1247例中樞神經系統感染性疾病的流行病學及臨床特征分析

趙家華，岑雨櫻，許曉嬌，楊飛，張興文，董釗，劉若卓，黃德暉，崔榮太，王湘慶，田成林，黃旭升，于生元，張家堂*

1解放軍醫學院研究生院，北京 100853；2解放軍總醫院第一醫學中心神經內科醫學部，北京 100853

中樞神經系統(central nervous system，CNS)感染性疾病是神經系統的常見病。2017 年全球新發500萬例腦(膜)炎，死亡達29 萬例[1‐2]。其病原體多樣，同一類型病原體又包括不同種屬，導致其臨床表現差異性較大。國內外開展了諸多探討CNS 感染性疾病流行規律和臨床表現的研究[3]，然而受種族差異、廣譜抗生素不規范應用、疫苗接種、人口流動和職業暴露等因素的影響，結論差別較大[4‐5]。此外，既往研究多集中在特定人群如兒童[6‐8]或單一病原體[9‐10]，且數據年代久遠。本研究對解放軍總醫院第一醫學中心神經內科近20年來診治的1247例CNS感染性疾病患者進行回顧性分析，將其流行病學及臨床特點報告如下。

1 資料與方法

1.1 研究對象 選取2001 年1 月1 日－2020 年12 月31日解放軍總醫院第一醫學中心診治的1247例CNS感染性疾病患者進行回顧性分析。納入標準：(1)年齡≥14 歲；(2)臨床確診或很可能診斷為CNS 感染性疾病。排除標準：病史資料嚴重不全。本研究經解放軍總醫院第一醫學中心醫學倫理委員會審核批準(批準號：2021‐272)。

1.2 研究方法 按《國際疾病分類第十次修訂本(ICD‐10)》[11]進行病例分類，將符合條件的病例按病原體的不同分為病毒、結核分枝桿菌、其他細菌(不含結核分枝桿菌)、真菌、寄生蟲、梅毒螺旋體和立克次體感染者。采集患者信息，包括姓名、性別、年齡、發病日期、入(出)院日期、臨床表現、主要診斷和預后轉歸等。結核性腦膜炎的診斷參照Thwaites 標準[12]，其余診斷標準參考《實用神經病學(第4版)》[13]，所有隱球菌性腦膜炎均經病原學確診。采用Epidata 3.1軟件對臨床資料進行雙錄入。依據收集的CNS 感染性疾病病例資料，統計分析其病原體構成、年度分布、季節分布、性別構成、發病年齡、受教育程度、職業分布等流行病學特點，以及臨床表現、首次住院天數、首次住院費用、宏基因組學第二代測序的陽性率和預后等臨床特點。

1.3 統計學處理 采用SPSS 26.0 軟件進行統計分析。計量資料符合正態分布時以xˉ±s表示，多組間比較采用單因素方差分析，進一步兩兩比較采用LSD‐t檢驗；若不符合正態分布，以M(Q1，Q3)表示，多組間比較采用秩和檢驗，進一步兩兩比較采用Bonferroni 法。計數資料以例(%)表示，多組間比較采用χ2檢驗或Fisher確切概率法，進一步兩兩比較采用Scheffe 法。等級資料多組和兩組間比較均采用秩和檢驗。P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結 果

2.1 病原體構成 共納入1247例患者，病原體以病毒居多，為743 例(59.6%)，其他依次為結核分枝桿菌249 例(20.0%)、其他細菌150 例(12.0%)、真菌68例(5.5%)、寄生蟲18 例(1.4%)、梅毒螺旋體18 例(1.4%)和立克次體1例(0.1%，表1)。

2.2 年度分布 2011－2020 年病例數較2001－2010年 增 加177 例[177/535(33.1%)，P＜0.05]； 其 中2011－2020 年共收治真菌感染50 例[50/68(73.5%)]，較2001－2010年明顯增加(P＜0.05)。年度分布上，各病原體間差異明顯(P＜0.05)；其中2015 年、2020 年各病原體病例數均比上一年明顯下降(P＜0.05，表2、圖1)。

圖1 1247例中樞神經系統感染性疾病的年度分布Fig.1 Annual distribution of 1247 cases of infectious diseases of the central nervous system

表2 1247例中樞神經系統感染性疾病的年度分布 [例(%)]Tab.2 Annual distribution of 1247 cases of infectious diseases of the central nervous system [n(%)]

