高同型半胱氨酸血癥腦梗死患者的相關特征分析

石奕虹 李 晶 王 敏

缺血性腦卒中又稱腦梗死(ischemic stroke, IS),已經成為嚴重危害國民健康的疾病之一,是世界范圍內成人致殘的首要病因[1]。同型半胱氨酸(homocysteine,Hcy)是一種含巰基的非蛋白原氨基酸,是由體內蛋氨酸去甲基化產生的代謝中間體,其對于維持細胞周期進展和細胞穩態等過程十分重要[2]。目前,根據Hcy檢測水平,Hcy>15μmol/L可診斷為高同型半胱氨酸血癥(hyperhomocysteinemia, HHcy)。近年來,研究者普遍認為HHcy是發生腦梗死的一個獨立危險因素[3]。有研究明確指出HHcy可使腦梗死的發病風險提升2～3倍,其作用機制為高水平Hcy會損害內皮細胞,使血管收縮、平滑肌增殖,產生氧化應激和炎性反應,并增加纖維蛋白原的產生,導致凝血功能異常和血小板功能障礙等[4, 5]。但目前國內外少見關于高同型半胱氨酸血癥腦梗死患者臨床癥狀特征的相關研究。因此,本研究旨在探討HHcy可能帶來的癥狀特征和疾病特點,從而為IS的防治提供新思路。

對象與方法

1.研究對象:本研究的患者病歷信息來源于天津中醫藥大學第一附屬醫院醫渡云數據庫,疾病的診斷、數據的錄入與統計分別由3人獨立完成?；仡櫺赃x擇天津中醫藥大學第一附屬醫院針灸科病房2021年1月～2022年1月收治的IS患者資料,選取入院第1天檢測過血Hcy水平的IS患者共237例。根據血Hcy水平,將血Hcy水平<15μmol/L的患者作為血同型半胱氨酸正常腦梗死組(N組),共151例,Hcy水平為12.20(10.70,13.46)μmol/L,其中男性75例,女性11例,患者平均年齡為63.64±8.80歲。將血Hcy水平≥15μmol/L的患者作為高同型半胱氨酸血癥腦梗死組(H組),共86例,Hcy水平為18.28(16.57,20.62)μmol/L,其中男性105例,女性46例,患者平均年齡為61.15±8.70歲。本研究通過天津中醫藥大學第一附屬醫院醫學倫理學委員會批準{倫理學審批號:TYLL2020[K]字07}。

2.納入標準:①患者均符合《中國腦卒中防治2020》概要的相關診斷標準并通過CT和(或)MRI證實為急性腦梗死[6];②單側肢體障礙并伴有神經功能缺損的患者;③病例資料完整;④入院前1個月內未服用過葉酸(folic acid,FA)和其他影響Hcy的藥物。

3.排除標準:①合并癌癥、自身免疫系統疾病、急性感染等嚴重疾病者;②既往有IS或腦出血病史者;③年齡>75歲者;④雙側上下肢入院肌力5級或NIHSS評分為0分者。

4.疾病的診斷標準:糖尿病、高血壓的診斷采用《內科學》(9版),高脂血癥的診斷采用《中國成人血脂異常防治指南(2016年修訂版)》[7,8]。認知障礙、感覺障礙、意識障礙、語言障礙的診斷采用《缺血性腦卒中診療學》[9]。

5.研究方法:記錄各組患者信息包括性別、年齡、發病節氣、收縮壓、舒張壓、偏癱部位、吸煙史、飲酒史、高血壓史、糖尿病史、冠心病史、高脂血癥病史、血Hcy水平、葉酸水平、入院NIHSS量表評分、出院NIHSS量表評分以及患者的神經缺損情況包括認知障礙、吞咽障礙、意識障礙、語言障礙、感覺障礙。將兩組患者的基本情況、伴隨疾病及伴隨癥狀采用統計學方法進行比較,分析兩組的差異及特點。

結 果

1.兩組患者一般資料對比:H組和N組的基線資料比較中,性別(87.2% vs 69.5%,P<0.05)、年齡(63.64±8.80歲vs 61.15±8.70歲,P<0.05)、吸煙史(69.8% vs 55.0%,P<0.05)差異有統計學意義(P<0.05),其余基線資料比較,差異無統計學意義(P>0.05),詳見表1。

表1 兩組患者基線資料比較

2.兩組癥狀及伴隨疾病比較:與N組比較,H組患有糖尿病(57.0% vs 39.1%,P<0.05)、高脂血癥(54.7% vs 40.4%,P<0.05)、葉酸缺乏(23.3% vs 8.6%,P<0.05)的比例高;伴隨認知障礙(23.3% vs 10.6%,P<0.05)、語言障礙(72.1% vs 58.9%,P<0.05)的比例高,差異有統計學意義,詳見表2。

表2 兩組癥狀及伴隨疾病比較[n(%)]

