基于數據挖掘分析中醫藥治療母兒ABO 血型不合的用藥規律

★ 徐哲昀 王穎巨 雷蕾 張盈盈 丁彩飛 陳曉菲（.浙江中醫藥大學第二臨床醫學院 杭州 30053；.浙江省中西醫結合醫院生殖醫學科 杭州 30003）

母兒ABO 血型不合是一種由孕母與胎兒間ABO 血型不同而產生的同族免疫性溶血?。?］。異型血胎兒紅細胞表面抗原（或自然界中其他類似抗原）可誘導母體產生相應抗體IgM 與IgG，當再次受同一抗原刺激時母體分泌大量高效價IgG，通過胎盤進入胎兒循環系統，導致胎兒紅細胞破壞，輕則引起早產、新生兒病理性黃疸、新生兒溶血性貧血，重則可致難產、流產、新生兒死亡或遺留嚴重神經系統后遺癥［1-3］。妊娠期間，孕母能代替胎兒處理異常升高的膽紅素，可無特異性臨床表現，因此ABO 抗體檢測成為本病可靠的診斷方法。對于抗體陽性者應盡早干預，減少對胎兒的不利影響［3-4］。西醫治療本病手段有限，一般使用維生素、糖皮質激素、丙種球蛋白等藥物，當有明確指征時可行血漿置換、宮內輸血或提前分娩，但其獲益與風險仍有待評估［1］。近年來，中醫學在本病妊娠期管理中的效果逐漸受到關注，其安全、綠色、便捷、經濟的特點也使患者更易接受。為歸納總結中醫治療母兒ABO 血型不合的用藥規律，本研究擬運用數據挖掘技術對現代文獻中治療本病的中藥復方進行分析，以期為臨床用藥提供參考，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 檢索策略

以“ABO 溶血”“ABO 血型不合”“母兒（或母胎）血型不合”“母兒（或母胎）ABO 血型不合”“母兒（或母胎）ABO 溶血”“中醫”“中藥”“中西醫”為關鍵詞，檢索中國知網、萬方數據庫、維普網、中國生物醫學文獻數據庫中有關中醫治療母兒ABO 血型不合的文獻。檢索時限為各數據庫建庫至2021 年3 月31 日。

1.2 文獻篩選

1.2.1 納入標準 （1）中醫（含中西醫結合）治療母兒ABO 血型不合的臨床研究、名醫經驗或驗案報道；（2）研究對象符合母兒ABO 血型不合西醫診斷標準［1］；（3）使用口服中藥制劑治療，且報道具體藥物組成；（4）治療后患者ABO 血型抗體效價下降。

1.2.2 排除標準 （1）重復、多語言發表的文獻；（2）存在明顯錯誤、數據偽造等情況的低質量文獻。

1.3 數據預處理

1.3.1 處方信息錄入 根據上述標準篩選文獻，由兩名研究人員獨立提取文獻中的處方信息后錄入自行設計的Excel 表格，并由第三方核對以確保數據的準確性。若有藥味加減則只保留基礎方組成。

1.3.2 術語規范化 根據《中華人民共和國藥典》［5］規范中藥名稱，如“茵陳蒿”“綿茵陳”歸為“茵陳”，“熟大黃”“制大黃”“酒大黃”歸為“大黃”，對于“田基黃、溪黃草、黃毛耳草”等未收錄者不予統計。根據《中藥學》［6］規范中藥性味、歸經、功效，采用定性與定量結合的形式記錄數據，如味“苦”計為“1”，味“微苦”計為“0.5”，依此類推。

1.4 統計學方法

使用Microsoft Office Excel 2019 軟件進行頻次統計；使用SPSS Modeler 18.0 軟件中的Apriori 算法進行關聯規則分析；對于高頻藥物，使用SPSS Statistic 25.0 中的Pearson 相關性法進行系統聚類分析，使用主成分分析法進行因子分析。

2 結果

2.1 納入文獻分析

根據檢索策略共獲得文獻491 篇，經篩選最終納入123 篇，包含處方145 首。其中包括臨床研究95 篇，名老中醫經驗18 篇，醫案醫話10 則。治療時間一般為4～12 周，最長從血檢發現ABO 血型抗體陽性至分娩。

