某院血液腫瘤患者臨床分離病原菌分布及耐藥分析

張鼎才，許 鎧，許 愉，嚴錦方，李天立，曹 芳*

（1.大理大學藥學院，云南 大理 671000；2.云南省滇南中心醫院藥學部，云南 個舊 661199）

血液腫瘤是指發生在血液系統的腫瘤，臨床上主要包括各類白血病、多發性骨髓瘤、淋巴瘤和骨髓增生異常綜合征等。與其他疾病相比較，血液惡性腫瘤化療患者感染發生率更高〔1〕。血液腫瘤患者化療后最常發生的感染為肺部感染，然后依次是上呼吸道、肛周和血流感染等，其中血流感染的相關死亡率較高〔2〕。嚴重的醫院感染不僅會導致患者住院時間延長、醫療費用增加，甚至會威脅患者的生命安全，而且該類患者由于免疫功能低下，一旦發生感染，病情往往較重，甚至危及生命，也因此備受關注〔3〕。初始抗菌藥物治療是控制感染的重要手段〔4〕。臨床通常是經驗性使用抗菌藥物進行抗感染治療，而經驗性抗感染治療方案的制定需結合當地相同疾病患者分離的病原菌分布和耐藥情況，及時進行修改和更新〔2〕。本研究對云南省某三甲醫院2021年7月至2022年6月住院的血液腫瘤患者臨床分離的病原菌分布情況以及其藥物敏感特點進行回顧性分析，為臨床治療血液腫瘤患者感染的方案提供數據支持，現報道如下。

1 材料與方法

1.1 菌株來源本次研究收集了該院2021年7月至2022年6月住院的血液腫瘤患者86 例，其中白血病49 例，淋巴瘤27 例，多發性骨髓瘤10 例；患者年齡18~90 歲，平均年齡56.89 歲；男性48 例，女性38 例。根據患病性質采集的標本有中段尿、靜脈全血、膿液及分泌物等，共檢出124 株病原菌（包括真菌）。

1.2 方法合格標本被送到微生物室后，微生物室通過安圖基質輔助激光解析電離飛行時間質譜儀（MALDI-TOF MS 1000）和賽默飛ARIS 2X 全自動微生物鑒定和藥敏分析系統進行細菌鑒定，藥敏試驗通過安圖全自動微生物鑒定藥敏分析儀AUTOMic-i600及配套試劑完成。

1.3 細菌鑒定及藥敏試驗對臨床送檢樣本，根據《全國臨床檢驗操作規程（第四版）》〔5〕相關規定，培養并分離出病原菌，藥敏試驗采用紙片擴散法（K-B法），對抗菌藥物的最低抑菌濃度值進行測定，藥敏結果根據美國臨床實驗室標準化研究所（Clinical and Laboratory Standards Institute，CLSI）的標準〔6〕來判斷。

1.4 統計分析使用WPS 表格（11.1.0.12763）對病原菌檢出率和主要病原菌的耐藥率進行統計處理。

2 結果

2.1 感染部位及標本來源86 例患者中，發生肺部感染的患者最多，有24 例（占27.91%），然后依次為上呼吸道感染20 例（占23.25%）、血流感染18 例（占20.93%），其他部位感染24 例（占27.91%）。本次送檢標本的科室主要為腫瘤血液科，送檢的標本類型有中段尿、靜脈全血、口痰、分泌物等，其中分離自中段尿的菌株有38 株（占30.65%），靜脈全血34株（占27.42%），膿液及分泌物27株（占21.77%），其他標本25株（占20.16%）。

2.2 檢出的病原菌及在各類型血液腫瘤中的分布白血病、淋巴瘤和多發性骨髓瘤患者中檢出的病原菌共124株，以革蘭氏陰性菌為主，共72株（占58.06%），其中大腸埃希菌檢出最多，共28 株，其次是肺炎克雷伯菌12 株、銅綠假單胞菌8 株；檢出的革蘭氏陽性菌共49 株（占39.52%），以金黃色葡萄球菌為主，共14 株；另外還檢出真菌3 株（占2.42%），包括2 株都柏林假絲酵母菌和1株近平滑假絲酵母菌。檢出率較高的病原菌在3類血液腫瘤患者中的數量和占比見表1。

表1 主要病原菌在各類血液腫瘤患者中的分布［n（%）］

2.3 主要革蘭氏陰性菌耐藥情況大腸埃希菌對氨芐西林和四環素的耐藥率較高，對阿米卡星以及碳青霉烯類抗菌藥物的耐藥率較低。肺炎克雷伯菌對氨芐西林的耐藥率達到100.00%，對頭孢呋辛的耐藥率較高，對阿米卡星的耐藥率較低。銅綠假單胞菌對氨曲南、左氧氟沙星的耐藥率較高。見表2。

表2 主要革蘭氏陰性菌的耐藥情況［n（%）］

2.4 主要革蘭氏陽性菌耐藥情況金黃色葡萄球菌對青霉素和氨芐西林的耐藥率達到了100.00%，并且對克林霉素、紅霉素、四環素的耐藥率也相對較高，但未發現金黃色葡萄球菌對萬古霉素和利奈唑胺有耐藥菌株。見表3。

