基于腫瘤炎癥微環境探討肝細胞癌“濁毒損絡”病機觀

★ 宋佳美 張景洲（.長春中醫藥大學 長春 307；.長春中醫藥大學附屬醫院 長春 300）

肝細胞癌（hepatocellular carcinoma，HCC）是我國常見的惡性腫瘤性疾病之一，其病死率在癌癥中排名第二［1］。炎癥是一類關鍵的促癌因素，由炎性細胞因子、趨化因子等共同組成的腫瘤炎癥微環境被認為是腫瘤的“培養基”，在腫瘤組織的生長、轉化、增殖、擴散及癌細胞凋亡抵抗等病理過程中都具有支持及推動作用，也是腫瘤微環境的重要組成部分。我國HCC 患者5 年生存率不超過14.1%［2］。中醫藥治療HCC 有一定優勢，在調節機體內部炎癥環境、減輕藥物副作用、增強患者體質、提高生活質量等方面起到了積極作用，故運用中醫學理論分析腫瘤炎癥微環境的病因病機具有積極的臨床意義。本文基于“濁毒”理論和絡病學說，結合腫瘤炎癥微環境探討肝細胞癌“濁毒損絡”病機觀的形成，旨在為HCC 的治療開辟新的思路與途徑。

1 腫瘤炎癥微環境概述

德國醫學家Rudolf Virchwo 1863 年首次在腫瘤組織基質中觀察到炎癥白細胞以來，炎癥環境與腫瘤的關系成為腫瘤學研究的新興方向。炎癥微環境是一個復雜的微生態網絡，包括腫瘤組織細胞、炎癥細胞、細胞因子、趨化因子、生長因子、可溶分子、基質金屬蛋白酶等，它使機體細胞組織在慢性炎癥的浸潤下破壞細胞維穩及原有的免疫機制，長期處于低氧、高滲、低糖、低pH 狀態，同時激活NF-κB、STAT3、HIF-1α 等轉錄因子，召集大量炎性因子（IL-1β、IL-6、IL-10、TNF-α、IFN-γ 等）及免疫抑制細胞（MDSC、TAM 等）［3-4］，破壞機體免疫平衡，誘發基因變異，馴導T 淋巴細胞、NK 細胞等免疫細胞達到逃離免疫系統監控的目的，推動腫瘤血管生成，組織損傷進一步加重，形成炎癥與腫瘤互相影響發展的惡性循環，為腫瘤進一步的增殖、分化、侵襲、擴散及轉移提供環境可能。

2 肝細胞癌與腫瘤炎癥微環境

2.1 肝細胞癌概述

肝細胞癌屬于原發性肝癌（primary liver cancer,PLC）的一種，約占原發性肝癌總體的90%以上［5］。在我國，HCC 發病率位居第3，致死率位居第2［1］。在全球范圍內，慢性乙型肝炎、慢性丙型肝炎和非酒精性脂肪性疾病是HCC 主要的致病因素。

HCC 早期無特異性表現，在出現肝區疼痛、肝硬化或癌癥癥狀時，多已錯失最佳治療時機，故初期篩查尤為重要。2019 年版及2022 年版《原發性肝癌診療規范》［6-7］建議高危人群應盡早借助肝癌早期篩查試劑盒、GALAD 模型、肝臟超聲（US）、血清AFP、動態增強CT、多模態MRI 掃描等手段進行有效檢查。HCC 的治療包括肝切除術、肝移植術、局部消融治療、經動脈化療栓塞術（TACE）、放射治療、系統治療及中醫藥支持治療等多種手段，目前藥物治療包括新型靶向藥物（索拉非尼、侖伐替尼、多納非尼等）、免疫檢查點抑制藥（一線治療藥物卡瑞利珠單抗、替雷利珠單抗、信迪利單抗及二線治療藥物納武利尤單抗、帕博利珠單抗［7］等）、其他免疫調節劑（干擾素α、胸腺肽α1 等）、細胞免疫治療（CAR-T、CIK 等）也具有一定的抗腫瘤作用。

