非糜爛性胃食管反流病與食管胃結合部黏膜病變的相關性研究及其危險因素分析

龍曉田, 張 萌, 花海洋, 李建輝, 郝 欣

(1.承德醫學院, 河北 承德 067000 2.河北省承德市中心醫院消化內科, 河北 承德 067000)

胃食管反流病(gastro-esophageal reflux disease,GERD)是指胃十二指腸內容物逆行蠕動通過食管胃結合部(esophagogastric junction,EGJ)進入食管及以上引起的癥狀和(或)遠端食管的損傷[1]?；趦如R下表現的不同,可分為反流性食管炎(reflux esophagitis,RE)和非糜爛性胃食管反流病(nonerosive reflux disease,NERD),其中內鏡下存在食管遠端黏膜破損、糜爛的診斷為RE,而NERD常根據患者反酸相關的主訴進行評估診斷,尚無有力的內鏡下診斷證據。但是NERD患者內鏡下食管胃結合部微小病變可能與反流相關,目前已證實NERD確實存在食管遠端(齒狀線上)細微結構的改變[2],我們認為持續的酸反流也會導致齒狀線下胃近端黏膜對刺激作出增生反應,形成黏膜隆起的外觀。本文通過收集NERD患者的一般資料及胃鏡資料,分析NERD的相關因素,著重分析NERD與食管胃結合部(齒狀線以下)黏膜隆起性病變的相關性,目的在于為NERD患者提供內鏡下支持性診斷證據。目前食管胃結合部尚無明確定義,根據Siewert分型將其界定在齒狀線上 1 cm 至齒狀線下2 cm之間[3]。

1 資料與方法

1.1一般資料:本研究收入2022年1月至2022年12月在承德市中心醫院行胃鏡檢查的患者,NERD組共納入192例,對照組納入204例。所有患者檢查前均填寫一般特征調查問卷及簽署相關知情同意書。NERD組納入標椎:①因胃食管反流相關癥狀持續4個月及以上就診于我院且GERD Q量表評分≥8分者;②年齡18～80歲;③自愿接受一般特征問卷調查、胃鏡檢查,患者或家屬簽署知情同意書;排除標準:①妊娠期或哺乳期女性;②經胃鏡檢查食管下段可見黏膜破損、糜爛的患者;③有消化道急性炎癥、食管胃底靜脈曲張、胃食管腫瘤等,或既往有胃食管手術的患者;④休克、意識障礙者,嚴重的神經系統疾病患者,精神失常不能合作者;⑤嚴重的心臟病如重度心力衰竭、惡性心律失常等,嚴重的呼吸道病變,如慢性阻塞性肺疾病急性發作期、未得到控制的哮喘等。同期無胃食管反流相關癥狀于我院行胃鏡檢查且GERD Q量表評分<8分者納入對照組,年齡18～80歲之間,其排除標準同NERD組。

1.2方 法

1.2.1檢查前準備:所有患者檢查前均填寫一般特征問卷,主要包括:性別、年齡、身高、體重、飲食習慣、吸煙、飲酒、非甾體抗炎藥(NSAIDs)應用情況;同時記錄患者有無幽門螺旋桿菌(Helicobacter pylori,HP)感染(經13C呼氣試驗或者病理抗酸染色確診)。飲食習慣:是否有不規律飲食、進餐過快過飽、進食辛辣、進食油膩、進食宵夜等不良飲食習慣。所有患者胃鏡檢查前均禁食12h以上、禁水4h以上,胃腸動力差者可適當延長禁食水時間以防操作過程中誤吸。所有患者檢查前15-30min口服祛粘液劑鏈霉蛋白酶顆粒50mL及咽部麻醉劑利多卡因膠漿10mL。

1.2.2檢查步驟:所有胃鏡檢查均由已獨立完成5000例以上胃鏡檢查的醫師完成?；颊呔扇∽髠扰P位,檢查過程中仔細觀察食管胃結合部有無黏膜隆起性病變并記錄,同時記錄患者內鏡下胃食管閥瓣(gastroesophageal flap valve,GEFV)分級及其他伴發疾病,主要包括食管胃黏膜異位、萎縮性胃炎、胃底腺息肉、膽汁反流、消化性潰瘍。