2.3 季節分布 本組病例的季節分布，各病原體間差異均無統計學意義(P＞0.05，表3)。

表3 1247例中樞神經系統感染性疾病的季節分布 [例(%)]Tab.3 Seasonal distribution of 1247 cases of infectious diseases of the central nervous system [n(%)]

2.4 性別構成 本組病例中，男女比例為1.87∶1，男性占65.1%(812/1247)。各病原體感染者均以男性居多，不同病原體感染者的性別構成分布差異無統計學意義(P＞0.05，表4)。

表4 1247例中樞神經系統感染性疾病的性別構成 [例(%)]Tab.4 Gender composition of 1247 cases of infectious diseases of the central nervous system [n(%)]

2.5 發病年齡 本組病例發病年齡段以≤60 歲[1121/1247(90.0%)]為主，不同病原體感染者發病年齡段分布上有明顯差異(H=72.633，P＜0.001)。病毒、結核分枝桿菌、其他細菌和真菌感染者以14～30 歲年齡段居多，70歲以上較少(P＜0.05)；梅毒螺旋體和寄生蟲感染30～50歲發病者多于其他年齡段(P＜0.05，表5)。

表5 1247例中樞神經系統感染性疾病發病年齡段 [例(%)]Tab.5 Age of onset of 1247 cases of infectious diseases of the central nervous system [n(%)]

2.6 受教育程度 本組病例不同病原體者的受教育程度存在明顯差異(H=24.625，P＜0.001)。其中，病毒感染者以大學(大專)及以上學歷較多[217/573(37.9%)，P＜0.05]，其他細菌感染者以初中學歷居多[44/128(34.4%)，P＜0.05，表6]。

表6 977例中樞神經系統感染性疾病患者的受教育程度 [例(%)]Tab.6 Education level of 977 cases of infectious diseases of the central nervous system [n(%)]

2.7 職業分布 本組病例不同病原體者的職業分布存在明顯差異(H=23.358，P＜0.001)。其中，病毒感染者以學生較多[141/547(25.8%)，P＜0.05]，結核分枝桿菌[57/190(30.0%)]和其他細菌[44/107(41.1%)]感染者均以農民居多(P＜0.05)，而梅毒螺旋體感染多見于工人[7/14(50.0%)，P＜0.05，表7]。

表7 913例中樞神經系統感染性疾病患者的職業分布 [例(%)]Tab.7 Occupation distribution of 913 cases of infectious diseases of the central nervous system [n(%)]

2.8 臨床表現 本組1247例患者的臨床表現以發熱(977例，78.3%)、頭痛(907例，72.7%)及腦膜刺激征(652 例，52.3%)多見；其次為惡心、嘔吐(459 例，36.8%)，意識障礙(368 例，29.5%)和癲癇(314 例，25.2%)等。此外，癲癇、精神行為異常和認知功能下降多見于病毒感染者，其次是結核分枝桿菌和其他細菌感染者。腦神經受累(134 例，10.7%)，其中展神經(37例，27.6%)、面神經(35例，26.1%)及聽神經(19 例，14.2%)受累較常見，嗅神經、迷走神經、副神經和舌下神經受累較少。腦神經受累較多的病原體依次為結核分枝桿菌、病毒、其他細菌和真菌(表8)。

表8 1247例中樞神經系統感染性疾病的臨床表現 [例(%)]Tab.8 Clinical manifestations of 1247 cases of infectious diseases of the central nervous system [n(%)]

2.9 首次住院天數 本組患者中位首次住院天數為18.00(11.00，27.00) d，不同病原體感染者住院天數存在明顯差異(H=32.281，P＜0.001)。真菌感染者中位住院天數較長，為27.50(16.25，52.00) d (P＜0.05)，寄生蟲感染者為14.50(11.00，22.25) d，立克次體感染者為7.00 d，均較短(表9)。

表9 1247例中樞神經系統感染性疾病患者的首次住院天數 [M(Q1，Q3)]Tab.9 Number of days of 1247 cases of initial hospitalization of infectious diseases of the central nervous system [M(Q1, Q3)]

