新型磺?；胚彷刘惢衔锏暮铣杉捌涔馕锢硇再|

胥 紅, 汪 蓓, 李福裕, 肖 瑤, 黃東偉, 王繼宇1,*

(1. 中國科學院 成都有機化學研究所,四川 成都 610041; 2. 中國科學院大學,北京 100049; 3. 西華大學 化學系,四川 成都 610039)

醌類化合物廣泛分布于自然界中,是許多天然藥物的有效成分,具有抗癌、抗瘧疾、抗炎和抗菌等多種生物活性[1-2],而且具有獨特的光物理性質。目前,醌類化合物的官能化已得到廣泛研究,已有多種方式實現醌類化合物的烷基化、芳基化、?；腿谆痆3-9]。研究發現,芳基磺?；惢衔锛捌漕愃莆锞哂辛己玫纳锘钚?是大腸桿菌FABH酶的有效抑制劑,其中,2-(4-甲基苯磺?；?-1,4-萘醌對結核分枝桿菌FABH(mTFABH)具有較好的抗結核活性(圖1)[10]。目前關于醌類化合物的直接磺?；苫酋；愌苌锏膱蟮纼H有2例。2014年和2016年,王大偉等[10]和黃年玉等[11]分別報道了采用Pd或Ir催化劑直接實現萘醌與磺酰氯的偶聯,構建了一系列磺?；苌?如圖2(a)所示。因此,開發新的便捷、高效的方法構建磺?；苌锞哂兄匾饬x。

圖1 一些代表性的磺?；惢衔锛邦愃莆颋igure 1 Several representative sulfonyl quinone derivatives and analogs

圖2 醌類化合物的直接磺?；疐igure 2 Direct sulfonylation of quinone-compounds

在前期的研究工作中,本課題組[12]圍繞吲哚萘醌骨架構建了多種萘醌多元化合物,其均能表現出獨特的光物理性質。例如,2020年,通過鈷催化吲哚萘醌與芳胺的偶聯反應/環化芳構化反應有效構建的含氮雜萘醌多元并環化合物表現出良好的光物理性質,可以作為熒光探針選擇性識別甲磺酸[13]。 2021年,B(C6F5)3催化三分子串聯反應構建的萘醌吲哚并雙琥珀酰亞胺衍生物具有較高的熒光量子產率,可以作為比色傳感器選擇性識別碳酸鹽[14]。 2023年,B(C6F5)3催化吲哚萘醌與炔酸酯的[4+2]環化反應構建的醌并咔唑化合物可以通過取代基變化或官能團轉化調控化合物的光物理性質[15]。雖然吲哚萘醌多元并環化合物具有如此優良的光物理性質,但是目前還沒有簡單官能化的吲哚萘醌化合物的相關光物理性質研究,特別是磺?；胚彷刘衔锏墓馕锢硇再|探究。

根據研究發現,磺酰肼是常用的自由基前體,可以在氧化條件下選擇性生成磺?；杂苫?快速構建C—S鍵[16]?；诖?以吲哚萘醌和磺酰肼為底物,通過金屬鹽碘化亞銅(CuI)和過氧化叔丁醇(TBHP)介導的氧化自由基歷程,方便快捷地構建2-磺?；胚彷刘衔?如圖2(b)所示,并對其光物理性質進行初步探究。

1 實驗部分

1.1 儀器與試劑

Agilent 400 MHz型核磁共振儀(CDCl3為氘代試劑,TMS為內標); Thermo Scientific Exactive Orbitrap型高分辨質譜儀; Hanon MP430型熔點儀; UNICO4802型紫外-可見雙光束分光光度計; FLUROMAX-4型熒光分光光度計。

1-甲基吲哚、4-甲基吲哚、5-甲基吲哚、碘甲烷、氫氧化鉀(KOH)、二甲基亞砜(DMSO)、萘醌、氯化鉍、4-甲基苯磺酰肼、4-甲氧基苯磺酰肼、苯磺酰肼、甲基磺酰肼、碘化亞銅、過氧化叔丁醇(70%)、乙腈(CH3CN),Adamas-探索平臺。6,7-二甲基萘醌根據文獻合成[17-18]。其余試劑與溶劑均為分析純。

