巨噬細胞靶向的納米載藥平臺治療RA滑膜炎研究新進展

胡皖華?胥義周?白正林?王澤宇

【摘要】類風濕關節炎（RA）是一種以慢性侵蝕性多關節炎為特征的全身性自身免疫性疾病。其核心病理改變是關節滑膜的持續炎癥和血管翳形成，進而引起關節軟骨和骨的破壞。RA的病因和發病機制仍不明確且復雜，盡管在過去的幾十年里已經積累了大量關于RA的治療證據和經驗，但目前尚沒有明確的方法可以逆轉RA關節組織損傷。納米載藥平臺作為一種基于納米材料的藥物遞送系統，旨在改善藥物分布、增強療效及減少藥物不良反應。該文重點分析RA滑膜炎的發病機制，并探討巨噬細胞靶向的納米載藥平臺在RA的預防和治療中的應用和潛力。

【關鍵詞】類風濕關節炎；滑膜炎；巨噬細胞；納米粒子；靶向治療

Recent advances in macrophage-targeted nanoparticle drug delivery platforms for treating synovitis in rheumatoid arthritis Hu Wanhua， Xu Yizhou， Bai Zhenglin， Wang Zeyu. Medical School， Kunming University of Science and Technology， Kunming 650500， China

Corresponding author， Wang Zeyu， E-mail： robinjc@qq.com

【Abstract】Rheumatoid arthritis （RA） is a systemic autoimmune disease characterized by chronic and erosive polyarthritis. The core pathological changes involve persistent synovial inflammation and angioproliferation， leading to the destruction of joint cartilage and bone. The etiology and pathogenesis of RA remain unclear and complex. Despite decades of accumulated evidence and experience in the treatment of RA， there are currently no definitive methods to reverse RA joint tissue damage. Nanoparticle drug delivery platforms， as systems based on nanomaterials for drug delivery， are designed to improve drug distribution， enhance therapeutic effects， and reduce drug-related toxic side effects. This review focuses on the pathogenesis of synovitis in RA and explores the application and potential of macrophage-targeted nanoparticle drug delivery platforms in the prevention and treatment of RA.

【Key words】Rheumatoid arthritis； Synovitis； Macrophage； Nanoparticle； Targeted treatment

類風濕關節炎（RA）是一種以慢性侵蝕性多關節炎為特征的全身性自身免疫性疾病。其核心病理改變是關節滑膜的持續炎癥和血管翳形成，進而引發關節軟骨和骨的破壞。在疾病的晚期，RA可導致關節畸形和功能喪失，影響患者的生活質量。據流行病學調查，RA呈全球性分布，全球患病率約為0.5%～1.0%，我國RA的患病率為0.42%，男女患病比率約為1∶4，可發生于所有年齡段，其中80%的患者發病年齡在35～50歲［1］。RA的病因和發病機制尚未明確且復雜，目前臨床上以藥物治療為主。盡管大部分藥物能夠緩解疼痛、預防復發、減輕關節損傷，提高生活質量，但約8%～16%的患者因藥物不良反應如胃腸道出血、肝腎毒性、感染和腫瘤風險而需停藥［2-3］。因而現有的RA診療方案仍然存在局限性。納米載藥平臺作為一種基于納米材料的藥物遞送系統，旨在改善藥物分布、增強療效及減少藥物不良反應。隨著對RA病理機制的深入理解以及新治療靶點的發現，納米載藥平臺的研發和應用在RA治療中得到了推進。本文將針對不同的納米載藥平臺在治療RA滑膜炎中的作用機制以及抗RA效果進行綜述，并對這一領域的未來臨床應用前景進行展望。

