脛骨橫向骨搬移技術治療糖尿病足效果Meta分析

周凡 慎朝旭 曾濤 陳福洪

川北醫學院附屬遂寧中醫醫院 遂寧 629000

全世界共有4.25億糖尿病成年人患者,其中我國糖尿病成人患者1.14億,居世界第一位,且患病率呈繼續增長趨勢[1]。糖尿病是一種終身性疾病,高血糖可導致一系列氧化應激損傷,其主要并發癥為大血管、微血管、糖尿病神經病變(DPN)[2]。氧化應激反應過多產生活性氧族(ROS),是細胞毒性損傷機制之一,在2型糖尿病的發病機制中起獨特作用,并與糖尿病并發癥密切相關[3]。糖尿病足的Wagner分為5級[4-5]。李莎等[6]通過回顧性研究發現,年齡、糖化血紅蛋白、低蛋白血癥、壞疽、糖尿病足分級是造成住院患者截肢的獨立危險因素。傳統治療方案包括清創、抗感染、改善微循環、手術皮瓣,現代治療方法有血管介入、高壓氧療、濕性敷料、表皮生長因子、干細胞移植等[7]。糖尿病足的治療難點在于學科歸屬、與動脈硬化閉塞綜合征鑒別、如何降糖和運用抗生素,以及清創(擴)選擇[8]。

“組織彈性延展”概念的提出距今已有100余年歷史,20世紀50年代,Ilizarov 發現從同一方向穩定持續地牽拉骨、血管、神經、肌肉等組織能夠再生,故將其歸納為“張力-應力法則”?；谠摲▌t,可使骨與軟組織實現愈合和重建過程[9-11]。動物實驗證實,持續應力牽引脛骨組織,會使周圍血管網呈現再生狀態[12]。Barker等[13]治療40例下肢骨折不愈合患者,證實應力牽拉可促進骨不連患者的骨骼、神經、血管和肌肉生長。Ilizarov技術已經成為治療復雜骨折、缺損、未愈合、感染、畸形和四肢慢性缺血性潰瘍的主要方法[14]。脛骨橫向骨搬移(tibial transverse transport,TTT)技術是源自Ilizarov技術基礎上的創新。目前,TTT技術用于糖尿病足的治療尚處于起步階段,但已取得良好效果[15]。研究表明,TTT技術可重建血管神經,改善糖尿病足的血液循環,促進潰瘍愈合,適用于糖尿病足并發微血管病變的患者[16]。Ou S等[17]通過術后隨訪發現VEGF、bFGF和PDGF水平顯著高于術前,指出TTT技術可改善Wagner 4期糖尿病足患者的預后。Zhang D等[18]報道TTT技術存在脛骨截骨處繼發性骨折、截骨區皮膚壞死、搬運過程中釘道感染等并發癥。目前國內外對此相關的Meta分析較少。本研究擬對TTT技術治療糖尿病足的效果進行Meta分析。

1 資料與方法

1.1 一般資料納入標準:(1)確診糖尿病足患者,Wagner分級為1～5級。(2)干預措施為TTT技術或TTT+常規措施。(3)患者均接受同等條件的控制血糖和相關并發癥的基礎治療。試驗組應用TTT技術,對照組實施PRP、皮瓣手術、清創引流術、血管介入等常規措施。(4)主要研究指標包括有效率、疼痛視覺模擬評分法(VAS)評分、足部皮溫、踝肱指數、創面愈合時間等,納入文獻必須含有1項以上指標。(5)研究設計為隨機對照研究,語言為中、英文發表。排除標準:(1)重復發表、數據缺失文獻。(2)系統評價、綜述及學術會議。(3)動物實驗或基礎研究。(4)非隨機對照試驗。

1.2 文獻檢索數據庫:中文數據庫包括中國知網、中國生物醫學系統、萬方、維普、中國臨床試驗注冊中心。英文數據庫包括PubMed、Web of Science、Embase、The Cochrane Library、U.S.National Library of Medicine。檢索時限:數據庫建庫至2023年2月5日。檢索策略:中文檢索詞包括糖尿病足、糖尿病足潰瘍、糖尿病足病、糖尿病下肢血管病變、糖尿病下神經病變、脛骨橫向骨搬移、TTT技術、伊利扎羅夫技術、Ilizarov技術、外固定、橫向骨搬運、隨機對照試驗、RCT。英文檢索詞包括 Transverse tibial bone transport、Proximal tibial cortex、Transverse distraction、External Fixator、Fixators, External、External、Device, External Fixation、Devices, External Fixation、Ilizarov Technique、Ilizarov Technic、Ilizarov Method、Diabetic Foot、Foot, Diabetic、Foot Ulcer,Diabetic、Randomized controlled trial、Randomized、Placebo。具體檢索流程:以Cochrane圖書館檢索為例。見圖1。