2.10 首次住院費用 本組患者的中位首次住院費用為2.95(1.60，5.92)萬元，不同病原體感染者間存在明顯差異(H=84.967，P＜0.001)。其中，真菌感染者中位首次住院費用較高，為9.87(6.13，14.08)萬元(P＜0.05)，而寄生蟲感染者[1.53(1.43，2.31)萬元]和立克次體感染者(1.21 萬元)住院費用較少(P＜0.05，表10)。

表10 1247 例中樞神經系統感染性疾病患者的首次住院費用 [M(Q1，Q3)]Tab.10 Cost of 1247 cases of initial hospitalization of infectious diseases of the central nervous system [M(Q1, Q3)]

2.11 宏 基 因 組 學 第 二 代 測 序(metagenomic next‐generation sequencing，mNGS)結果 自mNGS應用于臨床，共127 例患者腦脊液送檢mNGS，其中61 例檢出致病病原體，總體陽性率為48.0%。其中其他細菌的陽性率較高(18/25，72.0%)，其次為真菌(7/14，50.0%)、病毒(22/51，43.1%)和結核分枝桿菌(12/33，36.4%，表11)。

表11 127 例中樞神經系統感染性疾病mNGS 檢測陽性結果Tab.11 Positive rate of mNGS in 127 cases of infectious diseases of the central nervous system

2.12 預后 本組1247 例患者中痊愈178 例，好轉1005例，無效40例，加重4例，死亡20例?？傮w治愈好轉率為94.9%(1183/1247)，而不同病原體感染患者的治愈好轉率存在明顯差異(P＜0.001)，其中病毒較高(726/743，97.7%)，真菌較低(56/68，82.4%)?？傮w病死率為1.6%(20/1247)，不同病原體感染患者的病死率存在明顯差異(P＜0.001)，其中真菌較高(6/68，8.8%)，其次為其他細菌(6/150，4.0%)、結核分枝桿菌(5/249，2.0%)和病毒(3/743，0.4%，表12)。

表12 1247例中樞神經系統感染性疾病預后 [例(%)]Tab.12 Prognosis of 1247 cases of infectious diseases of the central nervous system [n(%)]

3 討 論

CNS 感染性疾病病原體種類多、起病急，病死率高[14]，但若救治及時，一般可治愈[15]。因此，早期診斷并及時給予敏感性抗生素治療至關重要。本組病例數據特點與既往研究有諸多相同和不同之處，雖然單中心數據可能存在偏倚，不能完全代表CNS感染性疾病的整體規律，但通過詳盡的比較分析，仍能在一定程度上揭示其特點，為臨床醫師提供診治思路。

本研究對2001－2020年1247例CNS感染性疾病的分析結果顯示，2011－2020 年病例數較2001－2010年增加33.1%，且多種病原體感染例數均明顯增加，其中真菌感染增加較多。非洲[2]和美國[16]的相關研究顯示，因相關疫苗的開發應用，近年來疑似腦膜炎尤其是細菌性腦膜炎病例數下降，與本組結果不同。鄒月麗等[17]對石家莊及周邊地區2006－2011年CNS 感染性疾病的分析結果顯示，多種病原體感染的例數均呈增長趨勢；楊進孫等[5]報告了弋磯山醫院1993－2012 年CNS 感染性疾病病例數，發現2003－2012 年較此前10 年增加，19.08%。上述國內研究提示，CNS 感染性疾病近年來呈增長趨勢，考慮與以下原因有關：(1)廣譜抗生素及免疫抑制劑的應用導致免疫功能低下者更易發生機會性感染。本研究61例隱球菌性腦膜炎患者中，14例長期服用皮質激素或免疫抑制劑，1 例為HIV 感染。(2)傳統診斷方法的普及和新型診斷方法的涌現提高了各級醫院的臨床診斷水平。2015 年以來，mNGS 在國內逐漸應用于CNS 感染性疾病的診斷，其陽性率為15.7%～57.0%[18]。本組數據腦脊液mNGS 陽性率為48.0%，其中細菌最高，為72.0%，病毒為43.1%，均較傳統檢測手段明顯提高。(3)近年來我國經濟快速發展，跨區域和跨環境的學習、工作及旅居等社會活動增多，也增加了感染機會。(4)隨機動車的日益增多和神經外科?？平ㄔO的普及，開放性顱腦損傷、腦脊液漏、人工材料植入及開顱手術等引起的CNS感染同樣呈上升趨勢[19]。后兩者也許是國內數據與歐美發達國家及不發達國家不同的主要原因。此外，本組數據2015年病例數下降，考慮與神經感染主診組負責人出國做訪問學者，導致亞?？苹颊叩氖杖萘繙p少有關；2020 年各病原體病例數均較此前明顯下降，可能與新型冠狀病毒感染流行以來，嚴格佩戴口罩、人員流動減少和外地來院就診數減少有關。

