體質量指數對前列腺癌合并心血管疾病的老年患者預后的影響及列線圖構建

白盼盼,李春霞,卜星彭,,蘭寧,陳還珍,3*

(1山西醫科大學公共衛生學院,太原 030012;2山西白求恩醫院綜合醫療科,太原 030032;3山西醫科大學第一醫院心血管內科,太原 030001)

前列腺癌(prostate cancer,PCa)是一種常見的激素敏感性惡性腫瘤[1]。2020年GLOBOCAN數據示,前列腺癌發病和死亡的世界人口標化率分別為30.7/10萬、7.7/10萬,分別位列全球男性癌癥譜的第2位和第5位[2]。我國目前處低發地區,但近年總體呈現上升趨勢[3]。與一般人群相比,PCa患者更易合并心血管病[1](cardiovascular disease,CVD),且預后生活質量和生存率均下降[4],以致人們越來越關注腫瘤心臟病學科。

報告示CVD是前列腺癌癥幸存者死亡的主要原因[5],癌癥診斷后第1年死于心血管疾病和其他非癌癥事件的發生率高于預期[6],體現早期預防的重要性。列線圖被廣泛用于癌癥預后[7],可針對患者個體情況以可視化地方式呈現臨床事件發生的概率[8]。對此,本研究通過回顧性分析前列腺癌合并CVD患者的臨床資料,探索并構建前列腺癌伴CVD患者的預后列線圖,為預后判斷及個體化治療提供依據。

1 對象與方法

1.1 研究對象

回顧性分析2019年5月至2021年5月于山西醫科大學第一醫院心血管內科、腫瘤科及泌尿外科住院治療的237例前列腺癌合并CVD患者的臨床資料。前列腺癌診斷標準見2019版《中國泌尿外科疾病診斷治療指南》,心血管疾病診斷見《心血管內科疾病診療指南(第3版)》,包括冠狀動脈疾病、中風、心肌炎、心力衰竭、心律失常、主動脈瘤、動脈粥樣硬化和高血壓等。所有患者均接受前列腺特異抗原(prostate specific antigen,PSA)、直腸指診、經直腸超聲(transrectal ultrasound,TRUS)檢查、血液、尿液、心電圖、心臟彩超等檢查。納入標準:(1)年齡≥60歲;(2)病理診斷為前列腺惡性腫瘤(前列腺癌、前列腺肉瘤、癌肉瘤);(3)合并心血管疾病;(4)臨床資料、結局信息完整。排除標準:(1)多源性腫瘤;(2)合并多器官功能障礙;(3)信息不完整、生存時間不足1d、意外事故住院或入院原因不明確的病例。病歷獲取通過山西醫科大學第一醫院倫理委員會審核批準{[2020]倫審字(K071)號},患者知情同意豁免。

因體質量指數(body mass index,BMI)與心血管風險息息相關,本研究按照中國肥胖問題工作組推薦的劃分標準將患者分為高BMI組(BMI≥24.0kg/m2)與低BMI組(BMI<24.0kg/m2)。

采用電子病歷系統采集所有患者的人口學資料(包括年齡、心率、血壓、BMI等)、既往史及合并癥(高血壓、冠心病、心肌梗死等)、實驗室檢驗(血紅蛋白、總膽固醇、甘油三酯、高密度脂蛋白膽固醇、低密度脂蛋白膽固醇、前列腺特異性抗原等)及再住院情況。

1.2 終點事件

研究期間所有病歷從數字病歷系統中獲取,主要終點為1年內CVD再入院,以主要診斷為主,次要終點為1年內全因死亡。若患者在本院死亡或再入院,可從病歷系統中獲取;若在其他醫院死亡或再次入院,則通過隨訪本或電話短信記錄信息。研究截止至患者發生結局或固定日期(2021年6月1日),至截止日期仍存活的患者以研究截止日作截尾處理,對失訪或再入院信息不完整者全部予以排除?？紤]到慢病患者會反復住院,本研究只分析研究期間出院后首次CVD再入院。

1.3 統計學處理

2 結 果

2.1 兩組患者基線資料比較

符合納入與排除標準的患者共255例,剔除失訪和缺失過多的病歷后,共237例前列腺癌合并CVD患者資料納入統計分析?；颊吣挲g60～93(75.58±7.54)歲;低BMI組127例,高BMI組110例。與高BMI組比較,低BMI組患者心率慢,舒張壓、血紅蛋白和甘油三酯水平低,生存時間短,但合并糖尿病者較少,差異有統計學意義(均P<0.05);其他資料比較,差異無統計學意義(均P>0.05;表1)。

