自體動靜脈內瘺維持性血液透析患者腹主動脈鈣化預測模型的構建*

任麗麗 郭寧 馮靜靜 楊惠敏 楊向東

(1.山東大學齊魯醫院血液透析中心,山東 濟南 250012;2.齊河縣人民醫院腎內科,山東 德州 251100)

慢性腎病(Chronic kidney disease,CKD)是世界范圍內的公共健康問題,隨著CKD患者腎功能逐漸減低,最終將發展成為終末期腎病(End stage renal disease,ESRD)[1]。腎臟替代療法是ESRD患者最主要的治療方式,血液透析療法是我國ESRD患者最常選擇的腎臟替代治療方式[2],其中自體動靜脈內瘺(Arteriovenous fistula,AVF)是臨床實踐指南推薦的首選血管通路[3-4]。雖然依賴于AVF的維持性血液透析具有能夠延長患者的生存時間和減少透析并發癥的優勢,但因此導致的血管鈣化,尤其是腹主動脈鈣化在這類患者中十分常見[5]。目前的研究[6-8]普遍認為血液透析患者腹主動脈的鈣化與心血管疾病的發病率和死亡率密切相關。據劉志紅等[9]研究可知,中國透析患者在為期4年的隨訪中,有79.3%的患者發生了腹主動脈鈣化(Abdominal aortic calcification,AAC),但在隨訪過程中,不到一半的患者定期完成了腹主動脈鈣化的評估。這些結果表明在實際生活中,維持性血液透析過程中發生的AAC容易被患者及臨床工作者所忽視,并且反復的影像學檢查也難以獲得患者較好的依從性。因此,本研究擬以自體動靜脈內瘺維持性血液透析患者的一般資料及臨床資料出發,構建能夠及時發現這類患者發生AAC的列線圖模型,現將結果報告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2019年1月—2022年10月于山東大學齊魯醫院血液凈化中心規律行維持性血液透析的患者175例,依據是否發生ACC分為AAC組(n=140例)和非ACC組(35例)。納入標準[10]:①年齡>18歲。②使用自體動靜脈內瘺透析時間不低于3個月。③每周透析不低于2次,每次4～5 h。排除標準[11]:①患有結締組織病、嚴重感染、原發甲狀腺及甲狀旁腺疾病、惡性腫瘤、近1個月內的心血管疾病。②患有嚴重營養不良、精神疾病、近1個月內有手術史。③其他影響鈣、磷代謝紊亂的疾病。④近3個月有使用影響鈣磷代謝的藥物,如糖皮質激素、鈣劑、磷酸鹽合劑等?；颊呔椴⒑炇鹬橥鈺?。

1.2 AAC評定標準及應變量的確定 所有患者均完善腹部側位X線,采用半定量評分系統[12]對患者的AAC進行評分,該評分系統重點關注腹部X線下患者第一節腰椎至第4節腰椎位置對應的腹主動脈前后壁的鈣化斑塊的長度。評分標準如下:0分,無主動脈鈣化沉積;1分,小而分散的鈣質沉積物填充少于相應椎體長度的1/3;2分,中等量的鈣化沉積物約為相應椎體長度的1/3及以上,但小于2/3;3分,嚴重鈣化量超過相應椎體長度的2/3及以上[11]。腹主動脈鈣化評分(Abdominal aortic calcification score,AACS)累積總分為24分。本研究將納入研究對象是否發生AAC作為應變量,當AACS記為0分時判定為非AAC患者(35例),AACS評分大于0分時判定為AAC患者(140例)。

1.3 一般資料及臨床資料的收集 一般資料包括年齡、性別、維持血液透析時間(計量單位為月)、糖尿病史、吸煙史(入院前吸煙超過100支)。體格檢查資料包括 BMI、收縮壓、舒張壓,所有體格檢查資料以透析前的數據為準。抽取患者透析日靜脈血,收集實驗室資料包括WBC、Hb、HCT、Alb、血鈣、血磷、 TC、TG、HDL、LDL、PTH、血清鐵和總鐵結合力(Total Iron binding capacity,TIBC)。

2 結果

2.1 兩組患者臨床特征比較 兩組年齡、性別、糖尿病患病率、BMI、吸煙史比較差異均無統計學意義(P>0.05)。AAC組收縮壓和舒張壓較非AAC組較高(P<0.05)。AAC組Hb、HCT、維持透析時間高于非AAC組(P<0.05),其他實驗室指標組間比較差異均無統計學意義(P>0.05)。見表1。

