基于Lexicomp 和Medscape 數據庫的米氮平處方藥物相互作用調查及對策

葉根深

蚌埠市第一人民醫院 藥學部，安徽 蚌埠 233000

藥物相互作用嚴重威脅患者安全且增加治療費用[1]。米氮平被視為耐受性良好、相對安全的抗抑郁藥物[2-3]，但其藥物相互作用常被臨床忽視?；贚exicomp、Medscape 數據庫的藥物相互作用研究已成當前熱點[4-5]，但不同數據庫在藥物相互作用方面有分歧[6]，給臨床信息利用帶來困擾。目前，雖有文獻分析精神疾病用藥的藥物相互作用[4,7]，但尚無研究深入探討米氮平藥物相互作用，且未關注嚴重程度及風險點；為保障患者用藥安全，有必要進一步研究。本研究應用Lexicomp、Medscape 數據庫，重新劃分嚴重程度分級，回顧性調查蚌埠市第一人民醫院精神衛生科門診米氮平聯合用藥處方的藥物相互作用，梳理嚴重程度及風險點，并提出干預措施。

1 資料與方法

1.1 數據來源

利用醫院信息系統獲取2022 年1月1日—2023年6 月30 日精神衛生科門診米氮平片（山西康寶生物制品股份有限公司）處方數據。其中同一患者同日多張處方合并為一張處方，排除合并后單藥處方；同一患者非同日處方藥品品種完全相同的，僅納入首次處方，否則按不同處方計。

1.2 藥物相互作用鑒別及嚴重程度分級、風險點

基于Lexicomp 和Medscape 數據庫鑒別處方中米氮平相關藥物相互作用及嚴重程度分級、風險點。參照Lexicomp 和Medscape 數據庫的定義及文獻方法[8]，新劃分的藥物相互作用嚴重程度分級為輕度、中度和嚴重，用于合并、比較結果；數據庫中未納入或無藥物相互作用的藥物不列入新分級，見表1。

表1 新劃分的藥物相互作用嚴重程度與Lexicomp 和Medscape 數據庫原有嚴重程度分級Table 1 Severity of newly classified drug interactions vs the original severity grading of Lexicomp and Medscape database

1.3 數據處理與統計學方法

應用R 4.2.2 進行統計分析。偏態分布計量資料以中位數（四分位間距）表示，分類資料以頻數（構成比）表示。應用irr 包，采用Cohen’s Kappa 評價兩組間一致性。

2 結果

2.1 米氮平藥物相互作用處方情況

米氮平片聯合用藥處方共402張，按Lexicomp、Medscape、Lexicomp＋Medscape 數據庫分別存在藥物相互作用處方為402 張（100%）、383 張（95.3%）、402 張（100%），患者平均年齡53 歲。處方人口學特征、臨床特征及用藥數據見表2。

表2 人口學特征、臨床特征及用藥數據情況Table 2 Demographic characteristics,clinical characteristics and data on medication use

2.2 米氮平藥物相互作用嚴重程度分級

按藥品計，Lexicomp＋Medscape 數據庫中藥物相互作用共620 例次，其中嚴重的為243 例次（39.2%），主要藥物為抗焦慮藥丁螺環酮173 例次（27.9%），其次為抗抑郁藥70 例次（11.3%），信息均來自Lexicomp 數據庫；中度的為377 例次（60.8%），主要為鎮靜催眠藥302 例次（48.7%）、抗精神分裂癥藥71 例次（11.5%）。按Lexicomp 數據庫，檢出與米氮平有藥物相互作用藥品20 種，藥物相互作用共619 例次，其中嚴重的為243 例次（39.3%），中度的375 例次（60.6%），輕度的1 例次（0.1%），為左氧氟沙星–米氮平藥物相互作用；按Medscape 數據庫，檢出與米氮平有藥物相互作用藥品17 種，藥物相互作用共592 例次，均為中度，見表3。

表3 不同信息源中米氮平藥物相互作用嚴重程度分級及頻次情況（按藥品計）Table 3 Severity grading and frequency of mirtazapine drug interactions in different information sources (by drug)

