120例利奈唑胺致血小板減少的危險因素分析及風險預測模型構建Δ

自雪梅,張 峻,馮樸瓊,何 瑾#

(1.楚雄彝族自治州人民醫院藥劑科,云南 楚雄 675000; 2.昆明醫科大學第一附屬醫院臨床藥學科,昆明 650032)

利奈唑胺通過與細菌50 S亞基上核糖體RNA的23 S位點結合,抑制蛋白質合成,從而抑制細菌和毒素的產生[1]。其不良反應主要為骨髓抑制,血小板減少為其表現之一[2-5]。發生血小板減少會嚴重影響患者預后,而且與病死率關系密切,短期內也很有可能終止治療[6]。目前,針對我國人群的利奈唑胺危險因素預測研究主要集中于特殊人群,如老年患者[7]、腎功能不全患者[8-9]和肝損傷患者[10]。國內外研究關于利奈唑胺致血小板減少危險因素的討論尚無統一結論,絕大多數為定性研究,治療期間利奈唑胺的血藥濃度數據更是極少報道。因此,本研究在相關文獻研究的基礎上,監測利奈唑胺血藥濃度,建立Logistic模型聯合受試者工作特征曲線(ROC)的預測模型,對血小板減少的發生情況進行預測分析,以提高應用利奈唑胺治療的安全性。

1 資料與方法

1.1 資料來源

利用醫院信息系統(HIS)進行病歷查閱,采用回顧性研究方法,統計2017年6月至2022年5月昆明醫科大學第一附屬醫院接受利奈唑胺治療并進行藥物監測的患者。納入標準:年齡≥18歲。排除標準:血藥濃度未達穩態者;相關數據不完全者;合并急性腎損傷、急性肝損傷、膿毒血癥或血流動力學不穩定者;治療前合并血液系統疾病、急性胰腺炎、出血現象或彌散性血管內凝血者;接受放化療的惡性腫瘤患者。共納入有效病例120例,其中男性83例,女性37例;平均年齡(58.58±19.45)歲;體重60.00(54.00,71.75)kg。根據血小板減少與否分為減少組和未減少組。

1.2 方法

患者均使用利奈唑胺葡萄糖注射液(規格:300 mL∶利奈唑胺0.6 g與葡萄糖15.0 g)600 mg,靜脈滴注,每12 h給藥1次。

1.3 觀察指標

(1)收集患者利奈唑胺治療期間的臨床數據:年齡、性別、利奈唑胺谷濃度和利奈唑胺用藥前后血常規監測指標等。(2)血小板減少:①用藥前血小板計數>100×109/L,用藥后血小板計數<100×109/L;②用藥前血小板計數<100×109/L,用藥后血小板計數<基線值的75%。比較減少組與未減少組患者的臨床指標,采用Logistic回歸模型分析患者發生血小板減少的獨立危險因素,計算比值比(OR)及其95%CI,采用ROC曲線分析獨立危險因素對血小板減少發生的預測價值,計算聯合因子臨界值。

1.4 統計學方法

2 結果

2.1 患者基本情況

共納入有效病例120例,包括男性83例,女性37例?；颊叩幕咎卣饕姳?。

表1 患者的基本特征(n=120)

2.2 單因素分析

120例患者中,有29例(占24.17%)發生血小板減少,即為減少組,其余患者為未減少組。兩組患者感染部位分布的差異無統計學意義(P>0.05),其余情況見表2。

表2 單因素分析

2.3 多因素Logistic回歸分析

把單因素分析中差異有統計學意義的變量以及文獻報道中可能影響血小板減少的變量納入多因素Logistic回歸,見表3(僅列出差異有統計學意義的因素)。

表3 Logistic 回歸分析

2.4 Logistic模型及ROC曲線預測分析

因變量為患者是否發生血小板減少,自變量包括利奈唑胺谷濃度、基礎血小板計數、白蛋白水平、肌酐清除率和用藥時間,建立Logistic模型方程,Logit(P)=6.855+0.172×利奈唑胺谷濃度-0.019×基礎血小板計數-0.184×白蛋白水平-0.023×肌酐清除率+0.222×用藥時間;將Logistic模型方程進行變換,得出聯合預測因子計算公式,聯合預測因子=0.172×利奈唑胺谷濃度-0.019×基礎血小板計數-0.184×白蛋白水平-0.023×肌酐清除率+0.222×用藥時間,以此構建ROC曲線(圖1)。聯合預測因子的AUC高于其他指標,預測價值優于其他指標,見表4。

圖1 利奈唑胺致血小板減少的ROC曲線

表4 各危險因素對利奈唑胺致血小板減少發生風險的預測價值

3 討論

臨床上,發生血小板減少的原因很多,其中藥物是個不可忽略的因素[11]。利奈唑胺是引起藥源性血小板減少最常見的藥物[12]。年齡和體重是影響利奈唑胺血藥濃度的生理因素[13]。老年患者可能因基礎疾病多且病情復雜,肝腎功能退化造成藥物在體內蓄積,引起血藥濃度過高,而更容易發生血小板減少[14]。體重過低會由于藥物清除率低而導致利奈唑胺血藥濃度升高。與本研究單因素分析結果相符,即年齡和體重是引起血小板減少的危險因素。