圖1 Cochrane圖書館檢索流程

文獻篩選及質量評估:由兩名研究人員獨立檢索文獻,一名研究人員進行文獻除重,一名研究人員進行全文閱讀及文獻質量評價。嚴格按納入與排除標準對文獻進行篩選,包括第一作者、發表年份、研究地點、試驗方法、干預措施、結局指標。若意見不一致,則交由第三位獨立作者判定。根據 Cochrane 協作網推薦風險偏倚評估表對最終納入的文獻進行偏倚風險評估。

1.3 統計學方法應用RevMan 5.3 軟件進行效應量分析。若評估工具相同,則以均方差(MD)和95%CI作為評價指標;若評估工具不同,則以標準化均方差(SMD)和95%CI作為評價指標。利用I2值判斷各個研究結果間的差異。若研究結果之間異質性較小(P>0.1,I2≤50%),則使用固定效應模型分析;若研究結果之間異質性較大(P<0.1,I2>50%),則應用隨機效應模型進行分析。對于異質性較大的觀察指標,則進行敏感性分析和亞組分析尋找異質性來源,以P<0.05為差異有統計學意義。無法查找異質性來源的,做描述性分析。采用漏斗圖評估發表偏倚。

2 結果

2.1 文獻檢索結果文獻檢索確定270篇文獻,使用EndNote X9軟件剔除重復文獻后得到113篇,嚴格按納入排除標準閱讀全文后,基于隨機對照PRISMA申明、GRADE指南[19-20],最終共納入7篇高質量文獻。文獻篩選流程及結果見圖2。

圖2 文獻篩選流程及結果

2.2 納入研究偏倚風險評估及基本特征本研究按照 Cochrane 協作網推薦的風險評估工具進行了偏倚風險評估(圖3)。以 RevMan5.3 軟件對最終納入研究的7篇文獻制作出偏倚風險評估圖3(A-B)。其中,5篇文獻滿足評分項目中的4項及以上,等級達到A級,為低度偏倚。1篇文獻滿足評分項目中的3項,等級達到B級,為中度偏倚。1篇滿足兩項,為高度偏倚。對納入的文獻進行評價后,提取如下信息:納入研究,研究地點,年齡,樣本量,Wagner分級,干預措施,結局指標。見表1。

表1 納入研究的基本信息

A

2.3 Meta分析結果

2.3.1 TTT技術對治療后VAS評分的影響 4項[21-22,24-25]隨機對照研究提供了治療后2組患者疼痛VAS評分情況,經異質性檢驗得到P<0.1,I2=99%,提示研究間異質性明顯。故采用隨機效應模型進行Meta分析。結果顯示,基于TTT技術治療后患肢VAS評分低于對照組,差異有統計學意義(MD=-1.91,95%CI:-2.69～1.12,P<0.05)。見圖4。

圖4 TTT對治療后VAS評分的影響

2.3.2 TTT對足部皮溫的影響 4項[21-22,24-25]隨機對照研究提供了治療后2組患者足部皮溫情況,經異質性檢驗,P<0.1,I2=75%,提示研究間異質性明顯。故采用隨機效應模型進行Meta分析。結果顯示,基于TTT技術治療后患肢足部皮膚溫度高于對照組,差異有統計學意義(MD=2.47,95%CI:1.87～3.06,P<0.05)。見圖5。

圖5 TTT對足部皮溫影響

2.3.3 TTT對踝肱指數ABI的影響 4項[22,25-27]隨機對照試驗提供了治療后2組患者踝肱指數ABI情況,經異質性檢驗,I2=95%,P<0.1,提示異質性明顯。故采用隨機效應模型進行分析。試驗組治療后ABI改善情況優于對照組,差異有統計學意義(MD=0.16,95%CI:0.07～0.25,P<0.05)。見圖6。

圖6 TTT對踝肱指數ABI的影響

2.3.4 TTT對創面愈合時間的影響 3項[21,23-24]隨機對照研究提供了治療后2組患者創面愈合時間,經異質性檢驗,I2=97%,P<0.1,提示各文獻研究間的存在高度異質性。故采用固定效應模型進行效應量合并,分析發現試驗組治療后創面愈合時間明顯短于對照組,差異有統計學意義(SMD=-2.74,95%CI:-4.89～0.58,P<0.05)。見圖7。

圖7 TTT對創面愈合時間的影響

2.3.5 TTT對有效率的影響 3項[23,26-27]隨機對照試驗提供了治療后2組患者有效率情況,經異質性檢驗,I2=29%,P>0.1,提示各文獻研究間的異質性不具有統計學意義,采用固定效應模型進行分析。研究表明,試驗組治療后有效率高于對照組,差異有統計學意義(RR=1.30,95%CI:1.14～1.47,P<0.05)。見圖8。