3.H組患者的相關因素二元回歸分析:通過二元Logsitic回歸分析,觀察年齡、性別、吸煙史、糖尿病、高脂血癥、葉酸缺乏、認知障礙、語言障礙與高同型半胱氨酸血癥腦梗死患者的相關性,得到年齡(OR=1.040)、糖尿病(OR=2.085)、葉酸缺乏(OR=2.999)、認知障礙(OR=2.559)都是HHcy的獨立危險因素(P<0.05),詳見表3。

表3 H組患者的Logistic回歸分析

討 論

本研究顯示,H組與N組患者比較,性別、年齡、吸煙史、糖尿病、高脂血癥、葉酸缺乏、認知障礙、語言障礙的差異皆有統計學意義,由此猜測這些指標與血Hcy水平具有相關性。故對以上指標與血Hcy水平進行Logistic二元回歸分析,發現患者年齡、糖尿病、葉酸缺乏、認知障礙均與HHcy呈顯著正相關。

根據本次研究,在兩組患者疾病的陽性例數對比中發現,H組患有高脂血癥、糖尿病的人數顯著多于N組;在兩組患者癥狀的陽性例數對比中發現,H組出現葉酸缺乏、認知障礙、語言障礙的人數顯著多于N組。有研究顯示,血Hcy水平與血脂異常具有相關性[10]。其原理與Hcy影響脂代謝的功能,導致血流量的減慢,損害血管內皮功能有關,此作用機制也可以加大罹患動脈粥樣硬化的風險[11]。本研究未能證實血Hcy水平是高脂血癥的危險因素,未來將擴大樣本量予以證實。Sharma等[12]研究發現,血Hcy水平升高可能導致神經退行性疾病的發生,其作用機制是Hcy代謝物——硫代內酯對蛋白質的作用被稱為“蛋白質N-高半胱氨酸化”,其會導致蛋白質變性、酶失活甚至淀粉樣蛋白形成造成細胞毒性,此機制可以對本研究發現Hcy水平與神經功能缺損相關做出解釋。

本研究發現,血Hcy水平與年齡呈正相關,即年齡越大,血Hcy水平越有可能存在異常。Ostrakhovitch等[13]報告了由于蛋氨酸循環失調以及Hcy再甲基化和轉硫輔助因子的缺乏導致Hcy水平隨著年齡的增長而升高以及HHcy對衰老和相關疾病的影響并強調了老年人的檢查Hcy水平的重要性。此研究結果與本研究結論一致,因此,在臨床中對于60歲以上老年患者要定期檢查Hcy水平,以降低患心腦血管疾病及其他神經系統疾病的風險。

本研究發現,血Hcy水平升高的患者中,患有糖尿病的患者比例高。Noor等[14],研究發現,患2型糖尿病的時間越長,血漿中Hcy水平就越高。另有一項研究表明,2型糖尿病患者中胰島素抵抗與Hcy水平之間顯著相關,即胰島素抵抗時血糖、血脂升高,從而增強氧化應激,使Hcy水平升高[15]。本研究認為,隨著Hcy水平的升高,患糖尿病的風險也會遞增,提示在臨床中要定期監測血糖水平,降低IS發生風險。

本研究發現,H組患者發生FA缺乏癥狀的比例高。FA是B族維生素的一種,對預防神經管缺陷、阿爾茨海默病和巨幼紅細胞性貧血具有一定作用[16～18]。近年來研究表明,FA的缺乏可能導致Hcy水平的升高,增加患腦卒中的風險,其作用機制為FA缺乏會促進動脈粥樣硬化的形成[19]。而適當的補充FA會影響氧化應激、炎癥的發生和Hcy代謝,使Hcy水平降低,所以其在預防心血管疾病方面具有一定的作用[20]。結合眾多學者和本研究結果,筆者認為患者即使未患有HHcy,也可以在治療的過程中或病情穩定時適量的補充FA,以作為二級預防的一種手段。

本研究發現,H組患者患認知障礙的比例高。Meng等[21]在隨訪研究了4605例村民的Hcy水平與患認知障礙之間的關系后發現,HHcy是認知障礙的潛在危險因素。大量研究證實Hcy不僅是腦血管疾病的危險因素,也是退行性癡呆的危險因素[22]。但對于Hcy對特定認知功能的影響以及Hcy水平與非阿爾茨海默病之間的關系研究不足[23]。本研究發現,HHcy是導致認知障礙的一種危險因素,但研究樣本量不足且具體研究機制不明確,期待未來能夠納入更多患者來確認。

綜上所述,本研究發現,年齡增大、葉酸缺乏為合并HHcy的IS患者的相關影響因素,患有HHcy的IS患者伴有糖尿病與認知障礙等疾病的概率顯著高于血Hcy正常的IS患者。以上研究提示要關注老年患者的Hcy與FA水平,定期檢查并適當給予一定劑量的FA治療;當患者患有糖尿病及認知障礙時,除常規治療外,可以考慮是否與Hcy水平相關。期待在未來的研究中擴大樣本量進一步研究HHcy的IS患者與其伴隨疾病的具體發病機制。