一、RA滑膜炎及巨噬細胞極化的機制

RA的核心病理改變是關節滑膜的持續炎癥和血管翳形成，最早期的滑膜病變為滑膜水腫，隨之滑膜細胞增生和肥大（正?；H有1～2層滑膜細胞，而在RA可增厚達3～7層），增生和肥大的滑膜細胞、新生的微血管、炎癥細胞和機化的纖維素共同形成了血管翳。在血管翳和軟骨交接區域，存在兩種巨噬細胞：促炎的M1型和抗炎的M2型，其中M1型巨噬細胞起著關鍵的推動作用，能產生諸如IL-1β、TNF-α、IL-23和IL-12等促炎細胞因子。這些因子能夠刺激單核細胞聚集、滑膜成纖維細胞增殖，以及破骨細胞形成，從而加劇RA的病程。與此相對，M2型巨噬細胞則會產生IL-10，抑制促炎因子的生成，從而起到抑制炎癥反應的作用［4］。因此，RA滑膜炎的治療策略可能包括去除促炎的M1型巨噬細胞和誘導抗炎的M2型巨噬細胞，以實現巨噬細胞的極化［5］。與巨噬細胞極化相關的炎癥信號通道主要包括Notch信號通道、核因子-κB（NF-κB）信號通道、信號轉導及轉錄激活蛋白（STAT）信號通道等［6］。

二、RA滑膜炎的治療

RA主要的治療目標是有效控制關節疼痛和炎癥，從而提高患者的生活質量［7］。目前臨床上以藥物治療為主，常用的有NSAID、改善病情抗風濕藥（DMARD）、糖皮質激素（GC）以及生物制劑（利妥昔單抗、阿貝西普）和靶向小分子藥物（依法替尼）等。在國內，傳統中藥如青藤堿制劑、雷公藤紅素（Cel）對RA的作用機制和特點與DMARD相似。雖然大部分藥物能起到緩解疼痛、減輕關節損傷的作用，但由于藥物本身的全身毒性、難溶性和非靶向性，可能引發不同程度的不良反應。大多數情況下，這些藥物的次優活性和不必要的不良反應可以歸因于其藥代動力學和藥效學（PK/PD）特性，如非靶向性導致治療指數（TI）較窄、藥物疏水性導致水溶性較低、藥物在體內清除迅速、代謝廣泛、非特異性組織積聚等。納米載藥平臺可以通過負載或包裹藥物以及外接特定的功能基團（如配體）進而靶向作用到特定部位，實現對藥物釋放的精確控制。這種方法能使藥物濃度富集于靶標，從而減少用藥劑量，提高藥物療效，減少不良反應，同時還能控制釋藥速率和方式。此外，納米載藥平臺能提高藥物的溶解度和生物利用度。避免頻繁和大劑量給藥。因此，納米載藥平臺具有提高藥物治療RA滑膜炎的效果和安全性的潛力，成為藥物研發的一個重要方向。

三、納米載藥平臺

納米載藥平臺遞送是指開發納米平臺和納米級設備，將小藥物分子和治療基因選擇性遞送到特定部位的治療策略。開發這種遞送系統的方式雖然各不相同，但都是利用納米級粒子或其他形式的納米載體將治療單元傳遞到目標部位。這種納米載藥平臺一般結構設計包括納米載體（骨架）、配體（識別目標細胞和介導細胞的內吞作用）、連接子（以化學鍵連接藥物分子和納米載體）、藥物分子（治療單元）。其中靶向遞送的概念依賴于3個關鍵機制要素的組合，每個要素均被認為在高效傳遞中發揮著重要作用：①特異性細胞結合；②靶向細胞對攜帶藥物的納米材料的細胞內攝??；③攜帶藥物分子的可控釋放［8］。

四、納米載藥平臺的分類

1.有機納米載藥平臺

1.1 基于脂質體構建納米載藥平臺

脂質體是由磷脂分子和膽固醇分子構成、粒徑1 nm～10 μm、脂質雙分子層結構的球形囊泡［9］。由于脂質體的結構與生物體細胞膜相似，親水性藥物能夠被溶入脂質體的內部水環境，而親脂性藥物則可以分布在脂質雙分子層中，故脂質體能在體內對藥物進行安全且有效的傳輸，而不會誘發不良反應。因此，基于脂質體的藥物遞送平臺能夠增強藥物的穩定性和生物相容性［10］。

