藥現代化的關鍵,對復方制劑發揮藥效學、臨床指導用藥、潛力藥物的開發具有指導性意義,天麻鉤藤飲尚有許多潛在的藥理活性成分需要進行不斷挖掘,但如何準確地對天麻鉤藤飲的質量進行鑒定以及明確各個成分發揮的功效仍有待深入研究。

綜上所述,天麻鉤藤飲具有廣闊的應用前景,筆者通過整理、歸納和總結有關天麻鉤藤飲在心腦血管病方面的報道,揭示了其藥理作用和潛在的應用方向,同時對天麻鉤藤飲現階段有效成分的提取工藝進行概述,還為今后天麻鉤藤飲的質量控制研究提供了一些思路上的參考。本研究可為天麻鉤藤飲創新藥物的研發和藥效機制的研究提供相關文獻支撐,為發揮中醫藥優勢治療心腦血管疾病提供參考。