部分脾動脈栓塞術對比脾切除術治療肝硬化脾功能亢進的Meta分析

張志強 蒲 瑩 陳 偉 劉 波

脾功能亢進是一種綜合征,臨床上以脾大,血細胞減少,骨髓造血細胞相應增生為主要表現,分為原發性和繼發性兩大類[1～3]。前者的病因及病機目前尚不清楚,而后者相對明確,主要包括感染、門靜脈高壓、血液疾病、腫瘤、免疫相關性疾病等。臨床起病以繼發性原因居多,主要為慢性肝病晚期,即門靜脈高壓引起的肝硬化失代償期[4,5]。目前其治療主要包括內科治療、外科手術切除、介入治療、射頻消融治療、放射治療等,其中外科脾切除為傳統的治療手段,但隨著介入技術的發展,部分脾動脈栓塞術(partial splenic artery embolization,PSE)因其創傷小、住院時間短、費用低等優點,近些年逐漸廣泛應用于臨床[1,6～10]。但其能否成為肝硬化伴脾功能亢進患者的首選治療方式仍有爭議,如術后遠期脾臟可能會代償性增生,導致脾功能亢進的復發。鑒于此,本研究采用Meta分析的方法,對上述兩種治療方法進行時間上的亞組分析,對術后不同時期的臨床效果進行綜合評價,旨在為臨床治療方式的選擇提供參考。

資料與方法

1.納入與排除標準:(1)納入標準:①研究類型為隨機對照試驗(randomized controlled trials,RCT)和隊列研究;②研究對象:彩超、CT等影像學檢查提示肝硬化、脾臟明顯腫大的患者;③干預措施:試驗組采用PSE,對照組采用脾切除術;④結局指標包括主要結局指標:術后白細胞計數、紅細胞計數、血小板計數、NK細胞計數;次要結局指標:術中出血量、住院時間、住院費用,其中主要結局指標需包含術后的隨訪時間,術后3個月內對應即時療效,術后3～6個月對應短期療效,術后6個月以上對應遠期療效。(2)排除標準:①重復發表的文獻; ②無法獲得原文及完整資料的文獻;③書信、會議論文; ④肝硬化患者同時伴有肝癌; ⑤肝硬化患者同時伴有消化道出血;⑥樣本量<20例的文獻。

2. 檢索策略:通過檢索PubMed、Cochrane Library、Embase、中國知網、萬方數據知識服務平臺等數據庫,搜集PSE對比脾切除術治療肝硬化脾功能亢進的相關RCT和隊列研究,檢索時限均從建庫至2021年10月30日。中文檢索詞包括肝硬化、門脈高壓、脾功能亢進、部分脾動脈栓塞術、脾切除術,英文檢索詞包括Liver Cirrhosis、Hepatic Cirrhosis、Cirrhosis,Hepatic、Cirrhosis, Liver、Fibrosis, Liver、Liver Fibrosis、Hypersplenism、Anemia, Splenic、Anemias, Splenic、Splenic Anemia、Splenic Anemias、Splenectomy、Splenectomies、partial splenic embolization、PSE、Splenic artery embolization。以PubMed為例,其檢索策略詳見圖1。

圖1 PubMed 檢索策略

3.文獻篩選和資料提取:由兩位研究員單獨操作,如有分歧,請第三方協助裁定。主要篩選提取內容包括:文獻基本信息、研究對象特征、干預措施、隨訪時間、結局指標等。

4.質量評價:RCT按照 Cochrane手冊的偏倚風險工具評價,隊列研究采用NOS量表進行評價。

5.統計學方法:采用RevMan 5.4軟件統計分析。均數差(mean difference,MD)和危險比(risk ratio,RR)分別為計數和計量資料效應指標,計算95%置信區間(confidence interval,CI)。各研究間異質性大小結合P值及I2明確,若I2>50%且P<0.1,說明異質性明顯,采用隨機效應模型,若I2≤50%且P≥0.1采用固定效應模型,當存在明顯異質性時,應分析其來源,必要時行亞組分析。繪制漏斗圖識別發表偏倚。

結 果

1.文獻篩選流程及結果:初步檢索出672篇相關文獻,篩選后,最終納入14項研究[11～24]。文獻篩選流程圖詳見圖2。

圖2 文獻篩選流程圖

2.納入研究的基本特征與質量評價結果:基本特征詳見表1,RCT偏倚風險評估結果詳見表2,隊列研究的NOS評分量表評估結果詳見表3。

表1 納入研究的基本特征

表2 納入RCT的偏倚風險評價結果

表3 納入隊列研究的偏倚風險評價結果(分)