不同信息源米氮平的藥物相互作用嚴重程度分級一致性檢驗顯示，Kappa按藥品（Lexicomp＋Medscape）－Lexicomp＝0.993 0，P按藥品（Lexicomp＋Medscape）－Lexicomp＝0；Kappa按藥品（Lexicomp＋Medscape）－Medscape＝?0.042 2，P按藥品（Lexicomp＋Medscape）－Medscape＜0.05；Kappa按藥品Medscape－Lexicomp＝?0.042 4，P按藥品Medscape－Lexicomp＜0.05。

2.3 米氮平藥物相互作用風險點情況

按藥物相互作用風險點計，Lexicomp ＋Medscape 數據庫中風險點共832 例次，包括過度中樞抑制378 例次（45.4%）、5-羥色胺（5-HT）升高314 例次（37.8%），QT 間期延長140 例次（16.8%）。其中，嚴重風險點243 例次（29.2%），均為5-HT 升高，由丁螺環酮、抗抑郁藥引起，信息均來自Lexicomp 數據庫。按Lexicomp 數據庫，風險點691例次，包括過度中樞抑制375 例次（54.3%）、5-HT升高314 例次（37.8%），QT 間期延長2 例次（0.2%）。按Medscape 數據庫，共733 例次，包括過度中樞抑制350 例次（47.7%）、5-HT 升高243 例次（33.2%），QT 間期延長140 例次（19.1%），見表4。不同信息源中與米氮平藥物相互作用風險點及其嚴重程度分級見表 5。一致性檢驗顯示，Kappa按風險點（Lexicomp＋Medscape）－Lexicomp＝0.995 0，P按風險點（Lexicomp ＋Medscape ）－ Lexico mp＝0；Kappa按風險點（Lexicomp＋Medscape）－Medscape＝?0.035 1，P按風險點（Lexicomp ＋Medscape）－Medscape≤0.05；Kappa按風險點 Medscape－Lexicomp＝?0.035 3，P按風險點 Medscape－Lexicomp＜0.05。

表4 米氮平藥物相互作用風險點及涉及藥物情況Table 4 Risk points and drugs involved in mirtazapine drug interactions

表5 不同信息源中與米氮平藥物相互作用藥品風險點及其嚴重程度分級頻次情況Table 5 Frequency of drug risk points and the severity ratings for drug interactions with mirtazapine in different information sources

3 討論

3.1 Lexicomp、Medscape 數據庫中藥物相互作用嚴重程度分級情況及互補性

Lexicomp、Medscape 數據庫是常用的藥物相互作用檢索工具[9]，但嚴重程度分級不同；重新界定分級，利于整合應用數據[8]；同時，臨床更關注有臨床意義的藥物相互作用，故本研究未統計Lexicomp、Medscape 數據庫中均未納入或均無藥物相互作用的藥品，以提供更簡明詳盡的信息，減少信息過多導致的關注點偏移。

本研究發現，Lexicomp 數據庫比Medscape 數據庫多檢出有藥物相互作用藥品4 種、處方19 張（4.73%）；提示在涵蓋藥物相互作用的藥品方面，Lexicomp 數據庫更豐富，與文獻一致[4]。在嚴重程度分級、風險點方面，Lexicomp＋Medscape 數據庫與Lexicomp 數據庫的一致性均很強（Kappa＞0.99，P＝0）、而Lexicomp＋Medscape 數據庫或Lexicomp與Medscape 數據庫均有明顯差異（Kappa＜0，P＜0.05）；提示Lexicomp＋Medscape 數據庫中主要信息來自Lexicomp 數據庫。

本研究新發現，從風險點看，盡管在5-HT 升高、過度中樞抑制方面，Lexicomp 數據庫檢出更多藥對及例次；但在QT 間期延長方面，Medscape 數據庫比Lexicomp 數據庫多檢出了10 組藥對、138例次；提示Lexicomp、Medscape 數據庫有一定的互補性。因而，在人力充沛的醫療機構，可考慮綜合納入Lexicomp、Medscape 數據庫信息；否則僅優選Lexicomp 數據庫中的信息，可能遺漏重要風險點。

