外周血中性粒細胞與淋巴細胞比值對老年轉移性食管癌免疫治療預后的影響

朱武剛 翟晨彤 劉德干 徐文靜

食管癌是危及人類健康的重大疾病,在全球最常見的癌癥中排名第八,在癌癥相關死亡原因中排名第六[1]。其中有超過一半的新發病例和死亡病例發生在我國[2]。目前,食管癌的治療首選手術切除或內鏡治療,但大多數病人診斷食管癌時已出現遠處轉移,失去手術機會[3],并且隨著社會老齡化的加劇,高齡食管癌病人所占的比重越來越高[4],無法耐受強烈化療。

與傳統化療的抗腫瘤機制不同,免疫檢查點抑制劑(ICIs)通過阻斷程序性死亡受體1(PD-1)/PD-1配體(PD-L1)通路,增強T細胞的療效和特異性來抑制腫瘤進展[5-6]。但是,免疫治療并不是在所有病人中都能取得預期療效[7]。有研究顯示,只有四分之一至五分之一的人群可以從免疫治療中獲得長期益處[8],這就需要我們在治療前篩選出免疫治療的獲益人群。目前潛在的預測性生物標志物,如PD-L1表達水平、腫瘤高突變負荷(TMB)存在不同閾值不同檢測方法的限制、檢測繁瑣、費用較高等缺點,在臨床實踐中難以開展[9]。因此,實際臨床工作中亟需簡單、經濟、有效的可以預測免疫治療療效的預后指標。

炎癥已經被證實是癌癥發生和發展的主要驅動因素之一[10-11]。人體炎癥及免疫的相關細胞,如中性粒細胞、單核細胞和淋巴細胞等,在腫瘤與炎癥相互交聯的調控中發揮著重要作用[12]。中性粒細胞與淋巴細胞比值(neutrophil/lymphocyte ratio,NLR)作為反映炎癥的血清學標志物之一,在肝癌、胰腺癌、肺癌等多種惡性腫瘤預后中的價值已被多項研究結果證實[13-15]。最近有研究報道了NLR對局部晚期食管癌預后的影響[16-17],但其在老年轉移性食管癌免疫治療預后預測中的價值仍不清楚。因此,本研究旨在探討治療前NLR水平是否與接受ICIs治療的老年轉移性食管癌病人的預后相關。

1 資料與方法

1.1 研究對象 選取2019年1月31日至2022年7月31日期間興化市人民醫院收治的接受ICIs治療的老年轉移性食管癌病人。納入標準:(1)病理證實為食管癌,包括鱗癌和腺癌,根據第八版TNM分期確定有遠處非區域淋巴結或臟器轉移;(2)年齡≥60歲;(3)既往未接受放療、化療和手術治療;(4)治療前無感染性疾病,無血管炎、系統性紅斑狼瘡等血液系統疾病;(5)接受ICIs治療至少2個周期;(6)初始ICIs治療前1周內有完整的血液學檢測結果。排除隨訪資料不全的病人。

1.2 資料收集 通過電子病歷系統提取病人的基本特征,如年齡、性別、吸煙史、飲酒史、美國東部腫瘤協作組評分(Eastern Cooperative Oncology Group,ECOG)等。記錄腫瘤的病理特征,如TNM分期、分化程度、轉移部位。收集病人進行免疫治療前1周內的實驗室檢查結果,包括中性粒細胞計數、淋巴細胞計數和單核細胞計數,并計算NLR。

1.3 隨訪 本研究納入的所有病人每3個月進行一次隨訪,隨訪內容包括體格檢查、腫瘤指標、B超及胸部CT等,由兩位副高職稱以上的醫師對檢查內容進行獨立評估,根據實體瘤免疫治療療效評價標準(immune response evaluation criteria in solid tumor, iRECIST)[18]評估病情進展。無進展生存期(progression free survival,PFS)定義為PD-1抑制劑開始使用日期與疾病進展日期之間的時間,總生存期(overall survival,OS)定義為PD-1抑制劑開始使用日期至病人死亡或至末次隨訪日期的時間。隨訪截止日期為2023年2月28日。