3.Meta分析結果

(1)白細胞計數:9項研究[12,13,15,17,19,20,22～24]報道了術后白細胞計數,異質性檢驗結果示,P<0.001,I2=88%,使用隨機效應模型,結果顯示差異有統計學意義(MD=-0.60,95%CI:-1.11～-0.10,P=0.02)。進一步對術后時間行亞組分析,術后1周(MD=-1.04,95%CI:-2.36～0.29,P=0.13)、術后1個月(MD=0.05,95%CI:-0.21～0.32,P=0.7)和術后1年(MD=0.10,95%CI:-0.16～0.35,P=0.46)差異均無統計學意義,術后6個月(MD= -2.03,95%CI:-3.03～-1.04,P<0.001)差異有統計學意義,脾切除術組明顯高于PSE組,詳見圖3。

圖3 術后兩組白細胞計數的比較

(2)血小板計數:9項研究[12,13,15,17,19,20,22～24]報道了術后血小板計數,異質性檢驗結果示,P<0. 001,I2=97%,采用隨機效應模型,差異有統計學意義(MD=-40.31,95%CI:-62.75～-17.87,P=0.0004)。進一步對術后時間行亞組分析,術后1周(MD=-65.46,95%CI:-116.39～-14.52,P=0.01)和術后6個月(MD=-117.99,95%CI:-229.71～-6.27,P=0.04)均提示脾切除術組的術后血小板計數明顯高于PSE組,術后1個月(MD=-1.96,95%CI:-8.17～4.24,P=0.54)和術后1年(MD=7.24,95%CI:-0.07～14.55,P=0.05)比較,差異無統計學意義,詳見圖4。

圖4 術后兩組血小板計數的比較

(3)紅細胞計數:5項研究[12,13,15,20,23]報道了術后紅細胞計數,異質性檢驗結果示,P=0.95,I2=0,采用固定效應模型,差異無統計學意義(MD=0.03,95%CI:-0.06～0.11,P=0.54)。進一步對術后時間行亞組分析,術后1周(MD=0.03,95%CI:-0.12～0.19,P=0.67)、術后1個月(MD=0.07,95%CI:-0.10～0.23,P=0.43)、術后1年(MD=0,95%CI:-0.13～0.12,P=0.98)均提示兩組術后紅細胞計數比較,差異無統計學意義,詳見圖5。

圖5 術后兩組紅細胞計數的比較

(4)NK細胞計數:3項研究[14,18,23]報道了術后NK細胞計數,異質性檢驗結果示,P=0.29,I2=0,采用固定效應模型,差異有統計學意義(MD=4.84,95%CI:3.57～6.11,P<0.001)。進一步對術后時間行亞組分析,術后1個月(MD=6.02,95%CI:4.27～7.77,P<0.001)、術后1年(MD=3.53,95%CI:1.68～5.37,P=0.0002),均提示PSE組的術后NK細胞計數明顯高于脾切組,詳見圖6。

圖6 術后兩組NK細胞計數的比較

(5)術中出血量:2項研究[16, 17]的異質性檢驗結果示,P=0.08,I2=67%,用隨機效應模型,差異有統計學意義(MD=-73.92,95%CI:-89.39～-58.45,P<0.001),PSE組的術中出血量明顯少于脾切除術組,詳見圖7。

圖7 兩組術中出血量的比較

(6)住院費用:3項研究[12, 15, 23]報道了住院費用,異質性檢驗結果示,P<0.001,I2=96%,采用隨機效應模型,差異有統計學意義(MD= -0.80,95%CI:-1.27～-0.34,P=0.0008),PSE組的住院費用明顯低于脾切除術組,詳見圖8。

圖8 兩組住院費用的比較

(7)住院時間:8項研究[11,12,15,16,17,21～23]報道了住院時間,異質性檢驗結果示,P<0.001,I2=92%,采用隨機效應模型,差異有統計學意義(MD=-4.08,95%CI:-5.22～-2.95,P<0.001),PSE組的住院時間明顯短于脾切除術組,詳見圖9。