3.2 米氮平聯合用藥處方藥物相互作用情況

本研究發現，基于Lexicomp＋Medscape 數據庫，蚌埠市第一人民醫院402 張米氮平聯合用藥處方中，藥物相互作用發生率達100%；620 例次藥物相互作用中，米氮平與丁螺環酮、帕羅西汀等的嚴重藥物相互作用（5-HT 綜合征）達39.2%，應避免聯用；與鎮靜催眠藥等的中度藥物相互作用達60.8%，應注意監測或換藥。為臨床提供上述信息，有利于避免不適宜聯合用藥，更好地保障患者用藥安全。

3.3 米氮平與丁螺環酮的藥物相互作用

米氮平與丁螺環酮可能會聯用于焦慮、抑郁癥狀共存患者[10]，但本研究發現，兩者藥物相互作用為具有潛在致死性的5-HT 綜合征；應避免聯用。藥動學方面，米氮平主要由細胞色素酶（CYP）2D6/1A2 酶形成8-羥基代謝物，較小程度上由CYP3A4 酶形成N-去甲基和N-氧化物代謝物[11-12]；也是CYP3A4 的抑制劑及CYP2D6/1A2 弱抑制劑、p-糖蛋白（P-gp）抑制劑[11]，但不是P-gp 底物[13]。

丁螺環酮經CYP3A 代謝，并與CYP3A 強抑制劑利托那韋發生相互作用[14]。米氮平可抑制丁螺環酮代謝使后者濃度升高而發生藥物相互作用。藥效學方面，5-HT1A、5-HT2A、5-HT3 受體在5-HT 綜合征的發病機制中起關鍵作用[15]。米氮平強效拮抗中樞突觸前α2-腎上腺素能受體，5-HT2、5-HT3 受體，增加去甲腎上腺素釋放，間接釋放5-HT[12,16]，產生抗抑郁作用；但對5-HT1A 和5-HT1B 受體均無明顯影響[12]。而丁螺環酮部分激動5-HT1A 受體，可與其他5-HT 能藥物聯用引起5-HT 綜合征[14]。因而米氮平–丁螺環酮可能產生協同作用，誘發5-HT 綜合征。

3.4 米氮平與其他抗抑郁藥的藥物相互作用

本研究發現，潛在致死性的5-HT 綜合征還涉及米氮平與新型抗抑郁藥如帕羅西汀、氟西汀、曲唑酮和舍曲林；也應避免聯用。

藥動學方面，米氮平等多種抗抑郁藥血漿蛋白結合率通常高于80%；血漿蛋白結合置換可導致藥物相互作用；但未結合的藥物被快速代謝和排泄，蛋白質結合相互作用通常短暫且自限，故該機制臨床意義較小[11]。氟西汀及其代謝產物去甲氟西汀是CYP2D6 底物和強抑制劑，氟西汀還是CYP2C9 底物和中度抑制劑，CYP3A4/3A5/2C19/2B6/1A2 底物和弱抑制劑[11,13]。舍曲林是CYP2D6/2C19/3A4/2B6[11]、P-gp 的底物和強抑制劑[13]。曲唑酮主要經CYP3A4 代謝，也是2D6/1A2 的底物、P-gp 的誘導劑[11,13]。米氮平可能抑制帕羅西汀、舍曲林經P-gp轉運，而不影響氟西汀等其他藥物；可能主要經CYP3A4/2D6/1A2 代謝途徑與上述抗抑郁藥發生藥物相互作用。

藥效學方面，曲唑酮抑制5-HT 轉運體，拮抗5-HT2A、5-HT2C、α1 和α2 腎上腺素能受體，其經CYP3A4 酶產生的代謝物對5-HT 再攝取的抑制作用更強[12]；聯用5-HT 能受體藥物，也可誘發5-HT綜合征[17]。