脂質體可以作為低劑量DMARD的遞送和靶向劑。Xue等［11］研發了一種同時將3種抗RA治療劑即NF-κB誘騙物寡脫氧核苷酸（ODN）、金納米棒（GNR）和地塞米松（DEX）遞送到炎癥細胞和組織的脂質體靶向載藥平臺FA-lip（DEX+GNR/ODN），FA-lip（DEX+GNR/ODN）結合激光照射在體外和體內均顯示出增強的抗炎功效，且表現出良好的理化性質，并能被炎癥巨噬細胞有效攝取，在體外降低促炎蛋白和氧化因子的分泌。在佐劑誘導的關節炎（AIA）小鼠模型中，FA-lip（DEX+GNRs/ODNs）在炎癥病變部位實現了長效聚集和抗炎作用。FA-lip（DEX+GNRs/ODNs）聯合激光治療可降低臨床關節炎疼痛評分和血清細胞因子表達水平，抑制滑膜炎癥反應并保護軟骨。同時，Duan等［12］開發了一種獨特的混合納米載藥平臺，該平臺由磷酸鈣/脂質體組成，可通過NF-κB通路將小干擾RNA（siRNA）和甲氨蝶呤遞送至患處，有效抑制小鼠關節炎模型的進展。因此，脂質體納米載藥平臺在治療RA滑膜炎中具有巨大的潛力和優勢。

1.2 基于樹枝狀大分子構建納米載藥平臺

樹枝狀大分子是一類具有復雜樹枝狀結構的大分子，由分子中心核、支化單元內層和功能基團外層組成［13］。分子中心核是樹枝狀大分子的“心臟”，支撐整個分子的結構；支化單元內層為分子提供了豐富的三維結構，使其能夠承載和保護藥物分子；功能基團外層則可以被修飾為特定的靶向配體，使藥物能夠準確地被輸送到目標部位。樹枝狀大分子因其穩定的單分子結構、高度的細胞相容性以及其內部的親水或疏水性空腔等特性，在藥物輸送領域具有巨大的潛力［9］。

Han等［14］構建了氟化聚酰胺-胺樹突狀物（FP）平臺遞送miR-23b，通過觸發巨噬細胞的凋亡和抑制炎癥反應減少炎癥。在實驗性RA模型中靜脈注射FP/miR-23b納米顆粒后，納米顆粒顯示出抑制炎癥反應、減少骨和軟骨侵蝕、抑制滑膜細胞浸潤和恢復關節活動能力的治療效果。同樣，Li等［15］提出了一種基于第5代（G5）聚胺樹突包裹金納米粒子（AuDENP）的多功能納米載藥平臺，以實現抗氧化α-生育酚琥珀酸酯（α-TOS）和抗炎抗TNF-α siRNA共同遞送到巨噬細胞。具有胺端的G5樹狀大分子依次被1，3-丙烷磺酮（1，3-ps）、

通過聚乙二醇（PEG）間隔劑α-TOS和聚乙二醇化葉酸（FA）功能化，隨后被金納米粒子（AuNP）包裹。生成的功能性AuDENP具有理想的細胞相容性、兩性離子誘導的抗污染特性和介導的靶向特異性，能夠通過血清增強siRNA遞送到M1型巨噬細胞，該納米載藥平臺可用于RA的抗氧化和抗炎聯合治療。

1.3 基于聚合物膠束構建納米載藥平臺

聚合物膠束（PM）是直徑<100 nm的顆粒由兩親性嵌段共聚體自組裝形成的核-殼結構，內核是疏水基團，主要用于溶解疏水性藥物分子，而環繞在外的親水基團有助于其溶解于水性介質中，也可增加功能性實現體內傳輸和靶向作用［16］。PM是增加疏水性藥物的溶解度、生物利用度、半衰期和靶向性的理想載體［17］。

