左乙拉西坦片仿制藥與原研藥治療兒童癲癇的療效、安全性比較Δ

顏穎慧,王鳳嬌,王文娟,朱增燕

(蘇州大學附屬兒童醫院藥劑科,江蘇 蘇州 215025)

癲癇是兒童常見的神經系統疾病之一。在人群研究中,兒童癲癇的發病率為0.5～8/(1 000人·年)[1-3];我國癲癇流行病學調查結果顯示,我國癲癇患病率為5‰,首次發病年齡多在兒童、青少年時期[4]。左乙拉西坦作為新型抗癲癇藥,于2016年由國家藥品監督管理局批準原研品種進入我國市場。由于其作用靶點多樣、藥物相互作用少和不良反應較輕微等特點,逐步成為全面性發作及局灶性發作癲癇(除了失張力、失神和癲癇性痙攣)患兒的一線治療藥物之一[5]。2018年,隨著《4+7城市藥品集中采購文件》的發布,11個試點城市率先開展藥品集中采購。2019年,第1批國家組織藥品集中采購的25個藥物品種即包括左乙拉西坦片(規格:250 mg),且中標品種非原研品種。美國神經病學學會指出,癲癇的仿制藥替代不同于其他疾病的仿制藥替代,抗癲癇藥的仿制藥替代必須經主治醫師和患者的同意。盡管集采品種已通過仿制藥一致性評價,然而在真實世界中左乙拉西坦片仿制藥與原研藥的安全性、有效性及品種切換的可行性并沒有相關的研究數據可供參考。本研究采用回顧性隊列研究方法,探討左乙拉西坦片原研藥(開浦蘭)與仿制藥(吉易克)治療兒童癲癇的有效性與安全性,并調查兩個品種間存在的切換模式,旨在為原研藥與仿制藥的臨床綜合評價提供依據。

1 資料與方法

1.1 資料來源

本研究回顧了2020年1月至2022年6月于我院住院治療并使用左乙拉西坦片(規格:250 mg)的所有兒童癲癇患者的醫療記錄,并隨訪至2022年10月1日。我院醫學倫理委員會批準在該項研究中使用人類受試者的回顧性分析(審核編號:2022CS047)。研究收集了以下數據:(1)患者人口統計學資料,藥物治療持續時間、劑量以及患者是否接受單藥或多藥聯合治療;(2)藥房數據,以驗證藥物調配、調配日期及藥物品種;(3)住院患者出院后門診隨訪記錄(2020年1月1日至2022年10月1日)。表1顯示了125例入組患者的人口統計學及治療特征,由于癲癇診斷標準的完善及檢查檢驗技術的發展,入組患者中不存在癲癇類型歸類為隱源性癲癇[6]的情況。經過統計學檢驗,隊列呈現出相似的人口學特征及治療模式。

表1 隊列人口統計學資料

1.2 方法

自2020年1月1日起,我院中心藥房可調配左乙拉西坦片仿制藥與原研藥;而門診藥房強制使用仿制品種。在該項回顧性隊列研究中,筆者試圖量化自左乙拉西坦片仿制藥進入醫院目錄后,主治醫師可為患兒自主選擇品種的住院環境下,使用兩個品種患者的癲癇發作頻率減少率、再入院情況以及品種之間的切換情況。同時,隨訪住院環境中原研藥組患者門診隨訪過程中轉換為仿制藥的情況,以及轉換后是否存在回切。本研究中,切換定義為住院環境下發生的原研藥與仿制藥品種的互換;轉換指使用原研藥物的患者門診隨訪時被換為仿制藥物;回切被定義為使用原研藥的患者首先換到仿制藥,然后換回原研藥。盡管住院環境中發生的品種切換不能用于評估療效,但在一定程度上反映了醫師對兩個品種選擇的態度與條件,因此,仍對該部分數據進行統計分析。轉換人群來源于原研藥組,排除轉換前用藥<30 d的患者;患者一旦在門診發生品種轉換,其用于評估原研藥物有效性的觀察期結束。

研究人群根據以下標準選擇。納入標準:1歲<年齡<18歲;在整個研究期間連續使用左乙拉西坦片(無治療間隙>30 d)的住院治療患者。排除標準:無癲癇診斷(ICD9∶345.x癲癇或780.3x驚厥)者;住院過程中發生原研藥與仿制藥切換以及接受外科手術治療的癲癇患者。125例患者的入組過程見圖1。研究人群分為原研藥組和仿制藥組,并根據聯合用藥數量區分是否單藥治療。單藥治療被定義為在入院前90 d至最末次隨訪(或觀察期結束)時僅服用左乙拉西坦片控制癲癇的患者;多藥聯合治療是指在入院前90 d至最末次隨訪(或觀察期結束)時服用左乙拉西坦的同時至少使用另一種抗癲癇藥的患者。左乙拉西坦用藥劑量定義為患者末次出院后的維持劑量。

