腸道菌群與天然產物的相互作用研究進展

丁勁文，林媛，蔣建東

人體腸道大約擁有 100 萬億個細菌。超過 99% 的腸道細菌屬于厚壁菌門、擬桿菌門、放線菌門和變形菌門[1]，厚壁菌門和擬桿菌門尤其居多，分別大約占 64% 和 23%。而其他細菌如古菌門、脫鐵桿菌門、梭菌門、螺旋體門、疣微菌門、黑水仙菌門等占比少于 1%[2]。根據腸道細菌與宿主的關系可將數目龐大的細菌大致分為三類：有益菌——雙歧桿菌屬、乳桿菌屬以及阿克曼菌屬等[3]；致病菌——脫硫弧菌屬、梭菌屬中的艱難梭菌、產氣莢膜梭菌以及葡萄球菌屬中的金黃色葡萄球菌等[4]；條件致病菌——埃希氏菌屬中的大腸埃希氏菌、腸球菌屬、擬桿菌屬中的脆弱擬桿菌以及不動桿菌屬中的鮑曼不動桿菌等[5]。

在健康狀態下，腸道菌群處于“正常微生物群”的狀態，與宿主共同進化。在此過程中，宿主不僅對其建立耐受，而且能夠讓自身所需要的有益菌定植于胃腸道。此外，有益菌還會抑制致病菌在腸道中的定植，抵抗外來細菌入侵，并為腸黏膜細胞提供營養[6]。一個穩定的腸道微生態系統能夠對人體新陳代謝和骨骼生長發育發揮重要的作用。此外，腸道菌群代謝合成的短鏈脂肪酸能增加緊密連接蛋白的產生，維持血腦屏障的完整性，進而防止病原微生物和有害代謝物入侵腦組織。腸道菌群產生的脂蛋白和脂多糖，通過刺激免疫細胞釋放細胞因子。這些細胞因子可以穿過血腦屏障，激活神經元，改變神經功能，導致情緒和行為的改變，從而影響中樞神經系統[7-8]。此外，腸道菌群代謝產物會刺激腸道分泌細胞產生神經肽，從而直接影響腸道神經系統[9]。

天然產物是天然存在的化學成分，來源廣泛，藥理活性顯著，在中國已有數千年的應用歷史[10]。研究表明，大約100 萬種天然產物中的 25% 具有生物活性?；钚蕴烊划a物中約 60% 來自植物，其余大部分來自微生物[11]。絕大多數藥用的天然產物為口服給藥，經過與腸道菌群相互作用，其有效成分被吸收而發揮藥理活性（表 1）。天然產物會影響腸道菌群的組成，進而調節人體許多生理和病理功能。體外研究和臨床數據表明，活性天然產物對多種疾病有積極影響，已成為新藥設計研發的重要來源之一[12]。本文通過整理歸納生物堿、黃酮類、皂苷、多糖類等天然產物活性成分對腸道菌群的調節作用，以及腸道菌群對這些天然產物藥理活性的影響，探究腸道菌群影響人體健康的分子機制，為多種疾病的預防和治療提供新思路。

表1 與腸道菌群調控相關的主要天然產物及藥理活性

1 天然產物對腸道菌群的調節作用

天然產物已被確定用于治療與腸道菌群紊亂相關的疾病，如腹瀉、肥胖、結直腸癌等。大量研究表明，天然產物通過直接抑制或促進某些細菌的生長，改變腸道菌群結構和組成，使失衡的菌群恢復正常，從而對宿主健康產生影響。天然產物還可以使菌群代謝物的含量發生變化從而發揮藥理作用。這些代謝物主要包括短鏈脂肪酸、色氨酸、吲哚及其衍生物、膽汁酸和氧化三甲胺（TMAO），它們在維持宿主腸道正常免疫功能中起到重要的作用。此外，天然產物可以調節腸道菌群的分泌物，維持腸道黏膜屏障結構完整性，間接改變腸道菌群的組成和多樣性，例如，天然產物刺激腸道黏液分泌，為乳桿菌屬和阿克曼菌屬等細菌提供營養物質，從而維持腸道穩態。