Cel作為一種天然的NSAID和免疫抑制劑，在RA治療中廣泛應用。它擁有良好的抗炎、抗腫瘤、免疫抑制、抗氧化等藥理作用，并且能與多種細胞靶點產生相互作用。然而，Cel的水溶性差、生物利用度低、毒性較強等局限性，極大地阻礙了其臨床應用。Yu等［18］制備用于RA靶向遞送Cel和特異性釋放的納米載藥平臺，將硫酸葡聚糖（DS）修飾為靶向分子，并與巨噬細胞清道夫受體結合。合成了兩親性高分子前藥葡聚糖-硫酸鹽-pvglg-celastrol（ds-pvglg-cel），命名為DPC。研究表明，該納米載藥平臺能夠有效地將藥物輸送到活化的巨噬細胞中，提高Cel的水溶性和生物利用度。體內實驗表明DPC@Cel比游離Cel具有更好的抗RA作用和更低的全身毒性。尼美舒利可以改善甲氨蝶呤的抗風濕性，但甲氨蝶呤和尼美舒利均不溶于水并且缺乏靶向能力。Wang等［19］采用了一種獨特的策略，設計出一個由精氨酸-甘氨酸-天冬氨酸（RGD）介導、同時具有被動靶向能力的膠束型納米藥物遞送平臺RM/N-PM，用以改善甲氨蝶呤和尼美舒利的應用問題，并以此增強它們對RA滑膜炎的綜合治療效果。

2.無機納米載藥平臺

2.1 基于AuNP構建納米載藥平臺

無機材料如金、鐵和二氧化硅，已被廣泛應用于制備藥物遞送和成像的載體。這些粒子可經過精確設計，形成多種規格、結構和幾何形狀。特別是AuNP，可采取納米球、納米棒、納米殼和納米籠等多種形態，且AuNP本身物理、電學、磁學和光學特性，從而具有獨特的光熱性能［20］。另外AuNP也較容易功能化以獲得額外的特性和遞送能力。

Kim等（2015年）設計并制備了負載甲氨蝶呤的聚乳酸-羥基乙酸（PLGA）金/鐵/金半殼納米載藥平臺并與RGD偶聯，可用于磁性靶向化學光熱治療和RA的體內多模態成像。在近紅外（NIR）照射下，由于金半殼層的近紅外共振，在炎癥區產生局部熱量，加速了PLGA納米顆粒中甲氨蝶呤的釋放。除了NIR吸光度成像外，嵌入在Au半殼層之間的Fe半殼層還可以實現體內T2MRI，使該載藥平臺可以實現診療一體化。

2.2 基于銀納米粒子（AgNP）構建納米載藥平臺

AgNP具有優良的抗菌活性，即使進行表面修飾后也能保持這種抗菌活性。更重要的是，AgNP作為藥物遞送載體，可以提高藥物在體內的穩定性，且通常不會改變藥物的理化性質。此外，AgNP可以遞送多種類型的藥物［21］。因此，AgNP在構建納米載藥平臺方面具有顯著優勢。

Yang等［22］成功研發了一種葉酸（FA）修飾的AgNP載藥平臺FA-AgNP。這種平臺能夠精準定位并作用于M1型巨噬細胞，同時能誘導清除M1巨噬細胞并促進M2巨噬細胞極化，從而有效治療RA滑膜炎。被細胞攝取后，谷胱甘肽（GSH）作為觸發機制使FA-AgNP溶解并釋放Ag+，是誘導清除M1型巨噬細胞和活性氧（ROS）等因子，同時誘導M2型巨噬細胞極化發揮抗炎作用的關鍵。這種納米載藥平臺能夠將藥物特異性地引導至炎癥部位，并具有強大的抗炎活性。它也標志著首次使用生物活性納米粒子對RA進行治療，而無需攜帶任何藥物，進一步突出了FA-AgNP通過誘導M1型巨噬細胞凋亡以及促進M1型向M2型巨噬細胞的極化，實現靶向治療RA滑膜炎的巨大潛力。

2.3 基于氧化鐵納米粒子構建納米載藥平臺

氧化鐵納米粒子（IONP）在磁性上與大塊磁鐵礦有顯著的差異。這些納米顆粒在<100 nm的范圍內呈現單疇磁性，并且在熱能等同于各向異性能時，它們的磁矩會隨機翻轉，表現出超順磁性［23］。由于IONP的小尺寸，巨噬細胞和單核細胞可以通過吞噬或胞飲的方式攝取。這些攝取IONP的巨噬細胞可被用于體內成像，也可用于藥物遞送載體，特別是在需要增強巨噬細胞聚集的疾病和損傷治療中。