圖8 TTT對有效率的影響

2.4 敏感性分析Meta分析結果表明,分別對結局指標足部皮溫、治療后VAS評分、踝肱指數ABI、創面愈合時間進行合并后均存在較明顯異質性。以治療后VAS評分為例,經敏感性分析逐一剔除每一篇產生異質性的文獻后,得到的結果與總合并估計值變化不明顯,提示本研究總體結果較穩定。

2.5 發表偏倚對納入文獻中的結局指標“有效率”進行發表偏倚檢驗繪制漏斗圖,圖形不完全對稱,提示存在一定程度的發表偏倚,可能是灰色文獻未發表、樣本量過小、陰性結果等。見圖9。

圖9 有效率漏斗圖

3 討論

第82屆美國糖尿病學術會議指出,糖尿病足是糖尿病四大并發癥之一,其藥物療效十分有限[28]。調查結果顯示[29],我國城鎮糖尿病足患者多見于高齡、文化程度低、收入低者,且合并血管病并發癥,醫療費用巨大。

微觀層面,轉化生長因子-β(TGF-β)在細胞的生長、增殖、凋亡等過程中起重要作用。TGF-β通過趨化炎癥因子影響新生血管形成促進糖尿病足潰爛的修復,并通過不同的TGF-β亞型抑制其過度修復[30]。糖尿病下肢病變早期缺乏典型表現,除大中血管病變外,可能還存在著微血管病變(MVD),影響潰瘍愈合,即便采用敏感彩色多普勒血流顯像檢查評估下肢血管病變,仍不能很好地反映MVD情況[31]。MVD是引發下肢動脈病變的最初最關鍵且易忽視的源頭因素,MVD及其引發微循環障礙的長期累積可導致大血管病變,特別是可促使下肢動脈病變。二者互為因果、交替影響,對糖尿病足的發生、發展具有關鍵性推動作用[32]。糖尿病足不僅伴下肢神經血管病變,同時還伴有不同程度的微生物感染。調查顯示,西部地區重型足部潰瘍感染的病原菌主要以混合革蘭陰性菌和MDR革蘭陰性菌為主,血液指標降鈣素原、WBC、中性粒細胞百分比、CRP、趾肱指數、白蛋白、Hb、總膽固醇、甘油三酯和HDL-C是反映足部病情的重要因素[33]。金劍虹等[34]發現,糖尿病足感染與白細胞介素17(IL-17)、IL-6升高密切相關。

糖尿病足經典治療措施主要有清創、調控血糖、控制感染、皮瓣手術等。但其療效差、醫療成本高,以及截肢率和病死率高,而且疾病可能反復發生甚至持續進展,潰瘍面難以愈合[34]。

依據骨的適應性原理(Wolff定律),骨小梁不僅會沿主應力方向排列一致,而且當主應力方向發生改變時,也會據此改變方向,骨小梁總是沿主應力方向完成最優化的排列、塑造[35]。Ilizarov[36]在此基礎上發現了張力-應力法則,他闡明了骨在修復過程中,骨小梁遵循張力-應力的方向形成規律,控制牽拉的張應力,骨與軟組織可實現再生。Ilizarov技術是骨自然重建的一項創舉,在遵循生物力學原則的前提下,與傳統骨外固定器有機結合,通過張力牽引實現了生物組織再生。用于復雜骨折、肢體短縮、骨關節畸形、骨缺損等骨科疑難疾病的治療,成功挽救了無數患者的生命[37-39]。通過多平面細克氏針貫穿骨與軟組織,與螺絲桿、環形固定器連接,既能消除剪力及旋轉力,也同時提供持續張力牽引,并可滿足一定負重和緩慢刺激骨組織生長[40]。20世紀70年代我國引入Ilizarov技術,形成具有特色四肢畸形矯正與功能重建技術體系,通過改良Ilizarov外固定器,提出下肢矯形原則,豐富肢體延長術,發明各種適應新情形的系統零件,拓展運用于肢體缺血性疾病導致的難治性創面[41]。

目前糖尿病足慢性潰瘍多采用MDT模式,在內科調控血糖、抗感染、降血脂、改善循環、營養神經基礎上,采取外科方法治療。對合并感染的慢性創面,實施組織清創、蛆蟲生物清創、臭氧化學清創。對感染控制后難愈合的創面,采用植皮、皮瓣移植、皮膚牽張閉合器修復;或應用脂肪移植、富血小板血漿及富血小板纖維蛋白等進行修復。對存在下肢血管病變,可行下肢動脈旁路移植、腰交感神經節毀損術、下肢血管體外循環加壓灌注療法、TTT術。對有周圍神經病變者,可行外固定架技術、全接觸石膏技術[42]。

