血液高RDW和高N-MID OC/β-CTX比值在老年女性椎體骨折中的診斷價值*

鄒明 池繼敏 唐敏 桑陽 陳永麗 鄧順 岳建彪

(四川省骨科醫院,四川 成都 610041)

骨質疏松 (Osteoporosis,OP)是一種進行性的低骨量和骨組織微結構退化致骨脆性和骨折易感性增加的全身骨骼疾病[1-2],據估計影響全球2億女性[3]。我國女性患病率高于大多數歐美國家[4],50歲以上人群可達32.1%[5]。而骨質疏松癥的臨床意義在于出現的骨折,大約有二分之一的成年女性在其一生中會遭受一處或多處脆性骨折[1],由于人口老齡化,骨質疏松性骨折(Osteoporotic fracture,OPF)的發生呈逐年增加的趨勢,導致老年人死亡風險也持續性增加[6],造成社會和家庭的沉重負擔[7]。而我國60歲以上總人口大于2.6億,女性占48.76%[8],OPF其常見部位是椎體、髖部和前臂遠端等[6],而椎體骨折(Osteoporotic vertebral fracture,OPVF)最常見,患病率亦隨增齡而漸增[7],女性50歲后發生的終生概率可達15.1%[2]。大多數OPVF目前未得到診斷及醫療護理,故應重視脆性骨折患者的潛在原因,改進風險評估,以減輕骨折造成的巨大的健康和經濟負擔。慢性炎癥被認為骨質疏松癥的發病因素[9]及OPVF的危險因素[10]。紅細胞分布寬度(Red blood cell distribution width,RDW)近年來也被認為是慢性炎癥的標志物[11],與冠心病、心衰、腫瘤等多種疾病有關[12],與髖部、椎體骨折的不良轉歸相關已有報道[11,13],其升高可能與老年人中普遍存在的OPVF有關[10]。盡管OPVF是可預測的未來骨折[10],也已經確定了大量的危險因素,但為了改進風險評估,需納入更多超過骨密度或年齡等對骨折有顯著影響危險因素。本研究通過了解老年女性OPVF患者RDW與骨代謝平衡間的相關性,評估二者能否納入OPVF風險評估,為在老年女性中了解OPVF病因及作為未來骨折的預測因子提供新的基礎。

1 資料與方法

1.1 一般資料 納入2021年1月—2021年12月我院≥60歲女性骨質疏松住院患者786例,分為無骨折組(A組,378例)和OPVF組(B組,388例)。納入標準:①年齡≥60歲女性。②骨質疏松診斷符合原發性骨質疏松癥診療指南(2017)[7]的診斷標準之一:椎體脆性骨折;DXA測量骨密度的T值≤-2.5;骨密度T值(-2.5

1.2 方法 納入患者入院次日晨采集空腹血。在羅氏e601儀器上完成N-MID OC、β-CTX測定,日立7600生化儀測定Ca、P和Mg[14]及SysmexXN血細胞計數儀測定RBC、Hb、HCT、RDW-CV、MCV、MCH、MCHC。研究期間檢測指標室內質控累積變異系數(CV%)[14]:N-MID OC為4.02、β-CTX為3.33、RBC為1.64、Hb為0.78、MCV為0.9、MCHC為1.24、MCH為0.86、RDW為0.5、Ca為1.98、P為2.01、Mg為2.59。GE雙能X射線骨密度儀測量骨密度及島津COLLIMATOR TYPE R-300 DR進行X線攝片進行骨質疏松的診斷。

1.3 統計學分析 使用SPSS19.0、MedCalc19進行統計學處理。組間計量資料采用Mann-Whitney U檢驗,以中位數(四分位間距)[M(P25,P75)]表示;計數資料使用卡方檢驗;Spearman相關分析各指標相關性;二元Logistic回歸行危險因數分析;ROC曲線觀察指標的診斷性能,曲線下面積(AUC)比較采用Delong檢驗[14]。以P<0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組患者一般資料比較 B組Ca、P、Hb、HCT、MCV、MCH、MCHC含量較A組降低,RDW-CV、N-MID OC/β-CTX較A組增加,差異有統計學意義(均P<0.05)。兩組患者年齡、N-MID OC及β-CTX差異無統計學意義(均P>0.05)。見表1。

表1 兩組患者一般資料比較[M(P25,P75)]Table 1 Comparison of laboratory tests between fracture and non fracture groups

2.2 OPVF、RDW與各指標相關性 雙變量相關性分析顯示老年女性OPVF與β-CTX、Ca、P呈顯著負相關(均P<0.05),與RDW、N-MID OC/β-CTX呈顯著正相關(均P<0.05)。老年女性OPVF患者RDW與N-MID OC、β-CTX、Ca、P、Mg呈顯著負相關(均P<0.05)。見表2。