CNS 感染性疾病某些病原體表現出明顯的季節性，但不同研究結果不一。非洲的一項研究顯示，腦膜炎表現出強烈的季節性，高峰發生在1～4 月的干燥季節，隨雨季開始，每年5 月開始下降[20]。英格蘭的一項回顧性研究發現，腦膜炎在冬季達到發病高峰，而夏季發病最少[21]。我國西北地區一項長達5年的監測結果顯示，腦(膜)炎的季節分布差異不明顯[22]，本組結果亦然?？紤]與以下原因有關：(1)本中心床位數量有限，各季節均滿負荷收治，雖發病例數不同，但收治病例數變化不大；(2)病毒作為本組病例的主要病原體，其本身季節性并不明顯，掩蓋了整體特點。

本組病例男性居多(812/1247，65.1%)，多為60歲以下(1121/1247，90.0%)發病，且隨年齡增長呈減少趨勢，與既往研究一致[23‐25]。CNS 感染性疾病在男性和年輕人中多見，考慮與以下原因有關：(1)該人群外出學習、工作、戶外運動等活動頻繁；(2)男性肥胖、吸煙、酗酒、不良衛生習慣和HIV 感染等因素也不容忽視；(3)外出聚餐、喜生冷食物、冰箱儲存食物未充分加熱等也可能是其原因。

本組病例的其他人口學特點：(1)病毒更易感染學生群體，大學(大專)及以上學歷較多(217/573，37.9%)。學生是年輕群體的主要組成部分，高學歷人群往往是經濟和社會活動中的活躍人群，因此該結果并不意外。(2)結核分枝桿菌和其他細菌感染以農民偏多，可能與農民基數大，以及部分地區生活貧困有關。(3)梅毒螺旋體感染多見于工人(7/14，50.0%)，因此，加強性傳播疾病的防范，加大對農民工群體的人文和社會關愛尤為重要。

CNS 感染性疾病的臨床表現以發熱、頭痛和腦膜刺激征等多見。除腦膜受累外，還可出現精神與行為異常、認知功能下降、癲癇和肢體無力等局灶性癥狀體征。腦神經損害多見于CNS 結核，外展神經更易受累，可能與該神經在顱底的行程較長、易受炎性滲出物和高顱壓的影響有關[26]。本組病例的臨床表現基本符合上述特點。

全球每年約有145 萬腦(膜)炎病例，次均住院22.63 d，次均費用2.33 萬元[27]。本組病例的中位住院天數為18.00(11.00，27.00) d，中位住院費用為2.95(1.60，5.92)萬元?？梢?，CNS 感染性疾病給家庭和社會造成了沉重的經濟負擔。本研究CNS 病毒感染性疾病的中位住院天數為17.00(11.00，24.00) d，明顯高于既往報道的9 d[28]，可能與本組病例病情復雜和危重比例較高有關。本研究CNS 真菌感染性疾病的中位住院天數較長[27.50(16.25，52.00) d]，中位住院費用亦較高[9.87(6.13，14.08)萬元]，與患者住院周期長、并發癥多和病死率高有直接相關性。

文獻報道CNS 感染性疾病的病死率較高，可達5.8%[2]。本組雖多為晚期和重癥患者，但病死率僅為1.6%，明顯低于全球平均值。就單一病原體而言，新型隱球菌性腦膜炎全球病死率高達81.2%[29]，而本組僅為9.8%，這得益于本中心規范的診療方案及完善的救治體系，同時可能與合并HIV 感染的例數較少有關。

總之，CNS 感染性疾病發病率高、臨床癥狀復雜、預后差、社會負擔重，加強對疾病的認識，應用mNGS 技術等現代手段提高早期診斷水平，根據相關指南和共識規范臨床治療，可提高治愈率，降低病死率，減輕疾病負擔。鑒于本組病例存在單中心、數據區域分布局限、時間跨度大可能造成數據偏倚等不足，多中心、多地區、不同時間跨度的分層研究顯得十分迫切和必要。