表1 自體動靜脈內瘺維持性血液透析患者臨床特征Table 1 Clinical characteristics of patients on arteriovenous fistula maintenance haemodialysis

2.2 風險預測因子的選擇及列線圖預測模型的構建 以納入患者是否發生AAC為應變量,共納入表1中22個自變量。因為不同自變量間可能存在線性相關,因此基于Lasso回歸進行降維處理并最終篩選出能夠有效對應變量進行預測的風險因子。經Lasso回歸分析結果可知,隨著懲階系數(λ)不斷增大最初納入自變量系數被逐步壓縮直至為0被剔除(見圖1)。Lasso回歸分析結果展示了兩個懲階函數值,分別為Log(λmin)和Log(λ1se),其中Log(λ1se)代表以相當于1個λ值標準誤為界作為篩選變量的標準。為避免過度擬合和尋找最佳的懲階函數值以篩選具有代表性的預測變量,使用Log(λ1se)值為選擇預測變量的標注值。最終篩選出9個有效的預測變量,分別為年齡、患者有糖尿病、BMI、舒張壓、維持血液透析時間、Hb、PTH、Alb、TIBC。見圖2。

圖1 22個臨床特征的系數曲線圖Figure 1 Coefficient curve for 21 clinical features

圖2 十折交叉驗證法變量篩選圖Figure 2 Ten-fold cross-validation method for variables screening

將篩選出的預測變量納入多因素Logistic回歸分析以計算納入患者發生AAC的回歸系數(見表2)并建立預測方程。最終的方程式為LogitP= -8.42+0.007×年齡+0.26×糖尿病+0.09×BMI+0.10×舒張壓+0.02×維持透析時間+0.40×Hb+0.002×PTH-0.86×Alb-0.04×TIBC。為了預測方程應用能夠更加簡便,本研究繪制了預測模型的列線圖(見圖3)。后續應用中,隨著依賴AVF行維持性血液透患者相關指標的進入可獲得最終的總評分,依據評分標尺能夠評估研究對象發生腹主動脈鈣化的概率。

圖3 自體動靜脈內瘺維持性血液透析患者發生腹主動脈鈣化預測模型的列線圖Figure 3 Nomogram for abdominal aortic calcification in patients on arteriovenous fistula maintenance haemodialysis

表2 經Lasso回歸篩選變量的多因素Logistic回歸分析Table 2 Multivariate logistic regression analysis of variables screened by Lasso regression

2.3 列線圖預測模型的評價 首先,利用列線圖預測模型對AAC組和非ACC組患者的鑒別能力產生混淆矩陣圖,其中真陽例數(TP)為87,假陽例數(FP)為4,真陰例數(TN)為31,假陰例數(FN)為53(見圖4)。依據混淆矩陣圖計算得出模型的精準率為0.96[TP/(TP+FP)]、準確率為0.67[(TP+TN)TP+TN+FP+FN]、特異度為0.89[TN/(TN+FP)]、敏感度為0.62[TP/(TP+FN)],由此可見該模型雖然對AAC和非AAC患者的鑒別能力只有0.67,但是鑒別AAC組患者的效率能夠達到0.96,提示該模型能夠有助于臨床工作中有效的篩選出AAC患者并及時進行腹主動脈鈣化的管理。隨后,采用Bootstrap法自我采樣500次以產生預測模型的ROC曲線評估該模型的整體預測效能,結果提示AUC為0.84[95%CI(0.76, 0.89)],提示本研究中預測模型具有較好的預測效能(見圖5)。在決策曲線中,可知對全部研究對象進行干預和全部不進行干預相比,利用該預測模型對參與者是否發生AAC進行篩選后進行干預能夠使患者獲得較好的獲益度(見圖6)。CA曲線提示列線圖模型的預測值與納入本研究的實際值之間具有良好的一致性,見圖7。