1.2 合成

(1) 化合物2的合成

以1-甲基吲哚(2a)的合成為例。于30 mL反應管中,依次加入1-H吲哚(117 mg, 1.0 mmol)、氫氧化鉀(112 mg, 1.0 mmol)和2 mL DMSO,再在攪拌狀態下滴加碘甲烷(282 mg, 2.0 mmol),于室溫攪拌反應5 h。反應結束后,向反應體系中加入3 mL飽和食鹽水,再用乙酸乙酯(3×3 mL)萃取,有機相用無水硫酸鎂干燥,過濾,濃縮,經柱層析純化(洗脫劑:乙酸乙酯 ∶石油醚=1 ∶5,V∶V)得淡黃色液體化合物2a,產率99%。

(2) 化合物4的合成

以2-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)-1,4-萘醌(4a)的合成為例。于30 mL反應管中,依次加入萘醌(158 mg, 1.0 mmol)、氯化鉍(31.5 mg, 0.1 mmol)和5 mL水,再在攪拌狀態下滴加1-甲基吲哚(131 mg, 1.0 mmol),于60 ℃攪拌反應24 h。反應結束后,冷卻至室溫,用二氯甲烷(3×5 mL)萃取,無水硫酸鎂干燥,過濾,濃縮,經柱層析純化(洗脫劑:二氯甲烷 ∶石油醚=3 ∶1,V∶V)得淡黃色固體化合物4a,產率81%[12]。

(3) 化合物6的合成

以2-((4-甲基苯基)磺?；?-3-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)-1,4-萘醌(6a)的合成為例。于30 mL封管中,依次加入4a(57.4 mg, 0.2 mmol)、對甲苯磺酰肼(74 g, 0.4 mmol)、碘化亞銅(0.24 mmol) 和2 mL乙腈,再滴加過氧化叔丁醇(51 mg, 0.4 mmol),于90 ℃攪拌反應12 h。反應結束后,冷卻至室溫,濃縮溶劑,經硅膠柱層析純化(洗脫劑:乙酸乙酯 ∶石油醚=1 ∶5,V∶V),得黃褐色固體化合物6a,產率58%。

2-((4-甲基苯基)磺?；?-3-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)-1,4-萘醌(6a):黃褐色固體,收率58%, m.p.87～88 ℃;1H NMR(400 MHz, CDCl3)δ: 8.3～8.1(m, 2H), 8.0(d,J=8.4 Hz, 2H), 7.9～7.7(m, 2H), 7.6(dt,J=8.1 Hz, 1.0 Hz, 1H), 7.4(ddd,J=8.1 Hz, 6.8 Hz, 1.1 Hz, 1H), 7.4～7.3(m, 3H), 7.2(ddd,J=8.0 Hz, 6.8 Hz, 1.1 Hz, 1H), 7.1(s, 1H), 3.8(s, 3H), 2.4(s, 3H);13C NMR(100 MHz, CDCl3)δ: 183.9, 183.3, 143.9, 143.1, 137.4, 137.0, 136.0, 132.8, 132.7, 131.7, 131.3, 129.0, 126.9, 126.2, 125.5, 125.1, 124.4, 121.0, 119.7, 114.6, 109.4, 30.3, 20.6; HR-MS(ESI)m/z: calcd for C26H19NNaO4S+{[M+Na]+}464.0933, found 464.0932。

2-((4-甲基苯基)磺?；?-3-(1,4-二甲基-1H-吲哚-3-基)-1,4-萘醌(6b):黃褐色固體,收率32%, m.p.125～126 ℃;1H NMR(400 MHz, CDCl3)δ: 8.2～8.0(m, 2H), 7.9(d,J=8.4 Hz, 2H), 7.7～7.6(m, 2H), 7.3～7.2(m, 3H), 7.2(d,J=1.2 Hz, 2H), 7.0(s, 1H), 3.7(s, 3H), 2.3(s, 3H), 2.3(s, 3H);13C NMR(100 MHz, CDCl3)δ: 184.0, 183.3, 143.8, 143.3, 137.1, 135.9, 135.9, 132.8, 132.7, 131.8, 131.3, 131.0, 130.6, 129.0, 127.4, 126.8, 126.2, 125.1, 124.5, 118.8, 114.1, 109.1, 30.3, 20.6, 20.3; HR-MS(ESI)m/z: calcd for C27H21NNaO4S+{[M+Na]+}478.1092, found 478.1089。

