2-甲?；?1,1′-聯萘手性醛催化劑的合成

廖 健, 王煜洋, 郭其祥

(西南大學 化學化工學院,重慶 400715)

近年來,手性醛催化劑在手性胺合成化學中起到了越來越重要的作用。例如,手性醛可催化烯丙基胺與羥胺的不對稱氫胺化反應[1],氨甲基類化合物的不對稱ɑ-官能團化反應[2-9],以及ɑ-羰基羧酸的轉胺化反應[10]。目前所報道的手性醛催化劑可分為3大類(圖1):一是BEAUCHEMIN課題組[1]所報道的手性脂肪醛催化劑1;二是GUO課題組所報道的含有聯萘骨架的軸手性醛催化劑2[2]、3[3];三是ZHAO課題組所報道的手性吡哆醛類催化劑4[10]、5[4]。其中,GUO課題組所報道的手性醛催化劑3在催化甘氨酸衍生物與不飽和共軛烯酮的加成環化[4],以及氨基酸酯與對亞甲基苯醌的1,6-共軛加成反應[5]中均取得了極其優異的結果。

圖1 已報道的手性醛催化劑Figure 1 Reported chiral aldehyde catalysts

目前已報道的合成手性醛催化劑3的路線如圖2所示[3]。該路線經9步反應,以約10%的總收率得到手性醛催化劑3,總收率較低。其主要原因為:由11經DIBAL-H還原合成12時收率僅為50%。且在該合成路線中,由于帶吸電子取代基的芳基格試劑制備比較困難,因此未能得到具有吸電子芳基取代的手性醛催化劑3,這在一定程度上限制了手性醛催化劑3的生成。因此,對手性醛催化劑3的合成路線進行改進十分必要。

圖2 已報道的手性醛催化劑3的合成路線Figure 2 Reported synthesis route of chiral aldehyde catalysts 3

基于此,為了發展一種能夠以較高收率獲得不同取代基取代的手性醛催化劑3,且適用于大量合成的合成方法。因此,根據相關文獻報道[3,11-15],重新設計了手性醛催化劑3的合成路線(圖3)。 (S)-BINOL與對甲苯磺酰氯以及三氟甲磺酸酐進行磺?；磻猍11]得到(S)-1,1′-聯萘-2′-((三氟甲基磺?；?氧基)-2-((4-甲基苯基磺?；?氧基)(13),13在醋酸鈀的催化下進行插羰反應[11],得到(S)-1,1′-聯萘-2′-((4-甲基苯基磺?；?氧基)-2-乙氧羰基(14)。14發生鎳催化的Suzuki偶聯反應[11-12]得到(S)-1,1′-聯萘-2′-芳基-2-乙氧羰基(15),15在Mg(TMP)2[3,13]作用下,與硼酸三甲酯反應,經鹽酸水解得到(S)-(2-(乙氧羰基)-2′-芳基-[1,1′-聯萘]-3-硼酸(16)。16在雙氧水作用下得到(S)-1,1′-聯萘-2′-芳基-3-羥基-2-甲酸乙酯(17),17經溴甲基甲基醚保護[14]得到(S)-1,1′-聯萘-2′-芳基-3-(甲氧基甲氧基)-2-甲酸乙酯(18)。18經氫化鋁鋰還原得到(S)-1,1′-聯萘-2′-芳基-3-(甲氧基甲氧基)-2-甲醇(19),19發生戴斯馬丁氧化反應得到(S)-1,1′-聯萘-2′-芳基-3-(甲氧基甲氧基)-2-甲醛(20)。20經鹽酸作用脫除甲氧基甲基得到12,12經N-溴化琥珀酰亞胺(NBS)溴化[15]得到手性醛催化劑3。

圖3 手性醛催化劑3的合成新路線Figure 3 New synthesis route of chiral aldehyde catalysts 3

1 實驗部分

1.1 儀器與試劑

卓的-ZD90型電熱數字顯示熔點儀; Perkin-Elmer-341型自動旋光儀; Bruker-400/600 MHz型核磁共振儀; Bruker-impact II型高分辨率質譜儀。

所用試劑均為分析純。

1.2 合成

(1)13的合成

根據文獻[11]合成13。

(2)14的合成

(3)15a～15i的合成(以15b為例)