表2 OPVF、RDW與各指標相關性Table 2 The OPVF and RDW were correlated with each indicator

2.3 OPVF與各指標的風險因素 納入組間比較P值<0.1及與OPVF有明顯相關性指標行Logistic向前逐步回歸分析,顯示RDW、N-MID OC/β-CTX、Ca、P為老年女性OPVF的風險因素(均P<0.05),見表3。

表3 骨折二元Logistic回歸分析Table 3 Binary logistic regression analysis of fracture

2.4 RDW、N-MID OC/β-CTX比值分層與OPVF風險 RDW三分層(第1層:<12.9;第2層:12.9～13.8;第3層:≥13.8)顯示OPVF發生率在第3層較第1、2層明顯增加(χ2值分別為34.76、32.12)(均P<0.01)。N-MID OC/β-CTX比值三分層(第1層:<28.8;第2層:28.8～44.8;第3層:≥44.8)顯示OPVF發生率在第3層較第1、2層明顯增加(χ2值分別為9.86、12.26,均P<0.01)(見表4、圖1)。二者均以最低層為參考層進行Logistic回歸分析,表明值越高,老年女性OPVF風險越高,最高層是最低層的分別約3倍和2倍,OR分別為2.818(95%CI:1.942,4.090),1.734(95%CI:1.206,2.494)。見表5。

圖1 三分層與OPVF發生率Figure 1 Triple layer and the incidence of OPVF

表4 RDW-CV、N-MID OC/β-CTX分層與骨折率[n(×10-2)]Table 4 RDW-CV and N-MID OC/β-CTX stratification and fracture rate

表5 RDW、N-MID OC/β-CTX分層與骨折風險Table 5 RDW-CV and N-MID OC/β-CTX stratification and fracture risk

2.5 RDW-CV、N-MID OC/β-CTX比值在OPVF的診斷價值 二者聯合檢測較單獨檢測在對老年女性OPVF的診斷時可明顯提高診斷性能,其AUC最大為0.641,其敏感性、特異性、陽性預示值、陰性預示值分別為42.78%、82.01%、70.9%、58.3%,見表6、圖2。

圖2 RDW-CV、N-MID OC/β-CTX比值聯合診斷ROC曲線Figure 2 ROC curve of combined diagnosis of RDW-CV and NMID-OC/β-CTX ratio

表6 RDW、N-MID OC/β-CTX比值對老年女性OPVF的診斷價值Table 6 The diagnostic value of RDW-CV and N-MID OC/β-CTX ratio in elderly women with OPVF

3 討論

骨質疏松通常被認為是無聲的疾病,因為沒有骨丟失的癥狀,而骨折是最重要的臨床表現,多種危險因素會導致骨丟失增加。當產生最佳質量和強度的骨重建過程不平衡而致骨骼發生故障時,易發生骨折[15]。骨丟失被認為是由于骨重建率的增加及骨形成和吸收之間的負不平衡引起的[16],會發展為骨質疏松。而骨骼是一種代謝活躍的組織,骨轉換標志物(Bone turnover markers,BTMs)是反映骨吸收與骨形成過程中產生的蛋白質或蛋白質衍生物,被認為有助于識別骨折風險增加的患者。近年來,人們迫切希望使用BTMs來預測骨質疏松和骨折風險。骨鈣素(Osteocalcin,OC)是骨基質中最重要的非膠原蛋白,是一種依賴于維生素k的鈣特異性結合蛋白,由成骨細胞產生的一種BTMs[14]。OC分子在循環中具有相當的異質性,有不同的羧化狀態和不同的片段,而N-MID OC則是由完整OC裂解產生的穩定N段中分子片段,是骨形成的特異性標記物,與骨轉換率有關,是骨形成和吸收間的重要偶聯物。OC在OPF中的變化與風險預測報道不一,Morris等[17-18]報道OPF患者風險隨OC增高而增高,Qu等[19-20]卻發現OPF患者含量低于非骨折組,但與骨折的發生風險無關。本研究發現,在老年女性OPVF組中N-MID OC含量并未有明顯變化,與前述研究不一,但在OPVF中發生風險與Qu等[19-20]結果一致,也并不相關?？赡芘c骨鈣素反映了骨代謝的總體水平,在骨吸收時也釋放[21],當骨重建過程解偶聯,骨形成和吸收之間不平衡,釋放入血液循環中OC有不同程度的羧化有關。CTX是I型膠原在骨吸收過程中被破骨細胞降解時釋放到循環中的I型膠原交聯羧基末端肽片段,其組成的α天冬氨酸異構化為β形式(β-CTX),是骨吸收的特異性標記物,可用于評估骨吸收。在骨吸收增加的狀態下,血清中的膠原降解碎片(β-CTX)水平增加。崔寶甲等[20]發現在OPVF患者中β-CTX雖然明顯升高,但與椎體骨折的發生風險并無相關性。而Kanis[2]、Ivaska[22]、Qu[19]在老年女性中發現β-CTX較高,更易發生骨折,并較骨形成標志物與骨折風險的相關性更一致,可預測未來骨折風險。本研究發現在老年女性OPVF患者中β-CTX并未明顯升高,與其呈負相關,但非OPVF的風險因子,與崔寶甲等[20]研究一致。老年女性OPVF患者中β-CTX、NMID-OC含量未升高,可能與老年女性骨代謝一般處于低轉換狀態有關[14]。已有研究多注重單獨測定BTMs來研究其骨轉換狀態,而忽略了骨重建過程的不平衡。盡管有T值計算法來估計骨形成和吸收之間的平衡,但由于計算過于復雜,不易于臨床實踐采納[16]。本研究通過構建易于獲得的NMID-OC/β-CTX比值來表示骨形成和吸收之間平衡[14],研究其與OPVF之間相關性來更好地理解OPVF的潛在機制。結果發現,NMID-OC/β-CTX比值與老年女性OPVF患者存在顯著正相關,是其風險因子。三分層顯示比值越高,骨折風險、發生率越高,最高層是最低層的2倍,ROC分析可用于老年女性OPVF的診斷。表明NMID-OC/β-CTX比值更好地反應了骨形成與骨吸收之間的解偶聯及不平衡[14]。比值增加,表明骨形成大于骨吸收,骨重建周期變長而導致更多的骨去除而不是替換,故有更多的骨丟失而致骨脆性增加。鈣、磷、鎂是骨基質的主要礦物質,骨骼是維持血液適宜鈣、磷、鎂濃度及比例的調節庫,在老年女性OPVF患者中Ca、P含量明顯降低,呈負相關,表明在OPVF患者中骨質流失,礦物質含量負不平衡,為老年女性骨折的風險因素,這可能與老年女性礦物質攝入、腎的排泄及多種調節激素有關。