2-((4-甲基苯基)磺?；?-3-(1,5-二甲基-1H-吲哚-3-基)-1,4-萘醌(6c):黃褐色固體,收率22%, m.p.89～90 ℃;1H NMR(400 MHz, CDCl3)δ: 8.2～8.1(m, 2H), 8.0～7.9(m, 2H), 7.8～7.7(m, 2H), 7.4～7.3(m, 3H), 7.2(d,J=1.2 Hz, 2H), 7.1(s, 1H), 3.8(s, 3H), 2.4(d,J=3.0 Hz, 6H);13C NMR(100 MHz, CDCl3)δ: 185.0, 184.4, 144.8, 144.4, 138.2, 137.0, 136.9, 133.8, 133.7, 132.8, 132.4, 132.1, 131.7, 130.0, 128.5, 127.9, 127.2, 126.2, 125.6, 119.9, 119.1, 115.1, 110.2, 31.4, 21.6, 21.4; HR-MS(ESI)m/z: calcd for C27H21NNaO4S+{[M+Na]+}478.1094, found 478.1089。

6,7-二甲基-2-((4-甲基苯基)磺?；?-3-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)-1,4-萘醌(6d):黃褐色固體,收率33%, m.p.76～77 ℃;1H NMR(400 MHz, CDCl3)δ: 8.0(s, 1H), 7.9(s, 1H), 7.9(s, 1H), 7.6(d,J=8.2 Hz, 1H), 7.4(t,J=7.7 Hz, 1H), 7.4～7.3(m, 3H), 7.3(s, 1H), 7.2(d,J=7.4 Hz, 1H), 7.0(s, 1H), 3.8(s, 3H), 2.4(s, 3H), 2.4(s, 6H);13C NMR(100 MHz, CDCl3)δ: 184.2, 183.6, 143.8, 142.7, 137.6, 137.1, 135.9, 129.9, 129.4, 129.0, 127.2, 126.9, 126.2, 125.4, 124.4, 120.9, 119.8, 114.9, 109.4, 30.3, 20.6, 19.2; HR-MS(ESI)m/z: calcd for C28H23NNaO4S+{[M+Na]+}492.1294, found 492.1245。

2-((4-甲基苯基)磺?；?-3-(1H-吲哚-3-基)-1,4-萘醌(6e):黃褐色固體,收率67%, m.p.91～92 ℃;1H NMR(400 MHz, CDCl3)δ: 9.8(s, 1H), 8.1～8.0(m, 2H), 7.8～7.7(m, 4H), 7.4(t,J=8.0 Hz, 2H), 7.3～7.2(m, 1H), 7.2～7.1(m, 3H), 7.0(s, 1H), 2.3(s, 3H);13C NMR(100 MHz, CDCl3)δ: 183.7, 182.3, 144.0, 141.1, 137.3, 136.8, 135.0, 132.9, 131.3, 131.2, 131.2, 128.9, 127.4, 126.7, 126.0, 126.0, 125.5, 125.2, 121.2, 120.0, 113.1, 111.6, 20.6; HR-MS(ESI)m/z: calcd for C25H17NNaO4S+{[M+Na]+}450.0779, found 450.0776。

2-((4-甲氧基苯基)磺?；?-3-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)-1,4-萘醌(6f):黃褐色固體,收率41%, m.p.60～61 ℃;1H NMR(400 MHz, CDCl3)δ: 8.2～8.1(m, 1H), 8.1～8.1(m, 1H), 8.0(d,J=2.1 Hz, 1H), 7.9(d,J=2.1 Hz, 1H), 7.8～7.7(m, 2H), 7.5(dd,J=8.2 Hz, 1.0 Hz, 1H), 7.4～7.2(m, 2H), 7.1(ddd,J=7.9 Hz, 6.7 Hz, 1.1 Hz, 1H), 7.0(s, 1H), 6.9(d,J=2.1 Hz, 1H), 6.9(d,J=2.1 Hz, 1H), 3.8(s, 3H), 3.7(s, 3H);13C NMR(100 MHz, CDCl3)δ: 183.9, 183.4, 162.8, 143.2, 137.3, 135.9, 132.8, 132.7, 131.7, 131.7, 131.3, 131.3, 129.3, 126.2, 125.4, 125.1, 124.3, 121.0, 119.7, 114.3, 113.6, 109.4, 54.7, 30.3; HR-MS(ESI)m/z: calcd for C26H19NNaO5S+{[M+Na]+}480.0885, found 480.0882。