2.2 肝細胞癌與腫瘤炎癥微環境的關聯

研究證實，HCC 的發生發展與腫瘤炎癥微環境有密切關系，肝癌相關腫瘤免疫細胞如MDS、腫瘤相關巨噬細胞（TAM）、腫瘤相關中性粒細胞（TAN）、腫瘤相關成纖維細胞（CAFs）、NK 細胞、調節性T 細胞（Tregs）、庫普弗細胞（KC）、樹突狀細胞（DC）等是癌癥病理過程關鍵參與者［8］。肝癌組織以及癌旁組織中TAMs 的浸潤程度、高含量的CD8+T細胞和NK細胞與癌癥預后呈正相關［9］。TAM 是腫瘤組織中重要的浸潤細胞以及細胞因子和生長因子主要的促進來源，能夠分泌MMP 通過降解細胞外基質成分促進腫瘤細胞轉移［10］。TAMs分為M1 型和M2 型，M2 型TAMs 可通過誘導T細胞功能障礙而抑制適應性免疫細胞查殺功能［11］。與TAM 相似，TAN 也分為抗腫瘤型N1 與親腫瘤型N2，N2 型TANs 能夠分泌促腫瘤生長因子，重塑細胞外基質。同時CAFs 衍生的CLCF1 分泌更多的CXCL6 和TGF-β 來促進TANs 的浸潤與極化［12］，與之形成調節微循環。Treg 細胞也可通過削弱CD8+T 細胞的功能來抑制其對惡性腫瘤細胞的殺傷作用；低氧誘導因子2（HIF-2）通過促進癌癥細胞釋放炎性因子激活STAT3 信號通路來抑制NKs 的殺傷活性［13］，結合TRAF2 和TRAF6 激活蛋白激酶1（TAK1）并使其磷酸化而進一步活化的NF-κB 信號通路，共同加速腫瘤惡化。

3 “濁毒損絡”病機觀的提出

3.1 中醫論治肝細胞癌的研究現狀

中醫學將肝癌歸于“積證”“臌脹”“黃疸”“脅痛”等范疇。由于HCC 病情繁雜，病癥繁多，學者們仍從不同角度挖掘相關機制。宋征福等［14］從陽化氣，陰成形”理論出發，認為人體陰陽失調，致使脾腎陽氣虛損，陰寒內生，而與此同時，癌毒也在不斷耗散人體陽氣，加重陽損，故而推斷“陽虛寒凝、陰氣不化”是肝癌病機之核心。潘敏求從“虛、毒、瘀”的角度來討論肝癌的致病因素，認為癌從虛而來，瘀造成肝區疼痛，一旦感染外來邪毒，毒瘀互結，致使正氣更虛，三者并存，互為因果，貫穿于肝癌疾病始終［15］。吳雄志等［16］從“伏邪”角度出發，認為肝癌的基本病理過程是病毒性肝炎—肝炎肝硬化—肝癌，虛、瘀、痰、熱、毒構成肝之伏邪，潛藏于病毒性肝炎階段，日久伏邪養晦成巢，發為肝硬化，邪毒內盛，惡變為癌。李建麗等［17］認為肝絡為慢性肝病之病所，久病沉疴必有血瘀，先瘀其絡，后瘀其經，致癥瘕積聚，絡氣虛損，絡脈失養，毒伏肝絡，相機而動。李維忠等［18］基于國醫大師周仲瑛“癌毒”學說，提出“肝脾腎虧虛，氣郁濕熱瘀毒互結”為肝癌的核心病機。肝癌為病，先損所勝之脾胃，肝陰耗傷，陰不制陽，造成肝陽亢進，子病犯母而牽連腎臟水器，最終導致肝脾腎虧虛。脾胃失常，肝氣郁結導致氣機不暢，氣的推動運化作用失司，體內生濕生痰，日久化熱，熏蒸肝膽，內生癌毒與濕熱互結為腫塊。鄧厚波等［19］提出“臟毒腑穢學說”，認為人長時間飲食不當，糟粕不除化合新毒，使六腑不通，糟粕停滯于腸生成腑穢濁毒，病深者五臟失疏生成臟毒，作用于肝后蓄積日久發為肝癌。綜上，學者們普遍認為人體正氣虛損，外邪趁虛侵入或體內病理產物日久瘀聚損傷肝臟功能發為癌毒，是肝癌的大致病理過程。