1.1 生物堿類

小檗堿可以降低致病菌脫硫弧菌屬的豐度，增加有益菌黏液真桿菌的豐度，從而緩解小鼠潰瘍性結腸炎（ulcerative colitis，UC）癥狀[33]。小檗堿可以增加厚壁菌門菌株豐度，降低擬桿菌門菌株豐度，導致短鏈脂肪酸含量發生改變，如下調短鏈脂肪酸中的乙酸和丙酸的含量，增加異戊酸的含量[34]?？鄥A能夠促進閉鎖小帶蛋白 1、閉合蛋白等緊密連接蛋白的表達，增加產生黏蛋白的細胞，提高黏蛋白-2 的表達，從而增強腸道固有層黏膜的防御功能，防止致病菌入侵，重塑腸道菌群的組成，有效改善葡聚糖硫酸鈉誘導的UC 小鼠癥狀[15]。

1.2 黃酮類

柑橘類果實中的聚甲氧基黃酮能顯著增加乳桿菌屬和阿克曼菌屬等細菌的豐度，從而豐富腸道菌群的組成。此外，聚甲氧基黃酮還可以促進卵形擬桿菌的生長，降低厚壁菌門與擬桿菌門菌株的比例，說明其能夠調節腸道有益菌群，增加有益菌的數量，從而減少高脂飲食小鼠的脂質積累，減輕代謝綜合征[35]。葛根素可以增加絕經后骨質疏松癥大鼠腸道中總短鏈脂肪酸的含量，調節腸上皮細胞和腸黏膜組織中各種免疫細胞的功能，從而維持腸黏膜的完整性，降低炎癥發生率，改善絕經后骨質疏松癥的癥狀[17]。

1.3 皂苷類

中藥絞股藍中提取的皂苷可以促進腸道有益菌定植，降低硫酸鹽還原菌的豐度，抑制 ApcMin/+小鼠的惡病質樣癥狀[36]。人參皂苷 Rg1 可以提高乳桿菌屬等菌群的豐度，調節 Trp 代謝，增加煙酰胺、吲哚-3-甲醛、3-吲哚丙酸代謝物含量，從而增強腸道屏障的保護作用，降低潰瘍性結腸炎小鼠的炎癥水平[23]。

1.4 多糖類

番石榴多糖可以恢復厚壁菌門與擬桿菌門菌株的比例，促進梭菌屬 XIVa 等有益菌的生長，同時抑制炎癥相關細菌的生長，研究結果表明番石榴多糖通過調節腸道菌群組成改善高脂飲食誘導的肥胖小鼠的代謝水平[25]。從裙帶菜提取的多糖通過維持黏蛋白結構的完整性，降低脂多糖水平，減輕結腸組織損傷程度，重塑高脂飲食小鼠的腸道菌群，從而改善代謝綜合征和腸道炎癥[37]。

1.5 其他

廣藿香（Pogostemoncablin(Blanco)Benth.）提取物（廣藿香醇、廣藿香酮和 β-廣藿香烯）可以顯著增加溶纖維丁酸弧菌、空腸梭菌和均勻真桿菌等有益菌的豐度，證明廣藿香能夠改善腸道菌群，產生類似益生元的作用[29]。趕黃草（PenthorumchinensePursh）提取物可以降低產生膽鹽水解酶的腸道菌群的相對豐度，如梭菌屬 IV、乳桿菌屬和梭菌XIVa。這些細菌的減少可以抑制?；悄懰岬慕怆x，從而改善高脂飲食誘導非酒精性脂肪肝小鼠的癥狀[30]。白藜蘆醇通過重塑腸道菌群來減少 TMAO 合成并調節膽汁酸代謝，從而減輕 TMAO 誘導的動脈粥樣硬化[31]。此外，黨參、云木香、大白茅和川楝的提取物可以增加腸道中抗菌肽的含量，顯著影響腸道菌群組成[38]。綜上，天然產物可以調節抗菌肽含量來保護腸道菌群的多樣性和黏膜屏障功能，降低炎癥性腸病等感染的風險[39]。