表3 金黃色葡萄球菌的耐藥情況（n=14）

3 討論

血液腫瘤患者通常需要長期、反復住院，激素使用較多，化療導致白細胞、粒細胞減少，這些因素都有可能導致感染的發生。另外，中心靜脈置管作為一種有創性操作，在血液腫瘤患者中被廣泛應用，可致機體與外界通道的開放，這也增加了感染的機會〔7-10〕。血液腫瘤患者免疫功能低下，相關臨床癥狀和指征不明顯，發熱可能是感染的唯一指征，病原菌與感染灶不明確，及時地經驗性使用抗菌藥物治療成為控制感染的關鍵〔4〕?？咕幬锏慕涷炐灾委煼桨甘歉鶕≡牧餍蟹植记闆r和藥物敏感性試驗結果制定，因此了解血液腫瘤患者的病原菌分布特點及耐藥性，能促進臨床合理使用抗菌藥物，是提高療效的重要舉措〔11〕。

本研究顯示，革蘭氏陰性菌依然是導致醫院感染的主要致病菌，跟國內學者的研究結果相同〔12-14〕，其中大腸埃希菌是本研究中檢出率最高的細菌，革蘭氏陽性菌中檢出率最高的為金黃色葡萄球菌，與《2020年全國細菌耐藥監測報告》〔15〕情況基本一致。大腸埃希菌、肺炎克雷伯菌、銅綠假單胞菌、金黃色葡萄球菌等是導致院內感染的主要元兇〔16〕。本研究中大腸埃希菌對碳青霉烯類抗菌藥物的耐藥率較低，龍姍姍等〔16〕和韓穎等〔17〕研究也得出了相同的結果。大腸埃希菌對青霉素類抗菌藥物的耐藥率普遍較高，尤其是氨芐西林，耐藥率高達85.71%；對頭孢唑啉、頭孢呋辛的耐藥率超過42.00%。頭孢菌素和青霉素類同屬于β-內酰胺類抗生素，因此提示大腸埃希菌對β-內酰胺類抗生素耐藥的機制可能為產超廣譜β-內酰胺酶〔18〕。肺炎克雷伯菌與大腸埃希菌同屬腸桿菌科細菌，但是耐藥情況大不相同，肺炎克雷伯菌對抗菌藥物的耐藥情況更加嚴峻，對大部分抗菌藥物的耐藥率較高〔19〕。碳青霉烯類抗菌藥物通常作為腸桿菌的首選治療藥物〔17，20〕，但是本研究顯示肺炎克雷伯菌對碳青霉烯類抗菌藥物的耐藥率并不低，如果革蘭氏陰性桿菌對碳青霉烯類抗菌藥物產生耐藥性，則會給臨床治療帶來極大的挑戰〔21〕。另外，大腸埃希菌和肺炎克雷伯菌對阿米卡星的耐藥率較低，可以作為臨床用藥的重要參考〔17〕。銅綠假單胞菌易產生耐藥性變異，不能長期根據一個藥敏試驗結果進行抗菌藥物的選用，治療3~5 d 后需重新取樣再次進行藥敏試驗，得出結果后作為依據進行抗菌藥物的調整使用〔22〕。目前治療多重耐藥的銅綠假單胞菌感染的第一選擇是亞胺培南〔23〕，本研究藥敏試驗結果顯示，銅綠假單胞菌對碳青霉烯類抗菌藥物的耐藥率較低，對阿米卡星、頭孢唑啉、慶大霉素的耐藥率也較低。有研究〔24〕報道，建議使用三代頭孢菌素和氨基糖苷類抗菌藥物聯合治療銅綠假單胞菌引發的感染，因為這2 種藥物對治療由銅綠假單胞菌引起的感染有較好的協同作用。

金黃色葡萄球菌是醫院感染的常見病原菌，對抗菌藥物的耐藥率較高，會引起全身性化膿感染，治療相對困難〔25〕。本研究中金黃色葡萄球菌對青霉素和氨芐西林的耐藥率達到100.00%，對紅霉素、克林霉素的耐藥率也超過50%，與相關報道一致〔26〕。本次檢出的耐甲氧西林金黃色葡萄球菌共有3 株，跟金黃色葡萄球菌一樣，未發現對萬古霉素和利奈唑胺耐藥的菌株，但國外已有耐萬古霉素金黃色葡萄球菌的相關報道〔27〕，提示應該合理使用萬古霉素，避免出現耐萬古霉素金黃色葡萄球菌。

綜上所述，血液腫瘤患者發生感染風險較大，發生感染后進展異常迅速，病情危重，死亡風險較高，因此及時地進行抗感染治療尤為重要；另外，抗菌藥物的合理使用一定程度上能減緩耐藥菌的產生和傳播。進行藥敏試驗、細菌耐藥監測，能追蹤細菌對抗菌藥物敏感性的變化，及時糾正抗感染治療，是臨床合理使用抗菌藥物的重要舉措〔28〕。臨床工作應做到及時收集標本送檢，根據藥敏試驗結果，選擇病原菌耐藥性較低的抗菌藥物〔29〕，就如本研究中檢出的大腸埃希菌，臨床針對該細菌引起的感染盡可能選擇耐藥率低的阿米卡星、碳青霉烯類抗菌藥物，避免選擇或謹慎使用四環素、氨芐西林等耐藥性高的抗菌藥物?？茖W、合理地制定針對性強的治療方案，能最大程度保證臨床療效，改善患者預后。