使用雙膦酸鹽藥物患者種植體早期失敗率及術后藥物相關性頜骨壞死的單組率Meta分析

葉 鵬 朱姍姍 陸支越 蔡業軍

近年來,口腔種植已經成為牙齒缺失修復的首選治療方法之一。因其不損傷鄰牙、舒適性好及咀嚼效率高等優勢,逐漸被廣大醫生及患者所接受[1]。種植體治療成功的關鍵是種植體與牙槽骨之間形成良好的骨結合。若種植體、骨界面的骨結合形成障礙,將導致種植體早期失敗[2]。種植體早期失敗的影響因素是多方面的,而宿主使用雙膦酸鹽藥物(bisphosphonates,BPs)是重要危險因素之一。BPs是20世紀80年代開發的一類用于治療破骨細胞介導的溶骨性疾病(如骨質疏松、Paget病、多發性骨髓瘤、惡性腫瘤骨轉移等)的藥物[3]。這類藥物通過抑制破骨細胞功能,打破骨代謝平衡,進而抑制骨吸收活動。然而,種植體骨結合過程高度依賴成骨細胞與破骨細胞功能活動的動態平衡,才能完成初期骨改建及最終種植體骨界面的骨結合。所以,不斷有文獻報道口服或靜脈注射BPs患者發生種植體早期骨結合失敗,甚至術后發生藥物相關性頜骨壞死(medication-related osteonecrosis of the jaw,MRONJ)[4,5]。

美國口腔頜面外科醫師協會近年來發布的專家共識建議對于使用抗骨質吸收藥物的腫瘤患者謹慎開展種植手術;對于使用抗骨質吸收藥物的骨質疏松患者,雖然種植術后相關風險較低,但需充分告知[6]。然而截至目前,因缺乏足夠證據,該專家共識中僅明確使用狄諾塞麥的患者種植術后MRONJ發生率為0.5%,而無法提供使用BPs患者種植體早期失敗率及術后MRONJ發生率的準確數據[6]。因此,本研究擬對口服或靜脈注射BPs患者的種植體早期失敗情況及術后MRONJ發生率進行單組率Meta分析,為臨床風險評估及臨床指南的完善提供科學參考。

資料與方法

1.納入標準:①研究類型為臨床觀察性研究;②研究對象為接受口腔種植手術前曾經或正在口服或靜脈注射BPs的患者;③結局指標為早期種植體脫落、頜骨壞死。

2.排除標準:①重復發表的文獻;②無法獲取全文的文獻;③無效應指標的文獻;④未區分BPs使用方式的文獻;⑤研究對象在種植手術后才啟動BPs治療的文獻;⑥個案報道;⑦研究對象少于5的病例系列報道;⑧數據不全的文獻;⑨綜述文獻。

3.檢索策略:通過計算機檢索Cochrane Library、Wiley Online Library、PubMed、中國知網、萬方數據知識服務平臺,時限為建庫至2022年5月。英文檢索詞:Bisphosphonate、Dental implant、Implant placement;中文檢索詞:雙膦酸鹽、口腔種植、種植體。以主題詞和自由詞相結合進行檢索。

4.文獻篩選與資料提取:由兩名獨立的研究員依據納入、排除標準獨立進行文獻篩選、數據資料提取及文獻質量評價,意見不一致時,結果由全體作者討論后決定。提取資料包括第一作者、文獻發表時間、樣本量、早期種植體脫落數、頜骨壞死病例數、BPs種類、劑量、頻次及用藥持續時間。

5.文獻質量評價:采用Cochrane協作網推薦的觀察性研究質量評價工具紐卡斯爾-渥太華量表(Newcastle-Ottawa-Scale,NOS),對納入研究從3個維度(研究對象、組間可比性及結果測量)共8個項目(研究對象4個項目、組間可比性1個項目及結果測量3個項目)進行文獻質量評分[7]。8個項目中除組間可比性一項最高可得2分外,其他條目最高可得1分,總分范圍0～9分。根據NOS評分,將文獻質量劃分為低(<5分)、中(≥5且<8分)及高(8～9分)3個等級。

6.偏倚分析及控制:本研究可能存在的偏倚主要來自于文獻檢索、文獻選擇及數據提取過程。研究者通過完善檢索策略,降低查找性偏倚;通過檢索各類主流英文文獻數據庫及中文數據庫,力爭收集完整的研究資料,降低發表偏倚;通過設置兩名獨立研究員按照統一納入標準進行文獻篩選,數據提取及文獻質量評分,以控制選擇者偏倚、納入標準偏倚、提取者偏倚及質量評分偏倚。