Moura等（2014年）使用單一乳液蒸發法制備由超順磁性氧化鐵納米粒子（SPION）和甲氨蝶呤構成的聚乳酸-羥基乙酸納米粒子（PLGANP）。這種納米載藥平臺不僅增強甲氨蝶呤的抗炎效應，同時也具備靶向性。此外，這個平臺還為RA的診斷提供一種非侵入性且特異性的成像手段，使其有可能成為RA臨床管理中的一種新型診療方法。

3.生物大分子

3.1 基于DNA分子構建納米載藥平臺

相對于傳統的納米材料，DNA納米材料在幾個關鍵方面顯示出顯著的優勢，如增強的內吞作用、極具可編程性的結構以及內在的生物相容性等。這些特性為體內運輸免疫治療劑開辟了新的可能［24］。正是因為這些獨特的優勢，DNA材料在臨床研究中的應用已經越來越廣泛。在RA的病程中，高水平表達一氧化氮（NO）和ROS的M1型巨噬細胞會誘導滑膜炎癥發生及軟骨和骨侵蝕。清除炎癥部位的NO和ROS是一種治療RA的潛在方法。因此，Ma等［25］利用DNA分子固有的ROS和NO清除能力，設計了一種葉酸修飾的三角形DNA折紙納米載藥平臺（FA-tDON），該平臺能有效清除ROS和NO，并主動靶向M1巨噬細胞，同時促進M1向M2的極化，并幫助相關細胞因子和生物標志物恢復正常水平。同樣，Wang等［26］通過NF-κB通路使寡脫氧核苷酸（dODN）和VCAM-1靶向肽（P）連接到自組裝的DNA四面體（TD）上，構建了一個改良的DNA納米平臺（TD-P-dODN）。這一平臺可以增強核酸藥物的療效，同時降低RA臨床指數并改善關節恢復情況。

3.2 基于外泌體構建納米載藥平臺

外泌體是由細胞分泌而來粒徑為40～100 nm的微小囊泡，作為一種無毒、非免疫原性、可生物降解和生物相容性的細胞外囊泡，是一種很有前景的藥物載體［27］。Li等［28］為了實現在RA復雜的微環境中實現巨噬細胞高效極化，從抗炎M2型巨噬細胞中提取M2型外泌體，利用其共載pORF5-mIL-10質粒DNA（IL-10pDNA）和糖皮質激素倍他米松磷酸鈉（BSP）制備了M2Exo/pDNA/BSP仿生納米載藥平臺。M2Exo/pDNA/BSP通過IL-10pDNA和BSP的協同作用，減少促炎細胞因子（IL-1β、TNF-α）的分泌，增加IL-10細胞因子的表達，促進巨噬細胞由M1向M2型極化，并在關節炎性部位顯示出良好的積累、高抗炎活性和良好的療效。

五、結 語

相對于傳統藥物，納米載藥平臺可以根據特定的病理機制和治療策略進行設計，實現多樣化的治療效果。通過靶向巨噬細胞并促進其從M1型向M2型極化。納米載藥平臺能夠將傳統藥物精準地送達到病變部位，從而更有效地抑制RA導致的關節滑膜增生、血管翳形成以及早期的軟骨和骨質侵蝕。這些載藥平臺通過包裹或負載藥物，確保藥物準確地作用于特定目標，優化了藥物在體內的分布。不僅如此，納米載藥平臺通過負載或包裹藥物能提高藥物的水溶性、穩定性以及藥物對病變部位的針對性，從而提高療效，并減少不良反應。相對于單純改進藥物有效性的PK/PD參數而言，設計和實現診療一體化的納米載藥平臺，具有更為廣泛的應用潛力和發展前景。

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（收稿日期：2023-08-10）

（本文編輯：林燕薇）