圖1 回顧性隊列研究入組過程

1.3 觀察指標

1.3.1 安全性指標:安全性結局指標為不良反應發生類型及發生率。對入組患者在住院或門診隨訪期間記錄的左乙拉西坦片的不良反應類型進行統計。

1.3.2 住院患者藥物切換指標:統計研究期間發生原研藥與仿制藥品種切換的住院患者的基線和治療特征;基于125例入組患者與發生切換患者資料,建立控制性別、年齡、癲癇類型和治療特征的二分類Logistic回歸模型,估計各變量與用藥品種切換之間的關聯。

1.3.3 原研藥組轉換率與回切率:使用Kaplan-Meier方法對原研藥組患者的轉換率和回切率進行估算。轉換率根據患者在每個時間間隔之前使用原研藥的情況下轉用仿制藥的累積概率計算。同時,為了計算回切率,在仿制藥轉換日期將時間重置為0,計算患者使用仿制藥后轉換回原研藥的累積概率。在2種累積概率的計算中,失去隨訪的患者作為刪失數據納入研究。同時隨訪患者的癲癇控制情況,定義最后1次隨訪無發作為癲癇控制,計算癲癇無發作率。

1.4 療效評定標準

有效性主要結局指標為發作頻率減少率,計算公式為:發作頻率減少率=[基線期(入組前3個月)平均每月發作頻率-觀察期內平均每月發作頻率]/[基線期(入組前3個月)平均每月發作頻率]×100%[7]。根據計算結果進行分級:(1)控制,發作頻率減少100%;(2)顯效,發作頻率減少>75%;(3)有效,發作頻率減少50%～75%;(4)改善,發作頻率減少25%～<50%;(5)無效,發作頻率減少<25%或發作增多。有效性次要結局指標為再入院率,對入組患者在研究期間的入院次數進行統計,并納入Logistic回歸模型,估計與癲癇控制之間的關聯。

1.5 統計學方法

2 結果

2.1 有效性與安全性

原研藥組共72例患者,仿制藥組共53例患者,原研藥組11例患者出現失訪,通過電話溝通取得其治療后癲癇發作頻率。入組患者在觀察期間的癲癇控制率見表2,由于兩組患者癲癇未控制(包括顯效、有效、改善與無效)的人數較少,在統計分析時對其進行了合并,最終對原研與仿制藥組癲癇的控制率進行分析。原研藥組患者的癲癇控制率為87.50%,仿制藥組為83.02%,兩組患者控制率的差異無統計學意義(χ2=0.497,P=0.481)。研究期間共報告4例不良反應,均為原研藥組患者,分別為2例情緒不穩和2例皮疹,患者未停藥或減量。

表2 兩組患者癲癇控制率比較

2.2 有效性關聯因素

為更好地控制潛在的偏倚因素,識別影響兩組患者癲癇控制情況的相關因素,本研究納入性別、年齡、癲癇類型、治療特征和再入院次數等構建Logistic回歸模型,結果見表3?；颊呗摵嫌盟帞盗吭黾訉⒔档桶d癇控制的概率,差異有統計學意義(OR=0.333,95%CI=0.114～0.969,P=0.044);而藥物品種及再入院次數與癲癇控制情況無明顯關聯。

表3 影響癲癇控制情況相關因素

2.3 住院環境下藥物品種切換結果

住院環境下,共14例患者在左乙拉西坦片原研藥和仿制藥之間進行了切換,患者的基線及治療特征見表4。兩組患者基線及治療特征相似,但在品種切換前癲癇未控制人數的差異有統計學意義(20.00%vs.100.00%,P=0.015)。納入性別、年齡、癲癇類型和治療特征等構建Logistic回歸模型,結果見圖2?；颊呷朐捍螖翟黾訉⑻岣咦≡浩陂g藥物品種切換概率(OR=2.7,95%CI=1.506～4.791,P=0.001);患者癲癇得到控制將降低品種切換概率(OR=0.07,95%CI=0.009～0.555,P=0.012)。