7.統計學方法:使用Stata 15.0軟件進行統計分析。各研究間異質性采用Cochranq檢驗及I2檢驗進行判斷,當P異質性≥0.1且I2<50%時,說明研究結果間異質性較小,應用固定效應模型進行分析;反之,當研究異質性較大時,嘗試分析消除,若仍無法避免時應用隨機效應模型進行Meta分析。95%置信區間(95% CI)不跨越無效線0為結果有統計學意義。發表偏倚采用Egger檢驗,并繪制Egger檢驗回歸圖進行評估。

結 果

1. 文獻篩選:根據檢索策略總共檢索到3172篇相關文獻,閱讀標題和摘要后剔除3081篇文獻,查閱全文后再次排除78篇文獻。最終共13篇合格文獻被納入分析(圖1)。其中關于口服BPs患者種植情況11篇,靜脈注射BPs患者種植情況2篇,均為英文文獻[5,8～19]。

圖1 文獻篩選流程

2.納入文獻基本情況(表1):13篇文獻中使用BPs患者總共植入1261顆種植體,其中口服BPs患者植入1182顆,靜脈注射BPs患者植入79顆。其中總共25顆種植體發生早期脫落(修復負重前脫落),且均發生于口服BPs患者。僅1例患者種植術后發生MRONJ,該患者曾靜脈注射唑來膦酸鈉。根據NOS評分進行文獻質量評估,結果顯示最低文獻評分為5分,最高8分,其中中等質量文獻12篇,高等質量文獻1篇。

表1 13篇納入文獻的基本特征

3.口服BPs患者早期種植體失敗率:共納入12篇口服BPs患者接受口腔種植手術的文獻,包含1182顆種植體,早期因骨結合失敗而發生脫落的種植體25顆。合并種植體早期失敗率為1.7%(95% CI:0.3%～3.9%)。異質性檢驗結果顯示各研究結果見存在異質性(P異質性<0.1且I2>50%),故選擇隨機效應模型進行合并分析(圖2)。

圖2 口服雙膦酸鹽藥物患者種植體早期失敗率森林圖

4.口服BPs患者種植術后MRONJ發生率:所有1182顆種植體在隨訪期間,均未發生種植體區域的MRONJ。故合并結果顯示口服雙膦酸鹽藥物患者種植術后MRONJ發生率為0。

5.靜脈注射BPs患者早期種植體失敗率及MRONJ發生率:共納入2篇報道靜脈注射BPs患者接受口腔種植手術的文獻,18例患者總計植入79顆種植體,早期均骨結合成功。合并結果顯示,早期種植體失敗率為0。1例患者在術后18個月發生種植體區域頜骨壞死,故合并結果顯示靜脈注射BPs患者種植術后MRONJ發生率為5.6%。

6.發表偏倚評估:應用Egger檢驗及回歸圖評估所納入的有關口服雙膦酸鹽藥物患者種植的文獻發表偏倚。計算得P=0.05,95% CI:-4.979～-0.006,表明本研究納入文獻不存在發表偏倚(圖3)。

圖3 口服雙膦酸鹽藥物患者種植失敗率相關文獻發表偏倚Egger檢驗回歸圖

討 論

目前,關于影響種植體早期失敗的確切危險因素尚無定論,多數人認為種植體系統及規格、不同牙位、骨增量手術、過早負載等是影響種植體早期失敗的主要危險因素[20]。這些因素大多可通過術前準確評估、術中嚴格精準的操作及術后精心護理進行規避。

口腔種植作為一種有創的牙槽外科手術,其成功依賴于正常的骨代謝活動。這就意味著宿主使用干擾正常骨質代謝的藥物,可能影響種植體骨結合。BPs藥物誕生之初,便因其優異的抑制破骨細胞功能而廣泛應用于治療骨質疏松、多發性骨髓瘤及惡性腫瘤骨轉移等代謝性骨病[21]。其中口服類BPs生物利用率較低,藥理作用相對較弱,但臨床使用頻率高。而靜脈注射類BPs生物利用率高,與全身骨質高度親和,可長期持久發揮藥理作用。自2014年美國口腔頜面外科醫師協會將靜脈注射BPs(因惡性腫瘤接受治療)列為種植手術禁忌證[22]。絕大多數臨床研究僅聚焦于口服BPs患者接受種植手術的成功率。然而,關于口服BPs是否意味著種植體失敗率的升高,文獻報道前后不一。多數臨床研究結果顯示口服BPs患者種植體早期失敗率與健康人群無異,但也有部分研究顯示,口服BPs患者種植體早期失敗率可高達5.9%～6.5%,其明顯高于健康人群發生率(0.76%～1.31%)[12,13,23]。