2 腸道菌群對天然產物活性的影響

腸道菌群可以產生多種酶，主要是 α-鼠李糖苷酶、β-葡萄糖苷酶、β-半乳糖苷酶、硝基還原酶、7α-羥化酶、蛋白酶和多種碳水化合物活性酶（carbohydrate-active enzymes，CAZymes）[40]。天然產物可以通過上述各種酶進行生物轉化，產生生物利用度更高的活性代謝物。此外，腸道菌群也可以改變天然產物毒性成分的性質，進而對宿主健康產生不同的影響[41]。

2.1 生物堿類

生物堿是一類含氮的有機化合物，通常包含醚鍵和配位鍵，它們很容易被腸道菌群水解。生物堿具有顯著的生物活性，但一些生物堿在攝入后可能會產生肝毒性或腎毒性。例如，烏頭堿屬于毒性很強的生物堿，經過脆弱擬桿菌等腸道厭氧菌的作用，轉化為單酯型的苯甲酰烏頭堿和脂類生物堿等多種代謝產物，毒性大大降低。其中，脂類生物堿具有與烏頭堿同樣的抗腫瘤、鎮痛和局部麻醉等活性[42]。小檗堿難溶于水，通過金黃色葡萄球菌、屎腸球菌、鮑曼不動桿菌等 14 種腸道細菌產生的硝基還原酶轉化為二氫小檗堿，吸收性增加了 5 倍[43]。二氫小檗堿被胃腸道吸收后，又被氧化成小檗堿進入血液，增強了小檗堿的生物利用度。此外，研究還發現嗜酸乳桿菌和大腸埃希氏菌可以將小檗堿轉化為氧化小檗堿，后者也表現出良好的抗炎、抗心律失常和抗真菌的活性[44]。

2.2 黃酮類

大多數黃酮類化合物通過腸道菌群的作用發生水解、還原、脫羥基化等反應并轉化為簡單的酚酸類物質，易于被機體吸收，從而發揮顯著療效。兒茶素是一類具有較強抗氧化活性的類黃酮，但生物利用度不高，在腸道細菌和埃格特氏菌作用下，兒茶素代謝為 γ-戊內酯。與兒茶素相比，通過腸道菌群代謝產生的 γ-戊內酯表現出顯著的抗氧化活性[18]。黃芩苷不能直接被吸收，只有通過腸道菌群的作用轉化為黃芩素，才能進入血液循環，提高生物利用度[45]。研究發現大腸桿菌和短乳桿菌可以將黃芩苷水解為黃芩素和千層紙素 A，經菌群代謝后的活性產物具有抗腫瘤和抑制腸道炎癥的功效[19]。芹菜素可以被圓球芽孢桿菌代謝為小分子酸性物質，表現出優于原型的抗病毒作用[20]。柑橘黃酮類化合物被腸道菌群轉化為活性苷元，如橙皮苷被假小鏈雙歧桿菌轉化為橙皮素，由于橙皮素缺乏糖苷部分，更容易被腸道吸收，從而發揮神經保護作用[21]。

2.3 皂苷類

皂苷類的天然產物一般具有極性強和生物利用度低的特點，因此不易被腸道吸收?，F代藥代動力學研究表明，在腸道菌群作用下，大多數皂苷可以被代謝成次生糖苷和苷元，增加脂溶性，進而促進皂苷類物質的吸收和利用[46]。例如，青春雙歧桿菌和鼠李糖乳桿菌用于皂苷在宿主腸道中的生物轉化[47]。Guo 等[24]利用廣譜抗生素構建的偽無菌大鼠模型來研究腸道菌群介導三七皂苷在大鼠體內的生物轉化。結果表明，人參皂苷 F1、人參皂苷 Rh2、人參皂苷 CK和原人參三醇 4 種代謝物在正常大鼠的血漿中可以檢測到，而在偽無菌大鼠的血漿中檢測不到，說明腸道菌群在三七皂苷的生物轉化過程中起著重要作用。