2 結 果

2.1兩組患者一般特征對比:兩組患者的性別、年齡、BMI、不良飲食習慣、飲酒、服用NSAIDs、HP感染比較差異有統計學意義(P<0.05);兩組患者在吸煙方面比較差異無統計學意義(P>0.05)。詳見表1。

表1 兩組患者一般特征對比

2.2兩組患者內鏡下因素對比:兩組患者在胃食管閥瓣分級、食管胃結合部黏膜隆起性病變、膽汁反流之間比較差異有統計學意義(P<0.05)。在食管胃黏膜異位、萎縮性胃炎、胃底腺息肉、消化性潰瘍之間比較差異無統計學意義(P>0.05)。詳見表2。

表2 兩組患者內鏡下因素對比n(%)

2.3NERD影響因素的二元Logistic回歸分析:以NERD為因變量(否=0,是=1),以性別(男性=0,女性=1)、年齡、BMI、飲酒(是=1,否=0)、不良飲食習慣(有=1,無=0)、服用NSAIDs(有=1,無=0)、HP感染(有=1,無=0)、胃食管閥瓣分級(Ⅰ+Ⅱ=0,Ⅲ+Ⅳ=1)、食管胃結合部黏膜隆起性病變(有=1,無=0)及膽汁反流(有=1,無=0)等為自變量進行二元Logistic回歸分析,結果顯示:女性(OR=2.844,95%CI:1.707～4.738)、BMI(OR=1.660,95%CI:1.395-1.976)、不良飲食習慣(OR=2.082,95%CI:1.107～3.915)、飲酒(OR=5.689,95%CI:3.061～10.575)、服用NSAIDs(OR=3.422,95%CI:1.693-6.914)、胃食管閥瓣松弛(Ⅲ+Ⅳ級)(OR=3.870,95%CI:1.182～12.644)、食管胃結合部黏膜隆起性病變(OR=5.144,95%CI:2.870～9.217)、膽汁反流(OR=3.839,95%CI:1.290～11.429)及HP感染(OR=0.554,95%CI=0.324～0.947)與NERD的關聯有統計學意義。HP感染為保護性因素,女性、高BMI、飲酒、服用NSAIDs、不良飲食習慣、胃食管閥瓣分級高(Ⅲ+Ⅳ級)、膽汁反流及食管胃結合部黏膜隆起性病變為危險因素,其中,飲酒及食管胃結合部黏膜隆起性病變與NERD相關性最強。詳見表3。

表3 NERD影響因素的Logistic回歸分析

2.4食管胃結合部黏膜隆起性病變診斷NERD的靈敏度及特異度:以GERD Q量表評分為金標準,≥8分為NERD,<8分為非NERD,根據GERD Q量表評分繪制四格表,計算食管胃結合部黏膜隆起性病變判斷患者為NERD的靈敏度為45.83%,特異度為86.27%。見表4。

表4 食管胃結合部黏膜隆起性病變診斷NERD的靈敏度及特異度

2.5食管胃結合部黏膜隆起性病變的典型圖片及正常食管胃結合部圖片,見圖1。

圖1 食管胃結合部黏膜隆起性病變的典型圖片及正常食管胃結合部圖片

3 討 論

NERD是一種慢性疾病,其病理生理是多因素的,不同的機制可導致酸反流癥狀的發生,主要包括抗反流屏障受損、食管清除作用異常和食管黏膜完整性的破壞,其他還包括唾液分泌減少、胃排空障礙和內臟高敏感等[4]。NERD有著較高的患病率,但暫無內鏡下診斷證據。食管胃結合部與食管遠端相延續,持續的酸反流首先會刺激齒狀線附近柱狀上皮,嚴重者會刺激齒狀線上鱗狀上皮導致RE出現,因此我們推斷齒狀線下柱狀上皮改變尤其增生性改變也可能是酸反流的內鏡下表現之一。其可能為NERD提供內鏡下診斷依據,為此本文就食管胃結合部黏膜隆起性病變與NERD的相關性展開研究,同時,采集患者的一般特征和內鏡資料,對比分析NERD的危險因素。