在手套箱中,于干燥的48 mL耐壓瓶中加入雙(1,5-環辛二烯)鎳(0.06 g, 0.23 mmol)、三環己基膦(0.25 g, 0.90 mmol)和四氫呋喃(5 mL),并用磁力攪拌子攪拌5 min。加入14(1.48 g, 3.00 mmol)、 2-萘硼酸(1.55 g, 9.00 mmol)、磷酸三鉀(1.91 g, 9.00 mmol)和四氫呋喃(10 mL),并于80 ℃下攪拌48 h。向反應體系中加水稀釋,混合物用乙酸乙酯(3×15 mL)萃取,合并有機相。有機相經無水硫酸鈉干燥后減壓濃縮,經柱層析得15b(1.06 g)。經由相同方法合成15a～15i。

(4)16a～16i的合成(以16b為例)

在干燥的100 mL三頸燒瓶中加入15b(1.06 g, 2.30 mmol),并用磁力攪拌子攪拌,氮氣置換3次,加入四氫呋喃(10 mL)。將體系冷卻至-78 ℃,滴加Mg(TMP)2(26.00 mL, 11.50 mmol),攪拌5 min后升至室溫攪拌5 h。然后再將體系冷卻至-78 ℃,滴加硼酸三甲酯(1.50 mL, 13.80 mmol),于該溫度下攪拌30 min后升至室溫攪拌24 h。將體系冷卻至0 ℃,滴加15 mL 1M鹽酸,升至室溫繼續攪拌2 h?；旌衔镉靡宜嵋阴?3×15 mL)萃取,合并有機相。有機相經無水硫酸鈉干燥后減壓濃縮得到16b,無需進一步純化,直接進行下一步投料。經由相同方法合成16a～16i。

(5)17a～17i的合成(以17b為例)

在50 mL圓底燒瓶中加入16b、氯仿(10 mL),并用磁力攪拌子攪拌。將體系冷卻至0 ℃,滴加過氧化氫(質量分數為30%, 2.30 mL, 23.00 mmol),升至室溫攪拌10 h,再次將體系冷卻至0 ℃,加入飽和亞硫酸鈉溶液淬滅反應?；旌衔镉枚燃淄?3×15 mL)萃取,合并有機相。有機相經無水硫酸鈉干燥后減壓濃縮得到17b,無需進一步純化,直接進行下一步投料。經由相同方法合成17a～17i。

(6)18a～18i的合成(以18b為例)

在50 mL圓底燒瓶中加入17b、N,N-二異丙基乙胺(1.60 mL, 9.20 mmol),并用磁力攪拌子攪拌,加入二氯甲烷(10 mL),將體系冷卻至0 ℃,滴加溴甲基甲基醚(0.30 mL, 3.45 mmol)。升至室溫攪拌1 h,再次將體系冷卻至0 ℃,加水淬滅反應?；旌衔镉枚燃淄?3×15 mL)萃取,合并有機相。有機相經無水硫酸鈉干燥后減壓濃縮,經柱層析得18b(0.85 g)。經由相同方法合成18a～18i。

(7)19a～19i的合成(以19b為例)

在100 mL圓底燒瓶中加入18b(1.85 g, 1.67 mmol),并用磁力攪拌子攪拌。加入四氫呋喃(15 mL),將體系冷卻至0 ℃,緩慢加入氫化鋁鋰(0.13 g, 3.34 mmol)。升至室溫攪拌1 h,再次將體系冷卻至0 ℃,加水淬滅反應?；旌衔镉靡宜嵋阴?3×15 mL)萃取,合并有機相。有機相經無水硫酸鈉干燥后減壓濃縮得到19b,無需進一步純化,直接進行下一步投料。經由相同方法合成19a～19i。

(8)20a～20i的合成(以20b為例)

在100 mL圓底燒瓶中加入19b,并用磁力攪拌子攪拌,加入二氯甲烷(10 mL),將體系冷卻至0 ℃,緩慢加入戴斯-馬丁氧化劑(DMP)(2.12 g, 5.01 mmol)。升至室溫攪拌2 h,再次將體系冷卻至0 ℃,加入飽和亞硫酸鈉溶液淬滅反應?；旌衔镉枚燃淄?3×15 mL)萃取,合并有機相。有機相經無水硫酸鈉干燥后減壓濃縮得到20b,無需進一步純化,直接進行下一步投料。經由相同方法合成20a～20i。