本研究僅關注種植體早期失敗率,即在修復前因骨結合失敗而出現的種植體脫落,因為種植體早期失敗與骨代謝關系甚密,而遠期種植體脫落原因復雜,多與不良咬合應力、口腔衛生環境、副功能活動等相關。所以,本研究僅提取文獻中種植體早期失敗數據,避免結論偏差。本研究關于口服BPs患者,共納入11篇英文文獻,涉及1182顆種植體,Meta分析計算合并早期失敗率為1.7%(95% CI:0.3%～3.9%),與種植手術相關的MRONJ發生率為0。其中,種植體早期失敗率與既往大樣本量文獻報道的健康人群種植體早期失敗率相當[23～25]。這說明總體水平來看,口服BPs患者不僅可接受種植手術,且早期成功率與健康人群大致相當。

有研究者提出口服BPs時間越長,種植體失敗或MRONJ風險越高[21]。然而,美國口腔頜面外科醫師協會2022年發布的專家共識認為,藥物使用時間可能是一個危險因素,但其總體風險很低,因為有大樣本量前瞻性隨機對照試驗報道,在口服BPs長達9年的患者群體重比較,差異無統計學意義的種植體失敗率及MRONJ發生率[6]。另外,關于種植手術前是否需要停用BPs問題,2014年美國口腔頜面外科醫師協會基于一篇動物實驗結果提出對于伴服激素、抑制血管生成藥物或服用BPs時間超過4年的患者術前建議停用2個月,術后3個月待骨愈合完成后再恢復藥物使用。然而,越來越多研究報道結果與此不符,甚至矛盾[26]。所以美國口腔頜面外科醫師協會2022年發布的專家共識認為,關于是否需要停藥問題,目前沒有統一意見,無法達成共識[6]。

因此,筆者建議對于未伴有其他全身系統性疾病、僅口服BPs的患者,在詳細采集病史、完善臨床檢查后,可參照健康患者進行常規種植手術。但若患者同時伴有其他相關風險因素,如長期大量吸煙、大量服用糖皮質激素或抑制血管生成類藥物等時,術前需向患者充分告知種植體早期失敗甚至發生MRONJ的風險。術中盡量采用微創、精準的手術方式,將手術創傷降到最低,避免相關風險事件發生。

此外,靜脈注射BPs(因腫瘤治療需要)自2014年被列為種植手術禁忌證,至今鮮有大樣本量關于靜脈注射BPs患者種植失敗率的報道。本文僅納入2篇相關文獻,涉及79顆種植體,平均靜脈注射BPs時間均超過2年。結果顯示,所有種植體均實現早期骨結合成功,但其中1例(5.6%)患者在種植術后18個月出現種植牙區域骨壞死,種植體連同死骨松動被手術取出。從本研究結果可以看出,靜脈注射BPs患者種植體早期骨結合可能是可以實現的,但遠期可能因種植體周圍骨質代謝異常而發生出現MRONJ。美國口腔頜面外科醫師協會報道使用BPs患者種植術后MRONJ發生率依舊未知[6]。但本研究結果初步顯示,口服BPs患者種植術后MRONJ發生率為0,靜脈注射BPs患者種植術后MRONJ發生率為5.6%。

綜上所述,本研究通過單組率Meta分析方法,首次總結了口服或靜脈注射BPs患者種植體早期失敗率及MRONJ發生率,為臨床評估相關風險提供了科學依據。但本研究也存在一些不足。首先,本研究納入文獻及病例數相對有限,部分文獻未準確報道口服BPs劑量、頻次及持續使用時間,造成無法按藥物使用方法進行亞組分析,可能影響最終合并結果的解讀。其次,MRONJ并非都發生于種植術后近期,部分病例發生于種植體負重后,所以要求足夠長的隨訪時間,方可能出現目標事件。但納入的部分文獻僅報告了平均隨訪時間,未明確所有病例的具體隨訪時間,可能存在部分患者隨訪時間過短,影響合并MRONJ發生率的準確性。另外,本研究未檢索除英語外的其他外文數據庫,可能遺漏相關文獻數據,影響研究結果的可靠性。最后,本研究納入文獻多為回顧性觀察研究,研究間存在一定異質性,未來有必要開展高質量的前瞻性隨機對照干預試驗,進一步論證本研究觀點,但考慮種植體早期失敗率及MRONJ發生率總體較低,需開展多中心聯合研究才能滿足樣本量要求。