通過統計分析發現,在一般特征中,女性、飲酒、服用NSAIDs與NERD有較高的相關性,可能與女性相對男性情緒更加敏感、來自生活及工作的壓力比較大相關,另外雌激素對食管黏膜有保護作用,由于老年女性體內雌激素水平明顯下降,對食管的保護作用減弱,容易發生反流[5]。Tuerxun等[6]的研究結果顯示飲酒可以促進酸反流的發生,這與我們的研究結果一致,一方面長期飲酒可導致食管下括約肌(lower esophageal sphincter, LES)的張力下降,食管的蠕動減慢,促進反流;另一方面酒精是引起食管過敏的原因之一,酒精作為高滲性食物,可能使食管上皮細胞之間的緊密連接變得疏松,反流時胃酸更容易侵入上皮細胞之間,刺激食管壁中的感覺神經末梢出現反流的不適癥狀[7]。而長期服用NSAIDs也是NERD的危險因素之一,在日本的一項大數據病例對照研究中已證實NSAIDs對上消化道黏膜的損害作用[8],NSAIDs可以阻斷前列腺素的生成,而前列腺素不僅可以減少胃酸的分泌,還可以在黏膜受損后通過增加粘液層厚度及改善黏膜血流來提高細胞修復能力。在內鏡下因素中,我們研究得出胃食管閥瓣分級及膽汁反流是NERD的危險因素,且相關性較大。GEFV是位于食管胃結合部的肌性黏膜皺襞,呈閥瓣樣,具有抵御酸反流作用[9],與酸對黏膜的損傷程度呈正相關。GEFV分級越高,提示GEFV越松弛,抗反流屏障破壞、食管對酸的清除能力下降,增加病理性酸反流的概率,與Guo[10]等的研究結果一致,他們認為GEFV分級可作為診斷GERD的內鏡下支持性證據。而膽汁反流與食管黏膜損傷程度也呈正相關,食管內PH值呈酸性環境,生理濃度的膽汁酸即可影響食管內PH值,表現為食管黏膜屏障的破壞,而且大多數膽汁反流事件發生在胃酸反流的環境下,酸性環境可加重膽汁酸對食管黏膜的破壞,兩者具有協同作用[11]。同時在本研究的Logistic回歸中,我們發現HP感染是NERD的保護性因素,與多數學者觀點相同,但是關于它的機制尚無統一的說法,認為可能的機制包括:HP感染不僅可導致胃體黏膜的損傷,使腺體萎縮和壁細胞泌酸減少;還可刺激胃底和賁門的迷走神經感受器,增加血清胃泌素分泌,增強LES壓力,減少反流[12]。

本研究結果顯示,食管胃結合部黏膜隆起性病變與NERD有著顯著的相關性(OR=5.144,95%CI:2.870～9.217),提示食管胃結合部黏膜隆起性病變可以作為NERD的一項內鏡下支持性診斷證據。目前,關于兩者關系的研究較少,國內一項關于胃食管結合部息肉與胃食管反流相關性的研究結果顯示兩者顯著相關,并且部分患者的息肉在行規范抑酸治療后息肉可自行消退[13],與我們的研究結果相似,均提示食管胃結合部黏膜隆起性病變與酸反流有著顯著的相關性。我們認為這是由于食管胃結合部黏膜長期受到胃酸的慢性炎癥刺激,黏膜對胃酸持續刺激及損傷作出適應性再生改變,從而導致局部腺體增生,逐漸形成隆起性外觀。而當GDRD Q量表評分臨界值界定于8時,食管胃結合部黏膜隆起性病變用于判定NRED靈敏度為45.83%,特異度為86.27%,一定程度上支持我們將食管胃結合部黏膜隆起性病變作為NERD的診斷依據,但考慮食管胃結合部黏膜隆起性病變的出現是需要長期反流刺激形成,需對同一患者長期監測方能得到驗證,本研究患者酸反流刺激時間及嚴重程度不一致,可能出現一定程度偏倚,我們后續需要進一步的大樣本、多中心數據研究,以驗證此結論。

綜上所述,食管胃結合部黏膜隆起性病變與NERD顯著相關,在臨床上,可將內鏡下食管胃結合部黏膜隆起性病變作為NERD的一項支持性診斷證據,提高診斷的可靠性。女性、高BMI、飲酒、服用NSAIDs、不良飲食習慣、胃食管閥瓣松弛(Ⅲ+Ⅳ級)、膽汁反流等是影響NERD的獨立危險因素,HP感染是NERD的保護性因素,在臨床工作中,需要高度重視危險人群,積極進行一級預防,使患者最大獲益。