(9)12a～12i的合成(以12b為例)

在50 mL圓底燒瓶中加入20b,并用磁力攪拌子攪拌,加入1,4-二氧六環(15 mL),將體系冷卻至0 ℃,加入4 M鹽酸(0.90 mL, 3.34 mmol)。 60 ℃下攪拌2 h,經減壓濃縮后加水稀釋,混合物用乙酸乙酯(3×15 mL)萃取,合并有機相。有機相經無水硫酸鈉干燥后減壓濃縮,經柱層析得12b(0.60 g)。經由相同方法合成12a～12i。

12a:黃色固體,收率83%;1H NMR(400 MHz, CDCl3)δ: 10.84(s, 1H), 9.47(s, 1H), 8.02(d,J=8.0 Hz, 1H), 7.91(d,J=8.0 Hz, 1H), 7.64～7.56(m, 2H), 7.44～7.37(m, 2H), 7.27～7.23(m, 2H), 7.20～7.16(m, 1H), 7.08～6.93(m, 5H), 6.90～6.86(m, 2H);13C NMR(101 MHz, CDCl3)δ: 197.4, 156.4, 146.4, 140.9, 140.8, 138.0, 133.4, 132.4, 129.9, 129.8, 129.4, 128.5, 128.4, 128.1, 128.0, 127.9, 127.8, 127.3, 127.2, 127.0, 126.8, 126.3, 124.5, 119.9, 112.1。

12b:黃色固體,收率85%;1H NMR(400 MHz, CDCl3)δ: 10.76(s, 1H), 9.53(s, 1H), 8.06(d,J=8.0 Hz, 1H), 7.94(d,J=8.0 Hz, 1H), 7.70～7.65(m, 1H), 7.63～7.57(m, 2H), 7.48～7.38(m, 5H), 7.35～7.24(m, 4H), 7.18～7.14(m, 1H), 7.13～7.04(m, 2H), 6.98～6.93(m, 1H);13C NMR(101 MHz, CDCl3)δ: 197.3, 156.4, 146.4, 140.8, 138.4, 138.0, 133.5, 132.9, 132.5, 132.2, 130.2, 129.9, 129.5, 128.5, 128.2, 128.1, 128.0, 127.9, 127.8, 127.7, 127.5, 127.3, 127.0, 126.8, 126.4, 126.3, 126.2, 126.1, 124.6, 120.0, 112.2。

12d:黃色固體,收率74%;1H NMR(400 MHz, CDCl3)δ: 10.87(s, 1H), 9.47(s, 1H), 8.01(d,J=8.0 Hz, 1H), 7.90(d,J=8.0 Hz, 1H), 7.64(d,J=8.0 Hz, 1H), 7.57(d,J=8.0 Hz, 1H), 7.45～7.38(m, 2H), 7.28～7.19(m, 3H), 7.14～7.10(m, 2H), 7.09～7.03(m, 1H), 6.99(d,J=8.0 Hz, 1H), 6.88(d,J=8.0 Hz, 2H), 0.08(s, 9H);13C NMR(101 MHz, CDCl3)δ: 197.4, 156.5, 146.5, 141.1, 140.8, 139.3, 138.0, 133.5, 133.1, 132.4, 129.8, 129.7, 129.4, 128.6, 128.1, 128.0, 127.9, 127.8, 127.2, 127.0, 126.8, 126.3, 124.5, 119.9, 112.1, -1.2。

12g:黃色固體,收率79%;1H NMR(400 MHz, CDCl3)δ: 10.86(s, 1H), 9.44(d,J=8.0 Hz, 1H), 7.99(d,J=8.0 Hz, 1H), 7.88(d,J=8.0 Hz, 1H), 7.63(d,J=8.0 Hz, 1H), 7.57(d,J=12.0 Hz, 1H), 7.43～7.36(m, 2H), 7.27～7.15(m, 3H), 7.07～7.01(m, 1H), 7.00～6.95(m, 3H), 6.83～6.78(m, 2H), 1.10(s, 9H);13C NMR(101 MHz, CDCl3)δ: 197.5, 156.5, 150.0, 146.7, 140.8, 137.9, 137.7, 133.5, 132.3, 129.8, 129.7, 129.3, 128.6, 128.3, 128.2, 128.1, 128.0, 127.1, 127.0, 126.7, 126.1, 125.0, 124.5, 119.9, 112.0, 34.4, 31.1。