2-苯磺?；?3-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)-1,4-萘醌(6g):黃褐色固體,收率53%, m.p.80～81 ℃;1H NMR(400 MHz, CDCl3)δ: 8.3～8.1(m, 2H), 8.1～8.1(m, 2H), 7.8～7.7(m, 2H), 7.6～7.5(m, 4H), 7.4(ddd,J=8.2 Hz, 6.8 Hz, 1.1 Hz, 1H), 7.4(dt,J=8.5 Hz, 1.0 Hz, 1H), 7.2(ddd,J=8.0 Hz, 6.9 Hz, 1.1 Hz, 1H), 7.1(s, 1H), 3.8(s, 3H);13C NMR(100 MHz, CDCl3)δ: 183.9, 183.4, 143.1, 140.0, 137.5, 136.0, 132.8, 132.8, 131.7, 131.4, 130.9, 128.4, 126.8, 126.2, 125.6, 125.2, 124.4, 121.1, 119.8, 115.1, 109.5, 30.3; HR-MS(ESI)m/z: calcd for C25H17NNaO4S+{[M+Na]+}450.0779, found 450.0776。

2-甲基磺?；?3-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)-1,4-萘醌(6h):黃褐色固體,收率60%, m.p.68～69 ℃;1H NMR(400 MHz, CDCl3)δ: 8.2～8.1(m, 2H), 7.8～7.7(m, 2H), 7.6(d,J=8.1 Hz, 1H), 7.4(s, 2H), 7.3～7.2(m, 1H), 7.1(s, 1H), 4.1(s, 3H), 3.4(s, 3H);13C NMR(100 MHz, CDCl3)δ: 183.8, 183.4, 142.3, 137.5, 135.6, 132.9, 132.8, 131.6, 131.4, 131.2, 126.1, 125.7, 125.2, 123.9, 121.4, 119.7, 114.3, 109.7, 43.4, 30.7; HR-MS(ESI)m/z: calcd for C20H15NNaO4S+{[M+Na]+}388.0625, found 388.0619。

1.3 光物理性質測試

溶液配制:稱取一定量化合物6溶解于乙腈溶劑,配制成濃度為2.5×10-5mol·L-1的溶液。

熒光發射光譜參數設置:發射波長掃描范圍為430～800 nm,激發波長為各化合物紫外/可見光譜的最大吸收峰波長(λmax),發射狹縫寬度為5 nm,激發狹縫寬度為5 nm,靈敏度為1,掃描速率為中速。

2 結果與討論

2.1 合成條件優化

通過對磺?；刘苌?6)的合成條件進行優化,結果見表1。以2-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)-1,4-萘醌(4a)和4-甲基苯基磺酰肼(5a)為底物,于90 ℃的油浴鍋中反應12 h,依次考察了金屬鹽、氧化劑和溶劑對磺?；磻挠绊?。首先對金屬鹽的種類進行篩選。由表1(序號1～4)可以看出,不加入金屬鹽,該反應不能發生;多種銅鹽都可以介導該反應,其中CuI的介導效果最佳。接著,對氧化劑進行篩選,由表1(序號5～8)可知,當不外加氧化劑時,反應不能發生;當加入過氧化二叔丁基(DTBP)、過氧化氫(H2O2)和過硫酸鉀(K2S2O8)時,該反應能發生,但效果不佳;加入氧化叔丁醇(TBHP)時,收率最高,因此TBHP為合適的氧化劑。最后,對溶劑進行篩選,由表1(序號9～11)可知,以四氫呋喃(THF)、 1,2-二氯乙烷(DCE)為溶劑時,該反應也能很好進行,只是效果略差于乙腈(CH3CN)。因此,該反應的最佳反應條件為:以CuI為金屬鹽,TBHP為氧化劑,乙腈為溶劑,于90 ℃油浴中反應12 h。