因而，米氮平聯用上述抗抑郁藥，可能主要經上述藥動學、藥效學機制，促使中樞神經系統突觸間隙中5-HT 水平增加，誘發致死性5-HT 綜合征。本研究顯示，米氮平與上述抗抑郁藥還可引起QT間期延長風險。較早報道認為，某些選擇性5-HT 再攝取抑制劑和米氮平可導致QT 間期延長[18]；2014年有研究稱米氮平、氟西汀、帕羅西汀、舍曲林均有引起心律失常風險，但未明確其是如何影響QT間期[19]。最近研究表明，米氮平濃度與QT 間期延長之間存在正相關關系；但米氮平45、75 mg 時的影響無臨床意義[20]。因此，常規劑量米氮平可能不會對QT 間期產生顯著影響[2]。然而，上述藥動學機制可使米氮平等抗抑郁藥濃度上升、藥效學作用增強，或發生有臨床意義的QT 間期延長。

3.5 米氮平與鎮靜催眠藥的藥物相互作用

本研究顯示，米氮平與鎮靜催眠藥如苯二氮?類藥物、右佐匹克隆等的藥物相互作用為過度中樞抑制，中度；應注意監測或換藥。

米氮平強效拮抗H1 受體，在較低劑量下更多與組胺受體結合，產生鎮靜催眠作用[12,21]。新研究顯示，米氮平影響阿片κ 和μ 受體亞型，從而誘導和維持睡眠，并能在上述鎮靜催眠藥無效患者中顯效[16]。故米氮平與上述藥物聯用引起過度中樞抑制，主要為藥效學相互作用；患者若為高空作業等需要高度集中精力者，則有風險。

3.6 米氮平與抗精神分裂癥藥的藥物相互作用

米氮平與非典型抗精神分裂癥藥物的藥物相互作用涉及過度中樞抑制、5-HT 升高、QT 間期延長，均為中度，可能主要與CYP 酶參與代謝機制有關[21]；需要監測或換藥。

喹硫平是CYP3A4 弱親和力底物，呈劑量依賴性延長QT 間期；100%經CYP3A4 代謝途徑而與其他藥物（如CYP3A4 抑制劑氟伏沙明、CYP3A4 競爭性高親和力底物洛伐他?。┌l生藥物相互作用；阿立哌唑是CYP2D6 高親和力底物，理論上會競爭性抑制米氮平的代謝，增加其血藥濃度；利培酮是CYP3A4 及CYP2D6 中等親和力底物，與米氮平的藥物相互作用主要與此代謝酶亞型相關[21]。類似地，米氮平–奧氮平經CYP 酶代謝相互作用導致奧氮平血清水平升高，或誘發上述藥物相互作用。

米氮平與上述藥物聯用期間，如患者出現精神狀態改變等癥狀，應采用臨床診斷標準如Sternbach標準、Radomski 標準和Hunter 標準評估，及時排查5-HT 綜合征[3,15]；一旦考慮該風險，應采取停藥、對癥支持治療等措施解救[15]。

4 對策

米氮平因其耐受性、安全性均相對良好而常用于有抑郁、睡眠障礙等患者[22]，但仍會和其他藥物發生藥物相互作用、甚至潛在致死性5-HT 綜合征，有必要引起重視?；诒狙芯拷Y果，臨床藥師整理米氮平的藥物相互作用嚴重程度分級、風險點、建議等信息，并采取以下干預措施提高醫務人員認識、促進用藥安全：一是與精神衛生科醫師溝通反饋，培訓要點；二是通過醫院OA 系統向全院相關醫務人員提供警示信息及培訓要點；三是醫院在信息系統中維護藥品規則，將“嚴重”藥物相互作用設置為“黑燈”警示，系統自動攔截，并提示藥物相互作用風險點為“可引起潛在致死性5-HT 綜合征”及建議“避免聯用”；如醫師結合臨床仍認為必須聯用的，須再次電子簽名確認?！爸卸取彼幬锵嗷プ饔迷O置為“紅燈”警示，提示相應風險點及建議“需要監測或換藥”。

利益沖突所有作者均聲明不存在利益沖突