(10)3a～3i的合成(以3b為例)

在50 mL圓底燒瓶中加入12b(0.60 g, 1.40 mmol),并用磁力攪拌子攪拌。然后再加入四氯化碳(14 mL),將體系冷卻至0 ℃,緩慢加入NBS(0.37 g, 2.10 mmol),升至室溫攪拌8 h,再次將體系冷卻至0 ℃,滴加飽和亞硫酸鈉溶液淬滅反應?；旌衔镉枚燃淄?3×15 mL)萃取,合并有機相。有機相經無水硫酸鈉干燥后減壓濃縮,經柱層析得3b(0.63 g)。經由相同方法合成3a～3i。

3a:黃色固體,收率96%;1H NMR(400 MHz, CDCl3)δ: 11.72(s, 1H), 9.50(s, 1H), 8.26(d,J=8.0 Hz, 1H), 8.11(d,J=8.0 Hz, 1H), 7.99(d,J=8.0 Hz, 1H), 7.69～7.61(m, 2H), 7.51(t,J=8.0 Hz, 1H), 7.39(d,J=8.0 Hz, 1H), 7.34～7.30(m, 1H), 7.23～7.19(m, 1H), 7.11～7.03(m, 4H), 6.96～6.94(m, 2H);13C NMR(151 MHz, CDCl3)δ: 196.8, 153.3, 146.1, 141.1, 140.6, 136.1, 133.3, 132.4, 131.2, 129.7, 129.2, 129.1, 128.4, 128.3, 128.2, 128.1, 127.9, 127.5, 127.4, 126.6, 126.4, 126.3, 125.1, 119.9, 107.3。

3b:黃色固體,收率90%;1H NMR(400 MHz, CDCl3)δ: 11.65(s, 1H), 9.56(s, 1H), 8.25(d,J=8.0 Hz, 1H), 8.14(d,J=8.0 Hz, 1H), 8.01(d,J=8.0 Hz, 1H), 7.74(d,J=8.0 Hz, 1H), 7.68～7.62(m, 2H), 7.54～7.46(m, 5H), 7.39～7.32(m, 3H), 7.27～7.23(m 1H), 7.08(d,J=8.0 Hz, 1H), 7.02～6.99(m, 1H);13C NMR(151 MHz, CDCl3)δ: 196.8, 153.3, 146.1, 141.0, 138.2, 136.1, 133.4, 132.9, 132.5, 132.2, 131.3, 129.8, 129.4, 129.2, 128.4, 128.3, 128.1, 128.0, 127.9, 127.8, 127.6, 126.6, 126.5, 126.4, 126.3, 126.2, 126.1, 125.2, 119.9, 107.4。

3d:黃色固體,收率91%;1H NMR(600 MHz, CDCl3)δ: 11.59(s, 1H), 9.32(s, 1H), 8.10(d,J=6.0 Hz, 1H), 7.92(d,J=6.0 Hz, 1H), 7.80(d,J=6.0 Hz, 1H), 7.49～7.44(m, 2H), 7.35～7.30(m, 1H), 7.24(d,J=6.0 Hz, 1H), 7.13(t,J=6.0 Hz, 1H), 7.06～7.02(m, 3H), 6.84(d,J=6.0 Hz, 1H), 6.77(d,J=6.0 Hz, 2H), 0.00(s, 9H);13C NMR(151 MHz, CDCl3)δ: 196.9, 153.3, 146.2, 141.0, 140.8, 139.6, 136.1, 133.4, 133.2, 132.4, 131.3, 129.7, 129.3, 129.0, 128.5, 128.2, 128.0, 127.7, 127.4, 126.6, 126.4, 126.3, 125.1, 119.9, 107.3, -1.3。