圖2 影響藥物品種切換相關因素的森林圖

表4 藥物品種切換患者治療特征

2.4 原研藥組患者的轉換率與回切率

原研藥組72例患者在出院后的門診隨訪過程中有11例失訪,作為刪失數據處理。平均隨訪時間為10.53個月。最終原研左乙拉西坦片累積轉換率為50.05%,累積回切率為30.74%;考慮到回切患者中存在回切為原研左乙拉西坦片500 mg大規格的情況,剔除并對累積回切率進行了校正,結果為20.29%。發生轉換患者的癲癇無發作率為92.86%,未轉換患者為76.67%。

3 討論

本研究通過回顧性隊列研究的方法報告了左乙拉西坦片仿制藥與原研藥治療兒童癲癇的有效性與安全性情況,結果顯示,仿制藥與原研藥在兒童癲癇控制率方面的差異無統計學意義(P>0.05);報告的4例不良反應均發生在原研藥組,但由于數量較少,不足以對藥物安全性得出結論。在隊列中,左乙拉西坦片仿制藥與原研藥有效性的差異無統計學意義(P>0.05),與Odi等[8]的研究一致,該研究數據顯示,歐洲批準的17種左乙拉西坦仿制藥的藥-時曲線下面積與原研藥平均比的90%CI完全包含在窄治療指數標準藥物的可接受區間(90%～111%)內?？刂苹祀s因素的Logistic模型結果也顯示,癲癇控制情況僅與聯合用藥數量相關,與選用藥物的品種無關。隨著聯合用藥數量的增加,患者癲癇得到控制的可能降低,與蘇格蘭新診斷癲癇患者30年隨訪的隊列研究結果[9]一致,可見每一次不成功的聯合用藥治療都將降低癲癇無發作的概率,這也催生了藥物難治性癲癇的概念。

隨著原研抗癲癇藥專利保護期的結束,在原研藥與仿制藥間切換的安全性逐漸成為癲癇治療的焦點。在一項針對美國神經科醫師的調查研究中,56%的醫師報告過相同化學名從原研抗癲癇藥換成仿制藥的不良事件,68%報告過轉換后至少1例癲癇復發[10]。Sander等[11]回顧了多個抗癲癇藥由原研藥轉換為仿制藥的研究,發現確實存在轉換失敗的可能,其中傳統藥物比新型藥物失敗的風險更多。而在本研究隊列中,進行品種切換的兒童患者較少,且基線及治療特征相似,但在品種切換前癲癇未控制人數的差異有統計學意義(P<0.05),集采切換成原研藥的4例患兒在切換前癲癇均處在未控制的狀態,這似乎顯示出主治醫師對原研藥的信任。14例品種切換的兒童患者在觀察期內未出現切換后癲癇發作頻率增加的情況,但仍存在癲癇未控制的情況?？刂苹祀s因素的Logistic模型結果表明,住院環境下藥物品種切換與入院次數增加和癲癇未控制相關,在一定程度上顯示出真實醫療環境中品種切換情景。左乙拉西坦為第2代新型抗癲癇藥[12],上市后多年在英國、美國無嚴重不良事件的報告[13]。在一項前瞻性研究中,48個月隨訪期內,接受左乙拉西坦仿制藥單藥治療的患者與拒絕切換仿制藥并繼續使用原研藥單藥治療的患者在每月癲癇發作數量和藥物相關不良事件方面的差異無統計學意義(P>0.05),腦電圖結果也沒有改變[14]。上述結果均支持本研究隊列未報告切換失敗病例的事實,證明仿制左乙拉西坦片與原研藥具有生物等效性。此外,原研藥組患者后期的門診隨訪過程中,轉換為集采品種的累積轉換率為50.05%,其癲癇無發作率較未轉換患者高,但考慮到人群存在選擇偏倚,結果不具比較價值。轉換患者累積回切率為20.29%,在門診強制調配仿制藥的前提下,這些數據也體現了原研藥在兒童癲癇患者中存在一定的持有率。

綜上所述,在本隊列研究中,左乙拉西坦片仿制藥與原研藥在兒童癲癇的治療中均是有效和安全的,可能影響癲癇控制的因素為患者聯合用藥數量。住院環境下藥物品種的切換更多出現在入院次數增加和癲癇未控制的情境下。選擇原研藥的患者后期門診隨訪過程約50%轉換為仿制品種,也存在轉換后回切的可能,原研藥仍有其固定的使用人群。本研究也存在一些限制,由于入組人群使用的是左乙拉西坦片劑,因此患者年齡多>4歲,也限制了入組的患者數。

(利益沖突說明:本研究作者聲明與基金項目資助企業不存在利益沖突,研究結果不受資助企業任何影響)