圖9 兩組住院時間的比較

4.發表偏倚分析:以術后白細胞水平為例,其漏斗圖散點分布基本對稱,說明本研究發表偏倚的可能性相對較小,詳見圖10。

討 論

脾切除術是肝硬化脾功能亢進傳統且療效肯定的治療方式,臨床應用廣泛,有研究發現,脾切除后肝纖維化及外周血細胞的減少可得到一定程度緩解,且可改善肝硬化所致的腸道菌群失調,但脾切除術創傷大、風險大、費用高,術后并發癥多[26～28]。近年來,隨著介入技術的發展及成熟,PSE逐漸成為脾切除的替代療法,它通過保留部分脾臟組織以防止免疫等其他功能的完全喪失[13]。但有研究認為術后遠期可能導致脾功能亢進的復發,故本研究納入相關文獻進行Meta分析,擬進一步對PSE術后不同時期的療效進行評估及對比[29]。

本Meta分析根據術后時間行亞組分析,在術后1個月,兩組患者白細胞計數、紅細胞計數、血小板計數比較,差異均無統計學意義,說明在術后三系細胞的恢復過程中,兩種治療方法的即時療效相當。術后6個月時,兩組患者白細胞計數、血小板計數比較,差異有統計學意義,脾切除術組顯著高于PSE組,說明在術后短期血細胞的恢復中,PSE較脾切除恢復的更為緩慢,其療效更緩和,可避免短期因血液黏稠度過高,從而降低門靜脈血栓的形成[30]。術后1年兩組患者白細胞計數、紅細胞計數、血小板計數比較,差異均無統計學意義,說明在術后血細胞的遠期恢復過程中,兩種方法的遠期療效相當,從側面說明本研究中PSE術后遠期未出現明顯脾功能亢進的復發,這與Iolascon 等[31]的研究結果一致,其認為與脾切除術比較,PSE同樣具有較持久的療效。

脾臟參與了機體的細胞和體液免疫,是人體最大的免疫器官。肝硬化繼發脾功能亢進時,機體免疫狀態紊亂。NK細胞作為免疫應答中重要的細胞成分之一,與T細胞、B細胞等共同在免疫應答中發揮重要作用[32]。有研究表明, 接受PSE和脾切除術患者的免疫功能均會受到一定影響[18]。本研究顯示,術后PSE組NK細胞數明顯高于脾切除術組,說明PSE術后可保留部分脾臟的免疫功能。

本研究顯示,在術中出血量、住院時間、住院費用方面,PSE組均優于脾切除術組,可能與術中麻醉方式、手術操作有關。相較于采用全身麻醉的外科脾臟切除手術而言,PSE術中采取局部麻醉可明顯減少手術時間,其本身微創創傷更小,術中出血量更少,術后恢復亦更快[10]。

在術后并發癥方面,各研究間納入并發癥結局不統一,未能進行定量分析,在此僅描述性分析,有研究表明,脾切除手術創傷大,術后并發癥多,如門靜脈血栓形成、術后暴發性感染等,嚴重可危及患者生命[33]。另有研究顯示,脾切除后,可能增加癌癥、骨代謝疾病、心境障礙、皮膚病等疾病的發生率[34]。PSE不僅能降低門脈高壓所引起的脾功能亢進癥狀,同時還保留脾臟的免疫功能,但其并非絕對安全[35]。有研究指出,PSE術后并發癥發生率并不一定少于脾切除術,主要有栓塞后綜合征、脾膿腫、消化道出血、細菌性腹膜炎、胸腔積液等[28,36]。有研究指出,術后的不良反應發生率與栓塞的面積呈正比,可通過栓塞面積進行控制,且栓塞面積應控制在 50%～70%較為合適[28,37]。

本研究存在一定的局限性:①納入文獻質量不等,英文文獻較少;②缺乏多中心大樣本量的高質量的RCT;③納入研究的樣本量較少且PSE的栓塞面積、肝功能分級存在差異;④主要結局指標存在一定異質性,考慮與部分文獻質量偏低、各研究間存在地域、人口、術中栓塞面積不完全相同等混雜因素等,采用亞組分析后合并結果未發生明顯變化,故本研究結果及結論相對可靠,建議今后可進一步開展栓塞面積、肝功能分級的亞組分析,并盡可能地納入國外研究,以排除種族特征對研究結果的影響。

綜上所述, PSE治療肝硬化脾功能亢進短期與遠期均有一定的療效,相較于脾切除術,其手術創傷更小,住院時間和費用更少,并發癥易控制,以及保留一定的免疫功能,更值得在臨床推廣。受納入文獻質量及數量的限制,本研究結論需開展更多高質量研究予以進一步驗證。