RDW 是全血細胞計數(CBC)報告中的一個常規參數。它是反應紅細胞大小和形狀變化的一個指標,其值隨紅細胞異質性增加而增加,以表明最終的紅細胞大小不等增多,常用RDW-CV來表示。在其常規臨床應用被認為是血液病的有用診斷工具,特別是貧血診斷的合適參數。近年來,由于RDW與不同的非血液學臨床條件之間的炎癥病理生理學特征的關聯,尤其與老年人的死亡率和發病率增加相關,RDW引起了人們的興趣。然而其與OPVF的發生,骨代謝平衡的關系尚未充分研究。本研究發現老年女性OPVF患者中Hb、HCT、MCV、MCH、MCHC等紅系指標降低,可能與老年女性OPVF患者營養缺乏有關,但這些指標并非OPVF風險因素。而RDW明顯升高,這可能與在老年人中較高的RDW值被視為與年齡老化同時發生的虛弱增加有關[23],而虛弱可致跌倒等骨折風險增加,且在OPVF患者中獨立于Hb等營養、貧血指標[10]。其與N-MID OC、β-CTX、Ca、P、Mg等骨代謝指標呈負相關,這與Zarzeczny等[24]研究一致。三分層分析老年女性OPVF患者中RDW-CV含量越高,OPVF的發生率明顯增加,是其危險因素,與Hong等[10]認為RDW升高與椎體骨折幾率增加一致,且最高層是最低層的約三倍。老年女性OPVF患者中RDW-CV的升高,可能與老年女性基體處于潛在慢性炎癥有關,這種炎癥系增齡性衰老所致[10-11、25],會導致紅細胞變形性和紅細胞體積的異質性[11],RDW不但是衰老的有效標志物,還反映了全身炎癥[11、25]。炎癥、衰老均是是骨質疏松及骨折的發病因素[9-11],炎癥通過改變骨礦化和骨吸收之間的平衡來影響骨轉換[15],而RDW可被認為是慢性全身性炎癥與OPVF之間關聯的潛在中介物,可作為未來OPVF的強大預測因子,在老年女性OPVF的診斷中具有一定的診斷價值,而在聯合N-MID OC/β-CTX檢測時,對老年女性OPVF患者的診斷可進一步提高診斷能力。

本研究測定指標從血液里較易獲得,N-MID OC/β-CTX比值來表示骨形成和吸收之間平衡來研究與OPVF間的相關性,較Gossiel[16]等的方法更為簡單,易于臨床推廣應用,也更好減小不同單一標志物測定異質性問題。聯合檢測提高診斷性能。但本研究僅研究了RDW在老年女性OPVF中的診斷價值,未納入其他骨折類型;沒有測定參與者的鐵、維生素等影響紅細胞代謝指標的水平,不能完全排除這些變量的影響;沒有測定反應機體炎癥的指標與RDW升高的相關性。還需進一步深入研究。

4 結論

本研究結果提示,血液高RDW與N-MID OC/β-CTX比值在老年女性OPVF患者中存在相關性,其水平升高,OPVF發生率及風險越高,二者聯合檢測可提高對OPVF的診斷能力,且這些指標檢測快速和無創,可在臨床實驗室中常規檢測并納入臨床實踐以幫助臨床醫生早期識別老年女性OPVF高風險者,早預防、早干預和治療。但需納入更多樣本驗證,獲得更理想的cut-off值及更高的診斷敏感性和特異性。