TTT技術是Ilizarov技術的延伸,經過20多年的發展,該技術已被證明是治療下肢慢性缺血性疾病的有效方法。其所涉及的機制逐漸明了,如重建巨噬細胞極化平衡、促進血管組織再生、動員和調節骨髓源性干細胞。不僅改進了外固定架樣式、皮膚切口、牽引方法,同時也聯合了中藥、介入治療、負壓引流等其他療法[43]。一項回顧性研究分析了Wagner分級2級及以上患者16例,行TTT技術治療后,14例足部潰瘍獲得痊愈,術后足部皮溫和疼痛均明顯改善[44]。表明TTT技術治療糖尿病足療效確切。Chen Y等[45]對1 072例難治性糖尿病足潰瘍(DFUs)患者進行多中心前瞻性隊列研究,其中1 019例痊愈,53例(4.9%)截肢,33例(3.1%)復發;主要生理、精神指標好于術前。雖然23例(2.1%)患者發生針部感染,但均通過換藥治愈,術后患者有更多的小動脈和更高的足血流量。一項有關TTT技術治療糖尿病足的Meta分析顯示,試驗組患者的截肢率、潰瘍愈合率和愈合時間均優于常規措施組,而且顯著提升了皮溫和改善了VAS評分[46]。目前TTT技術雖經系列改良,但仍不能避免并發癥,如脛骨中下段及長段截骨可導致繼發骨折,糖尿病足本身皮膚愈合難度較大,TTT技術使截骨區域皮膚更易發生壞死,同時脛骨搬運過程中也會出現外固定常見的針道感染[47]。

本研究共納入的7篇[21-27]文獻,以隨機序列產生、分配隱藏、盲法、利益沖突、共同作者、基線可比性、數據完整性、報告偏倚等作為評價文獻質量的標準。

3.1 疼痛VAS評分與常規措施比較,TTT技術改善疼痛程度較明顯。疼痛屬于主觀觀察指標,可能會影響證據質量。糖尿病足是下肢神經、血管病變綜合征,50.70%的2型糖尿病患者可發生神經病變,遠端神經病變最為常見。而自主神經病變的患病率較低,年齡、糖尿病持續時間、HbA1c、血壓及血脂異常和其他微血管并發癥是該疾病發生的危險因素[48-49]。因神經病變導致的疼痛,TTT技術也會引發肢體疼痛感。受限于醫療條件、個性化治療方案選擇、個體對疼痛耐受程度等,均會使Meta分析出現較強的異質性。

3.2 足部皮溫皮膚溫度降低,多因為供血不足。本研究中,2組患者治療后均能使足皮膚溫度升高。TTT技術重建下肢大血管與微循環,通過激活生長因子、動員骨髓干細胞、調節細胞水平,在控制原發疾病的基礎上,緩慢解除足潰瘍危險因素,最終使下肢血管功能恢復,疾病得以痊愈[43-44]。不僅可治療糖尿病足,同時也可用于慢性下肢缺血性疾病。郭家幸等[50]系統綜述1 357例下肢血管病變患者,采用TTT技術治療,提高了踝部皮溫。

3.3 踝肱指數ABIABI為一種無創性動脈彈性測量指標,糖尿病高血糖狀態KE 損傷血管內皮,使動脈壁變硬、鈣化,進一步形成狹窄。ABI正常值為0.9～1.30,多元線性回歸顯示年齡、糖化血紅蛋白、凝血酶原時間、載脂蛋白A1為引發糖尿病足的獨立危險因素[51-53]。吳波[26]2022年的研究中ABI高于其他研究,可能與治療方式、醫療水平差異有關。

本研究的局限性在于:(1)暫未找到有相關英文文獻報道,最終納入的7篇均為中文文獻,代表性有限。(2)各研究雖按照隨機對照研究設計,但因采取治療方案的特殊性無法滿足盲法和分配隱藏,研究結果的穩定性較差,故需更多大樣本、多中心的隨機對照研究加以論證。(3)受治療水平、手術方式、患者基礎疾病、測量指標參差不齊、缺乏統一治療指南等影響,使研究結果之間存在較大的明顯偏倚。(4)TTT技術比常規措施的操作難度較大,并會導致新的并發癥,且因固定架給患者行動造成的不便,使該技術推廣難度進一步增加。

綜上所述,與常規措施比較,TTT技術治療糖尿病足,具有縮短潰瘍愈合時間、改善ABI、降低VAS評分等優點。但受限于納入文獻的質量及數量,結論的真實性和穩定性有待進一步進行更大規模和高質量的臨床對照研究加以佐證。