2.4 多糖類

大多數多糖不能被人體直接消化和吸收，它們可以被腸道菌群產生的多種 CAZymes 降解，轉化為短鏈脂肪酸和乳酸，從而發揮生物活性[48]。不同腸道菌群攜帶的 CAZymes的數量和組成比例存在差異，因此多糖在發酵過程中會富集特定的菌群，如擬桿菌屬和梭菌屬等。有研究結果表明，大鼠長期灌服人參多糖后，結腸內容物中的乙酸、異丁酸、丁酸等短鏈脂肪酸的含量顯著上升，說明人參多糖可在腸道菌群的作用下，生成次級代謝產物，從而發揮類似益生元的作用[26]。真菌多糖可以被腸道菌群消化，生成能夠誘導腸道細胞分泌胰高血糖素樣肽-1（glucagon-like peptide-1，GLP-1）的短鏈脂肪酸，可協同調節骨骼肌、脂肪組織和肝組織的功能，延緩胃排空，改善血糖穩態和胰島素敏感，從而對肥胖產生治療效果[27]。甘草酸經腸道菌群的水解和酯化作用產生 18α-甘草次酸和 18β-甘草次酸，后者通過抑制 COX-2酶的表達從而抑制 K19-C2mE 轉基因小鼠胃上皮黏膜的生長，并改善炎癥微環境[28]。

2.5 其他

除了上述生物堿、黃酮類、皂苷類和多糖類等天然產物活性成分外，腸道菌群還對其他類型天然產物的生物轉化有影響。例如：大黃發揮瀉下作用的有效成分是蒽醌苷，其中主要活性成分是番瀉苷。然而，番瀉苷本身并無瀉下作用，只有經過腸道雙歧桿菌分泌的 β-D-葡萄糖苷酶水解，生成大黃酸蒽酮和大黃酸后，才能發揮功效，說明腸道菌群在番瀉苷發揮瀉下功效的過程中起到關鍵作用。硫代葡萄糖苷在腸道菌群的作用下轉化為蘿卜硫素，進一步減輕吲哚美辛引起的小腸黏膜損傷。研究表明蘿卜硫素通過兩種機制保護腸道黏膜、減輕炎癥損傷：一是誘導腸黏膜中依賴 Nrf2 的抗氧化酶的激活，二是蘿卜硫素的抗菌特性可以阻止厭氧腸桿菌對腸道黏膜的入侵[49]。在腸道菌群作用下，鞣花單寧和鞣花酸代謝產生的尿石素 A 通過降低大腦皮層和海馬體中 IL-6、IL-1β 和 TNF-α 的水平來改善 APP/PS1 小鼠的認知障礙，具有更顯著的神經保護作用[50]。梔子苷是從梔子中提取的環烯醚萜苷，腸道厭氧菌真桿菌屬 A-44 能夠產生 β-D-葡萄糖苷酶，催化梔子苷水解形成京尼平。京尼平是一種有效的膽固醇抑制劑，可促進膽汁分泌，逆轉高脂飲食小鼠誘導的肝損傷并抑制線粒體解偶聯蛋白介導的焦亡，說明腸道菌群產生的 β-D-葡萄糖苷酶是梔子苷發揮利膽等作用所必需的[32]?？嘈尤受帐堑湫偷那柢疹惢衔?，氰苷本身并沒有毒性，但氰苷可以在腸道菌群產生的 β-葡萄糖苷酶的作用下水解生成糖和對應的羥基腈，并進一步生成氰化物，引起中毒癥狀。腸道菌群決定了毒性程度和全血氰化物水平，說明腸道菌群是導致苦杏仁苷產生毒性的關鍵因素[51]。

3 小結

天然產物通過改變菌群組成、調整菌群代謝物、增強緊密連接蛋白的表達、增強黏膜免疫等機制，發揮藥理活性，確定其可用于疾病治療的物質基礎。隨著人們對天然產物和腸道菌群相互作用的日益了解，各種基于腸道菌群的治療方法不斷發展，菌群檢測技術不斷進步，我們可以精準識別腸道菌群介導天然產物代謝的關鍵細菌及代謝酶，探究潛在的藥物靶點，掌握天然產物治療疾病的作用機制，為天然產物藥物的發現和合理應用提供理論基礎。