圖4 預測模型的混淆矩陣圖Figure 4 Confusion matrix of the prediction model

圖5 列線圖預測模型的ROC曲線Figure 5 ROC curve of the nomogram

圖6 列線圖模型的決策曲線Figure 6 Decision curve of the nomogram

圖7 列線圖模型的校準曲線Figure 7 Calibration curve of the nomogram

3 討論

血管鈣化是引起心腦血管疾病高發病率和高死亡率的重要因素之一,在CKD尤其是ESRD患者中血管鈣化更加常見。既往研究[13-14]認為維持性透析患者發生的心腦血管不良事件與腹主動脈發生鈣化密切相關,但是與冠狀動脈鈣化相比,AAC仍沒有得到足夠深入的研究并且由于病理上進展的隱匿性常被患者所忽略[15]。因此,開發一種能夠動態評估維持性血液透析患者腹主動脈鈣化是否發生的簡易工具有重要的臨床意義。列線圖預測模型能夠個體化評估臨床事件發生風險的統計學模型,通過評分的方式能夠簡便地預測患者發生某臨床事件的概率[16]。截至目前,仍未見有效地關于AAC的臨床預測模型。本研究利用依靠AVF行維持性血液透析患者的一般資料和實驗室檢查資料構建了列線圖預測模型,結果提示該模型的精準率能夠達到0.96,AUC為0.84,是一個能夠預測該類患者發生AAC的預測模型。

在本研究通過Lasso回歸篩選了9個用于構建列線圖模型的變量,分別為年齡、患者有糖尿病、BMI、舒張壓、維持血液透析時間、Hb、PTH、Alb、TIBC。既往研究[17-18]表明年齡、糖尿病、肥胖是血管鈣化的獨立影響因子,這與本研究結果類似。血壓測量包括收縮壓和舒張壓,其中收縮壓主要反應血管的阻力,而舒張壓主要反應人體血管對血液儲備能力的大小,傳統觀點認為單純控制收縮壓能夠減少心血管疾病的發生率和死亡率[19],但也有研究[20]認為舒張壓與心血管事件的相關性在CKD患者中較收縮壓更加明顯。另外,由于收縮壓和舒張壓之間存在強相關性,因此在Lasso回歸分析時通過共線性篩查將導致收縮壓和舒張壓不可能同時作為預測變量進入模型。但是,不可否認的是無論是收縮壓和舒張壓都與維持性血液透析患者發生AAC密切相關。此外,從構建預測模型的角度出發,血壓與AAC之間存在何種因果關系不在本研究探討范圍之內。與既往研究[13,21]類似的是,本研究也發現維持性血液透析時間與AAC的發生密切相關,這可能與維持透析時間越長的患者容易發生營養不良,而營養不良與AAC發生密切相關[21]。同樣,有研究[22]表明Alb是簡單評估維持性血液透析患者營養狀態的指標之一,Alb越低的患者發生AAC的風險越大,本研究也得到了同樣的結論。繼發性甲狀旁腺功能亢進是CKD和ESRD患者常見的并發癥,由于異常PTH的存在將導致鈣磷代謝紊亂從而引起血管、心臟瓣膜、軟組織等部位的轉移性鈣化[23-24],與本研究所建立預測模型結果一致,PTH越高的患者發生AAC的總評分越高。貧血是CKD和ERSD患者常見的并發癥之一,主要原因是由于EPO的絕對缺乏[25]。與Hb和紅細胞計數能夠直接反應人體貧血程度的指標相比,TIBC反應的是轉鐵蛋白與鐵結合的能力,從貯存鐵的水平進一步反應機體貧血的程度。與既往研究[26]結果相同,本研究發現AAC組患者TIBC較非AAC降低,這可能與維持性透析患者長期處于慢性炎癥狀態從容導致鐵的吸收障礙有關[27-28]。在本研究建立的預測模型中,隨著TIBC的減低,患者發生AAC的風險是增加的。

然而,本研究也存在一定的局限性。首先,本研究雖然通過bootstrap法對模型進行了內部驗證,但由于樣本量的限制未能進一步進行外部驗證,仍需多中心、大樣本的后續研究證實。另外,由于本研究為單中心、回顧性研究,數據采集過程中可能存在一定的偏倚,后續需要前瞻性隊列研究進一步證實。

4 結論

本研究結果提示,基于年齡、患者有糖尿病、BMI、舒張壓、維持血液透析時間、Hb、PTH、Alb、TIBC所建立的列線圖預測模型能夠有效地篩選依賴AVF行維持性血液透析而發生AAC的患者,從而及時對這類患者進行干預以降低血管不良事件的發生率。