表1 兩組患者基線資料比較

2.2 兩組患者終點事件情況比較

1年內患者因CVD再入院共118例,其中低BMI組71例(55.9%),高BMI組47例(42.7%)。低BMI組再入院率高于高BMI組,尤其是因冠心病再入院患者,差異有統計學意義(P<0.05)。1年內全因死亡共4例(1.7%),其中低BMI組3例(2.4%),高BMI組1例(0.9%),兩組比較,差異無統計學意義(P>0.05;表2)。

表2 兩組患者終點事件情況比較

Kaplan-Meier生存曲線顯示,低BMI組中位生存時間為6.6個月,高BMI組為11.6個月。與高BMI組比較,低BMI組1年CVD再入院率更高(HR=1.524,95%CI1.263～1.840;P<0.0001),且隨時間延長,兩組的差異越明顯(圖1)。

圖1 患者CVD再入院的Kaplan-Meier生存曲線圖Figure 1 Kaplan Meier survival curve of patients with CVD readmission A: Kaplan-Meier survival curves for two prognostic groups; B: the risk table, which refers to the number of people who did not have an outcome but may have an outcome. The two rows of figures in figure B correspond to the two curves in figure A respectively. CVD: cardiovascular disease.

2.3 Cox回歸分析CVD再入院的影響因素

Cox單因素回歸分析發現,高齡、吸煙、腫瘤轉移、高總膽固醇、伴其他系統疾病與CVD再住院的發生風險增加相關,而高BMI和高水平高密度脂蛋白膽固醇是保護因素(均P<0.05)。Cox多因素回歸分析發現,吸煙、其他系統疾病及高總膽固醇是獨立危險因素;高BMI和高水平高密度脂蛋白膽固醇是CVD再住院發生的獨立保護因素(均P<0.05;表3)。

表3 患者CVD再入院的Cox多因素回歸分析

2.4 列線圖的構建與驗證

將Cox多因素分析得出的5個獨立預后因素(吸煙、BMI、其他系統疾病、總膽固醇和高密度脂蛋白膽固醇)納入列線圖的繪制,構建前列腺腫瘤伴CVD患者3、6、12個月CVD再入院概率的預測列線圖。通過列線圖可得到各預后因素對應標尺上的積分,在各積分的總分標尺上向下畫一條,即可得到患者3、6、12個月的生存率?？偡衷礁?預后越差。以數據集第10位患者為例繪制動態列線圖,該患者64歲,吸煙、伴其他系統疾病,BMI 22.8kg/m2,總膽固醇1.24mmol/L,HDL-C 0.98mmol/L,則該患者3個月CVD再入院概率約為0.418,6個月CVD再入院概率為0.542,1年CVD再入院概率為0.925。

列線圖C-index為0.731(95%CI0.686～0.776),3、6、12個月ROC曲線下面積分別為0.759(95%CI0.689～0.829)、0.767(95%CI0.699～0.834)和0.804(95%CI0.696～0.912),AUC值在0.671～0.804波動,表示模型具有良好的預測精度。采用Bootstrap內部檢驗1000次,顯示列線圖預測3、6、12個月的CVD再入院的紅色校準曲線接近理想情況的黑色虛線,呈現較好的一致性,表示預測值與實際值具有較好的符合度(圖2,圖3)。

圖2 患者CVD再入院的列線圖(二分類項0代表否,1代表是)Figure 2 Nomogram of patient CVD readmission (binary item 0 represents no, 1 represents yes)CVD: cardiovascular disease; BMI: body mass index; HDL-C: high-density lipoprotein cholesterol; TC: total cholesterol.

圖3 列線圖驗證Figure 3 Line chart validation A: time ROC curve; B: time AUC curve; C: 3-month calibration curve; D: 6-month calibration curve ; E: 12-month calibration curve.AUC: area under the curve.

3 討 論

心血管疾病是全球死亡、致殘和醫療費用上漲的主要原因,已成為全球重大公共衛生問題[9]。盡管人們越來越意識到非傳染性疾病對人類發展構成的威脅,但大多數國家的非傳染性疾病控制進展緩慢[10]?！吨袊难芙】蹬c疾病報告2021概要》[11]中估計心血管病現患人數3.30億,同時考慮到CVD發病率和死亡率的高流行率及前列腺疾病日益復雜的管理,患者存活率尤其重要[12]。傳統的腫瘤分期(tumor node metastasis,TNM)不能很好地推測患者預后,更無法個體化地為患者預后提供指導。從患者的遠期生存考慮,明確患者的預后因素并運用生存預測模型具有重要的臨床意義。目前,國內外關于心臟腫瘤患者的生存預測仍缺乏可靠的模型。列線圖作為臨床疾病預測和預后評估的可視化工具,已被應用于評價多種疾病的預后,且都展示了良好的預測價值[13]。因此,本研究基于臨床真實數據構建預測前列腺癌合并CVD患者預后的列線圖,為預測預后差的患者及早提供更好的治療方法,為具體的臨床決策的制定提供參考依據。