2.2 藥物分析

2.2.1 高頻藥物 123 篇文獻中共涉及104 味中藥，總頻次為1 263 次。其中茵陳使用頻次最高（120 次，82.76%），其次為黃芩（112 次，77.24%）、大黃（88 次，60.69%）。定義頻次≥10 的藥物為高頻藥物，使用情況見表1。

表1 中醫治療母兒ABO血型不合高頻藥物使用情況（頻次≥10）

2.2.2 藥物性味歸經 對藥物性味、歸經進行分析，發現四氣以寒性為主（504 次，39.90%），其次為平性（289 次，22.88%）；五味以苦味為主（797 次，63.10%），其次為甘味（530 次，41.96%）；藥物主要入脾經（793 次，62.79%），其次為肝經（728 次，57.64%）。藥物性味、歸經情況見圖1。

圖1 中醫治療母兒ABO血型不合藥物性味、歸經雷達圖

2.2.3 藥物功效 本研究共包含16 類功效的藥物，其中補虛藥出現頻次最高（480 次，38.00%），其次為清熱藥（271 次，21.46%）、利水滲濕藥（156 次，12.35%）。頻次≥10 的藥物功效分類見表2。

表2 中醫治療母兒ABO血型不合藥物功效分類情況（頻次≥10）

2.3 關聯規則分析

2.3.1 二項關聯規則 設置支持度≥35.00%，置信度≥80.00%，結果顯示符合條件的二項關聯規則共10 組。見表3。

表3 中醫治療母兒ABO血型不合藥組二項關聯規則

2.3.2 三項關聯規則 設置支持度≥20.00%，置信度≥85.00%，結果顯示符合條件的三項關聯規則共24 組。見表4。

表4 中醫治療母兒ABO血型不合藥組三項關聯規則

2.4 系統聚類分析

對高頻藥物進行系統聚類分析，生成樹狀圖，見圖2。結合方劑學、中醫婦科學相關知識將高頻藥物聚為4 個類別，并根據中藥學理論歸納各類藥組的功效，見表5。

圖2 中醫治療母兒ABO血型不合高頻藥物系統聚類樹狀圖

表5 中醫治療母兒ABO血型不合高頻藥物聚類分析

2.5 因子分析

對高頻藥物進行因子分析，結果顯示KMO 值=0.627，Bartlett 球形檢驗P＜0.001，提示藥物間具有較強相關性，進一步獲取特征值＞1 的公因子共9 項，累積貢獻率為68.65%。采用Kaiser 正態化最大方差法旋轉后提取載荷量＞0.3 的藥物作為該因子組成成分，并結合中藥學理論分析每一公因子所含藥物的功效。見表6。

表6 中醫治療母兒ABO血型不合高頻藥物因子分析

3 討論

中醫學無“母兒ABO 血型不合”病名，根據其臨床特點及生育結局，可歸屬于“黃疸”“胎黃”“胎漏”“胎動不安”“滑胎”“墮胎”“小產”“難產”等范疇。由于胎兒體內溶血反應所致的膽紅素升高是本病發生發展的關鍵因素，故中西醫均可從“黃疸”論治?！夺t宗金鑒》云：“黃疸一證，乃濕熱郁久，外發肌膚而然也?！保?］《壽世保元》言：“胎黃者，因乳母受熱而傳于胎?！保?］《金匱要略》提出“脾色必黃，瘀熱以行”，并創立“清濕熱、利小便、通大便”的退黃原則［9］。由此可見，在中醫理論體系中黃疸與濕熱關系密切，但本病患者除常規清熱利濕退黃外，還需考慮妊娠期“脾腎不足、沖任虛損、胎元不固”的病理基礎，并在臨床用藥中有所體現。