2 結果

2.1 臨床特征 本研究共納入116例食管癌病人,其中男73例,女43例,年齡60～82歲,中位年齡為67歲,其中68例病人有吸煙史。116例病人中,90.5%(105/116)經病理診斷為鱗癌,9.5%(11/116)為腺癌;95.7%(111/116)病人的ECOG評分為0～1分,4.3%(5/116)為2分。腫瘤病理:高分化23例(19.8%),中分化41例(35.4%),低分化52例(44.8%)。腫瘤發病部位:食管上段39例(33.6%),食管中段47例(40.5%),食管下段30例(25.9%)。所有病人均明確有遠處轉移,其中非區域淋巴結轉移31例(26.7%),臟器轉移85例(73.3%)。所有病人均接受免疫治療聯合化療,其中使用卡瑞利珠單抗53例,帕博利珠單抗4例,信迪利單抗34例,替雷利珠單抗25例?；煼桨笧樽仙即蓟蛱婕獖W±鉑類藥物。

2.2 NLR臨界值的確立及與臨床特征的關系 基于病人的生存狀態和生存時間,使用X-tile軟件找出NLR的最佳臨界值為2.8。以2.8為截斷點,NLR<2.8為低NLR組,NLR≥2.8為高NLR組。低NLR組有57例(49.1%),高NLR組有59例(50.9%)。2組性別、年齡、吸煙史、病理類型、分化程度、腫瘤位置、轉移部位、ECOG評分和免疫治療藥物類型差異均無統計學意義(P>0.05),見表1。

表1 不同NLR分組病人臨床病理特征比較(n,%)

2.3 影響老年轉移性食管癌病人免疫治療預后的單因素及多因素分析 單因素Cox回歸分析顯示,NLR水平、ECOG評分與病人OS及PFS均相關,見表2。將單因素Cox回歸分析有意義的變量納入多因素Cox回歸分析,結果表明,NLR、ECOG評分是老年轉移性食管癌病人免疫治療OS及PFS的獨立影響因素。見表3。

表2 單因素Cox回歸分析病人臨床病理特征與生存預后的關系

表3 多因素Cox回歸分析病人臨床病理特征與生存預后的關系

2.4 NLR的預后預測價值 采用Kaplan-Meier法分別構建NLR與OS、PFS的生存曲線。低NLR組的中位OS為17.2個月,高NLR組的中位OS為6.8個月,2組差異具有統計學意義(P<0.001)。低NLR組的中位PFS為9.7個月,高NLR組的中位PFS為3.5個月,2組差異具有統計學意義(P<0.001) 。見圖1。

圖1 低NLR組與高NLR組OS以及PFS的Kaplan-Meier生存曲線

3 討論

食管癌是我國高發的惡性腫瘤之一,因早期癥狀隱匿,診斷時多數已出現遠處轉移,失去手術和放療的機會?；熓寝D移性食管癌的主要治療手段,但有效率較低且不良反應發生率較高[19]。許多高齡病人臟器儲備功能較差,并且往往合并有多種基礎疾病,因此無法耐受強烈化療。近年來隨著CheckMate-648、ESCORT-1、KEYNOTE-590等研究結果的相繼發布,一線化療聯合免疫治療已成為老年轉移性食管癌的標準治療[20-22]。但值得注意的是,部分病人還無法從免疫治療中獲益。因此,我們努力尋找臨床上可用于判斷食管癌免疫治療預后的指標,從而使病人可以從當前治療策略的抉擇中最大程度的獲益。

目前,炎癥與惡性腫瘤之間具有密切關聯已經成為學界的共識,越來越多的研究表明,系統性炎癥反應不僅促進或抑制腫瘤的發生和進展,還影響病人對全身抗腫瘤治療的反應[23-24]。NLR是系統性炎癥反應的重要指標之一,本研究探討了NLR與接受免疫治療的老年轉移性食管癌病人預后的相關性,是少數在老年轉移性食管癌一線免疫治療中探索生物標志物的研究。本研究進一步優化 NLR分組的界值,不同于以往研究中采用中位數作為截斷值或ROC曲線多次分組衡量得出的截斷值,而是采取了一種更加客觀和科學的方法,利用X-tile軟件進行連續型變量的分類,得出最優截斷值[25]。本研究結果顯示,在接受一線免疫治療的老年轉移性食管癌病人中,NLR與PFS和OS顯著相關。多因素Cox回歸分析表明,NLR、ECOG評分是病人預后的獨立影響因素。這與劉思凡等[17]在進展期食管癌中觀察到的結果相一致。NLR可以作為抗PD-1免疫治療的老年轉移性食管癌病人簡單、經濟、有效的預后指標。

綜上所述,NLR作為一種簡單、經濟且有效的預后指標,可以作為老年轉移性食管癌病人免疫治療療效的預測因子,有利于臨床決策。本研究的主要局限性是單中心、回顧性研究,還有一些潛在的混雜因素可能影響本研究結果。因此,我們期望一項前瞻性、多中心、大樣本的臨床試驗來進一步探索。