本研究結果表明,利奈唑胺谷濃度、基礎血小板計數、白蛋白水平、肌酐清除率和用藥時間均是利奈唑胺致血小板減少的獨立危險因素。有回顧性研究結果顯示,基礎血小板計數、血肌酐水平和利奈唑胺谷濃度是發生血小板減少的獨立危險因素,但未提及利奈唑胺給藥劑量,且納入、排除標準與本研究存在差異,對血小板減少的定義也不相同(血小板計數<100×109/L或基線血小板計數降低>30%[15])。有研究發現,肝腎功能不全患者接受利奈唑胺治療發生血液系統不良反應的風險明顯增加[16-17],其原因可能與患者體內藥物代謝減弱,使藥物濃度升高有關[18],也可能是利奈唑胺的主要代謝產物在體內發生蓄積導致[19]。研究表明,腎功能不全患者血小板減少發生率為腎功能正?；颊叩?.375倍,利奈唑胺相關血小板減少呈濃度依賴[20]。利奈唑胺谷濃度與肌酐清除率呈負相關,肌酐清除率越低,利奈唑胺谷濃度越高,血液系統不良反應發生的風險越高[8]。白蛋白含量與肝功能密切相關,肝功能變化影響藥物代謝。肝功能狀態下降時,肝細胞中藥物酶減少,減慢生物轉化,增加血中游離型藥物,影響藥物的療效,毒性增加。Chen等[21]認為,治療前血小板計數低、腎功能不全、血清白蛋白濃度低和長期用藥是血小板減少的危險因素,該研究以血小板計數<100×109/L為血小板減少,排除血小板計數<100×109/L的患者,與本研究的納入、排除標準存在差異。張香云等[22]認為,用藥前已經發生血小板減少的患者,血小板計數降低風險并沒有因為使用利奈唑胺而增加,這可能與納入患者人群為重癥感染患者有關。夏天一等[23]認為,基礎血小板計數較高的患者,在用藥7 d內更容易發生血小板計數的大幅度、快速降低事件,該研究的血小板減少評估標準與本研究不同,可能會造成結果存在差異。

本研究結果表明,利奈唑胺谷濃度>6.96 mg/L、基礎血小板計數<220×109/L、白蛋白水平<31.25 g/L、用藥時間>7.5 d以及肌酐清除率<52.75 mL/min的患者發生血小板減少的風險更高。劉彥鑫等[24]認為,利奈唑胺用藥時間>7 d、血小板計數<200×109/L和肌酐清除率<50 mL/min是利奈唑胺相關血小板減少的三大獨立危險因素,與本研究結果類似。Choi等[25]認為,血小板減少的重要預測因素為利奈唑胺治療持續時間≥7 d、基線血小板計數<150×109/L、肌酐清除率<30 mL/min,與本研究納入的危險因素不同的原因可能是研究對象的納入、排除標準不同。劉曉慧等[26]的研究表明,用藥時間>10 d、用藥前白蛋白水平<30 g/L、用藥前血小板計數為100×109/L～200×109/L的患者更易發生血小板減少。目前研究中利奈唑胺谷濃度臨界值從8.2 mg/L[27]、13.5 mg/L[28]到15.4 mg/L[14]不等,對血小板減少定義的不同且各研究的納入、排除標準不同可能是造成利奈唑胺谷濃度臨界值存在差異的原因,還可能與給藥方案不一致有關。

Logistic聯合ROC預測模型的準確性常采用AUC評價,AUC為0.7～0.9時有較好的準確性,AUC>0.9時準確性更高。本研究將聯合預測因子作為診斷變量,其AUC為0.928,具有較高的準確性。董海燕等[29]將年齡、體重及基礎血小板計數聯合起來,建立Logistic模型預測利奈唑胺致血小板減少的發生,ROC曲線的AUC為0.847。沈赟等[7]以利奈唑胺用藥時間、基礎血小板計數和腎小球濾過率估計值為聯合預測因子,建立Logistic回歸模型,繪制聯合預測因子ROC曲線,AUC為0.821。1項進行利奈唑胺血藥濃度監測的研究中,以利奈唑胺谷濃度、年齡、血小板基線值、血肌酐水平及聯合預測因子為診斷變量繪制ROC曲線,AUC為0.849,能較好地預測血小板減少發生的風險[16]。

目前,對于利奈唑胺引起血小板減少的危險因素研究已經取得了一定的進展,但仍存在局限性:探討了獨立危險因素,未計算聯合預測因子對血小板減少的影響;未明確利奈唑胺具體的給藥方案、給藥途徑;未統一生產企業;未進行血藥濃度監測或血藥濃度結果未達穩態;存在較多干擾因素等。本研究統一了利奈唑胺的給藥方案、途徑及生產企業,同時監測了患者的血藥濃度,在多因素分析中發現,患者的利奈唑胺谷濃度、用藥時間、白蛋白水平、肌酐清除率和基礎血小板計數均與血小板減少的發生密切相關,綜合上述各危險因素計算聯合因子并構建預測模型,聯合預測因子的預測效能最好。本研究分別采用內部和外部驗證預測模型的準確率,方法為隨機抽取20例患者,根據預測模型方程計算臨界值,>-2.63時認為會發生血小板減少。內部驗證中發現1例預測錯誤,模型準確率為95%;外部驗證中發現3例預測錯誤,模型準確率為85%;且內外部驗證準確率的差異無統計學意義(χ2=1.111,P=0.292)。

綜上所述,利奈唑胺谷濃度是其引起血小板減少的危險因素之一,結合血藥濃度監測將利奈唑胺谷濃度控制在臨界值以下可以提升用藥的安全性。此外,臨床用藥期間,可將危險因素帶入聯合預測因子的計算公式,預測發生血小板減少的風險,當預測值超過臨界值時,應對患者血小板變化情況進行密切監測,及時調整給藥方案,避免血小板減少的發生。