研究表明，本病用藥四氣以寒、平居多；五味以苦、甘居多，苦寒藥物可清熱燥濕、通利二便，甘平藥物能補益虛損、固沖安胎，二者結合，扶正祛邪，清補并重。藥物功效以補虛為主，清熱、利水滲濕次之，補虛藥中又以補氣占比最高，著重強調了“正氣虧虛”在本病辨證施治中的地位，同時避免補陽、補血、補陰藥物使用不當而產生助濕化熱之虞。脾主運化，脾虛則濕盛，濕熱交阻而發黃，肝經循下焦、繞陰器，亦常為濕熱所困，故用藥大多入脾經、肝經。就具體藥物而言，茵陳、黃芩、大黃、梔子、甘草使用頻次較高。茵陳味苦、辛，性微寒，善疏散少陽、利膽退黃，主治熱結黃疸，是治療本病最常用的藥物之一。黃芩、梔子、大黃性味相近，苦寒直折，瀉熱燥濕，相須為用。需要指出的是，大黃為藥中“將軍”，其性峻猛，妊娠期婦女本應慎用，但文獻報道表明，熟大黃目前被廣泛應用于母兒ABO 不合的治療，常規劑量為3～6 g，經蒸制的大黃藥性緩和，取其清熱、化瘀、退黃之效，體現了“有故無殞”的妊娠期用藥原則。

關聯規則分析可用于挖掘藥物間潛在的配伍規律，結果顯示茵陳、黃芩、大黃、梔子、甘草除可自由配伍成清熱利濕退黃組合外，還常與白術、續斷、菟絲子、桑寄生等補腎健脾藥同用，培補母體、健固胎元。此外，益母草-黃芩、白芍-黃芩的支持度較高，且配伍思路具有一定特色。益母草活血調經、利水消腫，為“血水同治法”的代表藥，本病患者因濕熱蘊結，煎灼營陰，久之易形成“熱結、濕阻、血瘀”的復合病機，此時宜選用血水同治之品，如澤蘭、赤芍、白芍等，當歸芍藥散、當歸散、白術散等經方亦有相似功用［10］。白芍與黃芩的組合出自《傷寒論》黃芩湯［11］，其中白芍柔肝養血、斂陰和營，黃芩清熱燥濕、涼血安胎，二者相伍，主清少陽實火，同時固護津液，保全胎元［12］。由此提示臨床醫師，本病雖多見濕邪內擾，不宜過投滋補之藥，但當患者表現出明顯的陰血不足證時，仍應根據辨證合理運用養陰、補血藥物，配伍清熱祛濕之品，其用藥理念值得借鑒。

聚類分析提取出4 類核心藥組。C1 藥組為茵陳蒿湯加減，該方是仲景治療“瘀熱發黃”的專方［11］，可清瀉肝膽實火、通利三焦濕熱，經現代研究證實能有效改善母兒ABO 血型不合患者體內血型抗體效價水平，起到安胎、預防新生兒黃疸及其他嚴重并發癥的作用［13-14］。C2藥組由壽胎丸去阿膠，加入大量健脾補腎藥組成，具有固本培元安胎之效，且防滋膩礙脾。C1 與C2 常聯合使用，體現本病補腎健脾安胎與清熱利濕退黃并重的組方原則。C3 藥組中生地黃清熱涼血，牡丹皮、丹參涼血祛瘀，苧麻根涼血安胎，共成涼血散瘀安胎之劑，適用于濕熱入血分而夾瘀者。C4藥組為四物湯去厚味之熟地黃，加入益母草、木香而成。四物湯功擅養血活血，益母草活血利水，木香能行氣滯，諸藥配伍，可使氣血沖和，對瘀結明顯而熱象不著者尤宜。因子分析所獲得的每項公因子分別對應一個核心藥組，主要功效可概括為清熱利濕退黃、健脾補腎安胎、涼血散瘀、活血理氣，結果與聚類分析基本吻合，二者互相補充，更清晰地展示了本病的核心藥物組合。

綜上所述，中醫藥治療母兒ABO 血型不合以補腎健脾安胎、清熱利濕退黃為基礎，并根據辨證情況輔以涼血、散瘀、理氣、養陰。深入研究其用藥規律并進行傳承與創新有助于拓展診治思路，提高臨床療效。