3g:黃色固體,收率92%;1H NMR(400 MHz, CDCl3)δ: 11.77(s, 1H), 9.48(s, 1H), 8.28(d,J=8.0 Hz, 1H), 8.09(d,J=8.0 Hz, 1H), 7.98(d,J=8.0 Hz, 1H), 7.69～7.61(m, 2H), 7.52～7.47(m, 1H), 7.43～7.38(m, 1H), 7.32～7.27(m, 1H), 7.24～7.19(m, 1H), 7.11～7.05(m, 2H), 7.03～6.98(m, 1H), 6.91～6.87(m, 2H), 1.20(s, 9H);13C NMR(101 MHz, CDCl3)δ: 197.0, 153.3, 150.2, 146.4, 140.9, 137.5, 136.0, 133.4, 132.3, 131.3, 129.6, 129.3, 128.9, 128.5, 128.2, 128.1, 127.4, 126.6, 126.4, 126.3, 125.2, 125.1, 119.8, 107.2, 34.4, 31.1。

2 結果與討論

2.1 放大反應

該合成方法中,由(S)-BINOL合成13,如圖4(a)所示,可在50 mmol的規模上得到90%的收率。13可以在20 mmol的規模上以71%的收率合成14,如圖4(b)所示。從14(10.00 mmol)出發合成3a,如圖4(c)所示,經偶聯反應、硼化、氧化、甲氧基甲基保護、還原、氧化、脫保護以及溴代8步反應能以29%的總收率得到目標產物。

圖4 手性醛3a的克級規模合成Figure 4 Gram-scale synthesis for chiral aldehyde 3a

2.2 烷氧基對17合成的影響

在由13合成17的過程中,烷氧基對于17收率有較大的影響,因此在其它條件不變的情況下,考察了烷氧基對17收率的影響(圖5,表1)。當烷氧基為甲氧基時,有利于插羰反應以及偶聯反應,能以29%的總收率得到目標產物(Entry 1)。而使用正丙基氧基時,則是有利于在酯基鄰位引入羥基,能以22%的總收率得到目標產物(Entry 3)。當選用乙氧基時,各步反應都能有中等的收率,能以36%的總收率得到目標產物(Entry 2)。因此,乙氧基為最優的烷氧基。

表1 烷氧基對17合成中收率的影響Table 1 Effect of alkoxy group on the synthesis of the yield of 17

2.3 17合成12的條件篩選

在由17合成12的過程中,對條件進行了一系列篩選。首先選用DIBAL-H對17b直接進行還原,能以36%收率得到12b,如圖6(a)所示。之后嘗試選用氫化鋁鋰對17b進行還原,以63%收率得到(S)-1,1′-聯萘-2′-(2-萘基)-3-羥基-2-甲醇(21),再對21進行Parikh-Doering氧化[16],能以43%收率進行氧化,以總收率27%得到12b,如圖6(b)所示。此外,嘗試使用溴甲基甲基醚對17b酚羥基進行保護,能以90%收率得到18b,再使用氫化鋁鋰對18b進行還原,能以83%收率得到19b。之后使用戴斯-馬丁氧化劑對19b進行氧化,能以91%收率得到20b,使用鹽酸能以90%收率對保護基進行脫除,以4步總收率61%得到12b,如圖6(c)所示。因此,選用收率最高的路徑,經保護、還原、氧化和脫保護4步合成12b。

2.4 氧化劑的篩選

在合成20的過程中,發現氧化劑的種類會對反應收率產生影響。因此在其它條件不變的情況下,考察了氧化劑類型對反應的影響。在使用DMP時,能以91%收率得到目標產物(表2, Entry 1),相較于氯鉻酸吡啶鹽(PCC)效果更好(80%, Entry 2),因此選用DMP作氧化劑。

表2 氧化劑的篩選Table 2 Selection of oxidant

本文報道了手性醛催化劑(3)合成路線的優化方法。相較于文獻中已報道的路線,該路線能以大于20%的總收率合成大部分2′-位具有更多類型取代基的3;能以12%的總收率合成在2′-位帶有強吸電子基團的芳基(3,5-二(三氟甲基)苯基)的3,這對于多樣性3的獲取具有一定的積極作用。該合成路線避免了使用具有強腐蝕性的溴素作為溴源,而是選用對環境更加友好的NBS作為溴源進行溴化反應,且該方法能放大到10 mmol規模來進行,具有一定應用前景。