本研究通過Cox多因素回歸分析得出,吸煙、其他系統疾病、高總膽固醇是前列腺腫瘤合并CVD患者心血管病再入院的獨立危險因素。有研究顯示吸煙是前列腺腫瘤和CVD患者主要危險因素[14],與本研究結果基本一致。本研究中合并其他系統的慢病患者預后差,顯而易見,疾病的疊加加強了各系統間的聯系,使患者身體耐受性更差。本研究還發現總膽固醇水平不同的患者預后可能有差異,研究證實高總膽固醇與較高的總死亡率、心血管疾病和癌癥死亡率相關,但需進一步的研究來證實[15]。此外,Cox多因素回歸分析結果顯示,高BMI、高HDL-C是CVD再入院的獨立保護因素。HDL-C水平與全因死亡率、心血管疾病和癌癥相關,呈J形劑量反應模式[16]。低濃度的HDL-C是心血管疾病的危險因素,與本研究結果一致。矛盾的是,極高的HDL-C水平同樣也增加心血管風險,該研究發現HDL-C與CVD呈U型關系[17]。這種關聯目前仍存在爭議。關于HDL-C與前列腺腫瘤,有研究發現血清HDL-C升高與前列腺癌的風險增加有關[18]。然而,其他一些研究未發現HDL-C與前列腺腫瘤之間有任何關聯[19]。這些不同的結果可能是由于所用的研究方法和隨訪差異有關,或數據中缺乏雄激素依賴性的相關指標,而本研究的研究對象是兩種疾病的合并者,可能與兩種疾病間的影響機制有關,目前也尚不明確。國外許多研究發現,BMI與腫瘤和CVD之間有潛在聯系[20]。有研究表明,高BMI可以增加心血管疾病的死亡率,且與前列腺腫瘤的發病率呈正相關[21],而“肥胖悖論”則表明超重和輕度肥胖的患者對CVD和癌癥具有潛在保護作用[22],可能與高BMI患者的身體更耐受疾病的消耗有關。既往研究發現前列腺癌和心血管疾病之間可能與代謝綜合征有關[23]。代謝綜合征的關鍵特征是由遺傳風險因素、環境和生活方式暴露相互作用造成能量失衡。同樣會使內皮依賴性血管舒張和動脈順應性受損,進而動脈粥樣硬化,由此產生的生理異?？赡茉斐裳ê脱装Y狀態。代謝綜合征及其相關的心血管風險在前列腺癌的管理中變得越來越重要,特別是在對生活質量和健康資源利用的潛在影響的背景下[24]。因此,需要進一步研究前列腺疾病與CVD之間及與代謝綜合征之間的潛在機制,以制定疾病預防策略。

高齡是心血管和前列腺疾病相關的危險因素之一,單因素Cox分析顯示有顯著差異,但多因素Cox分析未顯示差異有統計學意義,可能是本研究納入的對象均為60歲及以上的老年患者,各因素間相互作用使得年齡差異不明顯。遠處轉移是腫瘤侵襲力的表現,但本研究將腫瘤轉移納入Cox多因素回歸分析后,其未顯示出與患者再入院的顯著相關性。究其原因可能是本研究中部分對象腫瘤未進展或轉移已經對腫瘤的惡性程度進行了一定的限定,也可能更多受其身體狀況和多種慢病進展的影響,在較短的生存期中難以表現出差異。

綜上,本研究基于臨床真實數據,確定了前列腺癌合并心血管病患者預后的影響因素,構建了列線圖模型,未來可運用到醫療系統中,為患者進行短期預后評估。從C-index、ROC和AUC曲線可以看出,該列線圖內部驗證預測效果良好,校準圖顯示預測的生存率與實際生存率符合度較高,呈現良好的一致性。但仍存在局限:本研究是一項單中心、回顧性分析,觀察時間不長,雖得出有意義的結果,但仍需更大樣本的研究進一步驗證;臨床資料中缺少家族史、腫瘤大小、治療情況等;國內外關于CVD合并前列腺腫瘤患者的預后研究很少,缺乏相關參考依據。因此,本研究屬于探索性研究,模型的實際應用還需通過多個中心擴大樣本量以及前瞻性研究驗證,以進一步提高模型的預測精度和推廣價值。