表1 化合物6的合成條件優化aTable 1 Optimization of synthesis conditions of compound 6

2.2 底物擴展

在最佳反應條件下,進行了底物擴展(圖3)。 2-(1,4-二甲基-1H-吲哚-3-基)-1,4-萘醌(4b)、 2-(1,4-二甲基-1H-吲哚-3-基)-1,4-萘醌基)-1,4-萘醌(4c)可能由于位阻較大的原因,只能以較低的收率轉化為目標產物6b和6c(圖4)。 6,7-二甲基-2-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)-1,4-萘醌(4d)也能適用于反應,能以33%收率得到目標磺?；a物6d。特別地,2-(1H-吲哚-3-基)-1,4-萘醌能很好地適用于該反應,能以67%收率得到目化合物6e。當苯磺酰肼的苯基上帶有強給電子基團甲氧基或不帶取代基時,該反應也能以中等收率得到磺?；a物6f和6g。此外,甲磺酰肼也適用于該反應,能以較好的收率轉化為2-甲基磺?；?3-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)-1,4-萘醌(6h)。通過該路線,能夠便捷地得到多種取代的磺?；刘苌?說明該合成路線具有實際應用的價值。

圖3 底物擴展Figure 3 Scope of substrates

圖4 合成6a可能的反應機理Figure 4 Possible reaction mechanism of synthesis 6a

2.3 可能的反應機理

根據已有的文獻報道和實驗結果[7-8,16],以化合物6a為例,推測可能的反應機理如圖4所示。首先,對甲基苯磺酰肼在Cu(OAc)2/TBHP的介導下生成磺?；杂苫鵄。接著,自由基中間體A對吲哚萘醌的萘醌雙鍵進行加成生成自由基中間體B。最后,中間體B進一步氧化生成6a。

2.4 光物理性質分析

通過對化合物6進行光物理性質分析,結果如表2和圖5～6所示。該類化合物最大紫外吸收峰波長(λmax)范圍為400～420 nm,最大熒光發射峰波長(λem)范圍為462～502 nm。相較模板化合物6a,當吲哚苯環上帶有給電子取代基甲基或苯甲?；蠋в袕娊o電子取代基甲氧基或磺?；现苯舆B給電子取代基甲基時,化合物6b,6c,6f和6h的最大紫外吸收峰會輕微紅移;當萘醌苯環上帶有給電子取代基甲基或苯磺?；谋江h上不帶取代基時,化合物6d,6g的最大紫外吸收峰會出現輕微藍移。通過對化合物6的熒光發射光譜進行分析后發現,相較化合物6a,當吲哚N上不帶取代基(6e)或吲哚苯環上帶甲基取代基(6b或6c),以及萘醌苯環上帶甲基取代基(6d)時,化合物的熒光發射強度大幅度減弱;當磺?；B接強給電子基甲氧基(6f)時,化合物的熒光發射強度會增強;但是當磺?；B接甲基(6g)或苯基(6h)時,化合物的熒光發射強度會減弱?；诖?可以通過調節化合物不同位置的取代基來實現化合物的最大紫外吸收波長以及熒光強度的調控,這對具有良好光物理性質的化合物的構建具有重要意義。

表2 化合物6的光物理性質Table 2 Photophysical properties of compounds 6

λ/nm圖5 化合物6a～6h 在乙腈中的紫外吸收譜圖Figure 5 UV-Vis spectra of compounds 6a～6h in CH3CN

基于前期吲哚萘醌多元并環化合物的合成與光物理性質探究工作,本文設計了碘化亞銅/過氧化叔丁醇介導的氧化自由基反應,便捷地合成了8個新型的具有良好光物理性質的磺?；胚彷刘衔?6a～6h)。該系列化合物的最大紫外吸收峰波長在400～420 nm,最大熒光發射峰波長范圍為462～502 nm,且可以通過不同位置的取代基的變換來調節化合物的最大紫外吸收波長和熒光發射強度。