3.2 “濁毒損絡”病機觀的理論基礎

“濁”為不清，屬陰，指渾濁、混亂、黏膩的致病因素及代謝產物。如《素問·陰陽應象大論》曰：“清陽為天，濁陰為地?！贝恕皾帷毕鄬τ凇扒濉眮碇v，指自然界中重濁、沉降的物質；又曰：“清陽出上竅，濁陰出下竅；清陽發腠理，濁陰走五臟；清陽實四肢，濁陰歸六腑?！敝溉梭w中趨下、質厚的營養物質；再曰：“清氣在下，則生飧泄。濁氣在上，則生瞋脹?！?指從外界侵入人體的病理性濁物質等?！岸尽睘楹窈?，屬陽，指惡性、猛烈、令人苦痛的自然物質及病理產物。如《素問·刺法論》曰：“不相染者，正氣存內，邪不可干，避其毒氣?！敝缸匀唤缰芯哂袕娏覀魅拘缘纳綅拐螝?、疫病等；《素問·五常政大論》云：“大毒治病, 十去其六……無毒治病, 十去其九?！碧刂杆幬锏亩靖弊饔?；《靈樞·寒熱》曰：“此皆鼠瘺寒熱之毒氣也，留于脈而不去者也?！敝噶毫耶a生的致病因素等?！皾岫尽庇伞皾嵝啊毖莼鴣?，毒損機體可產生濁，濁積日久可蘊為毒，二者互關互藏。國醫大師李佃貴教授總結歸納前人的“濁”與“毒”，將二者并集，提出“濁毒理論”［20］，揭示疾病發生時痰、瘀等致病因素侵襲人體，致使臟腑功能失常，陰陽失調，脾胃運化無力，肝腸排穢能力受擾，日久黏膩不散，集聚為對人體有害的猛烈物質損害正氣致病的病理過程。在HCC 中，“濁”為人們厚膩飲食、情志失調等因素產生的痰、瘀、熱、濕等病理產物，“濁毒”指這些病理產物因肝臟功能失司，得不到及時疏泄排放而堆積在肝內，日久釀為惡性的損傷肝臟的惡性物質。

絡病學說源遠流長，根深葉茂。濫觴于《黃帝內經》，其對絡脈的概念定義、循行路徑、生理作用、病理診斷與治療進行了基本闡述；發展于東漢時期，張仲景在《金匱要略·中風歷節病脈證并治第五》中明確提出絡脈空虛、絡脈瘀阻等病機，創立活血化瘀通絡法和蟲蟻搜剔通絡法；繁盛于清代時期，葉天士在《臨證醫案指南》中提出“久病入絡”“久痛入絡”的病機觀念并創立辛味通絡法；本世紀80 年代吳以嶺院士［21］創立“三維立體網絡系統”，提出“絡以通為用”治病大法，建立了一套較為系統和完整的絡脈理論。絡脈以陰陽、氣血、表里劃分，以經脈為干，呈網狀、葉脈狀分布于全身臟腑組織，有廣泛分布、沿經分布、表里互通的特性，不僅是臟腑與經絡之間營養物質輸送流注的重要溝通橋梁，也是病邪深入臟腑的必經之路。由于絡脈脈道窄小，血液流行緩慢，易入難出，易聚難散，當病邪侵襲或絡脈受損時，致使脈道瘀滯，影響氣血津液輸布，造成臟腑部分功能障礙而致病，出現麻木、疼痛、化寒化熱等病理現象，即為“絡病”，絡脈瘀阻為其核心病機。

肝絡是絡脈的重要組成部分，《靈樞·經脈》對于肝絡的循行走向作了大致描述：足厥陰在足內踝上五寸的蠡溝分別出走至少陽經脈，它的別支過脛上行至睪丸，結聚在陰莖，支脈分出孫絡、浮絡等，體系龐大，分布較廣，肝臟通過這些細小繁多的脈道達成與其他臟腑交往互通的目的。當感受外來病邪、過食肥甘厚味、煙酒侵害、情志抑郁、多病體虛而產生的痰、瘀、濕、熱等病理產物，堆積集聚，日久成濁毒侵犯于肝絡，肝絡壅滯，造成肝體受損，進一步導致肝主疏泄、調暢氣機、藏血等功能失司，影響或破壞體內氣血營養交換，致使肝絡瘀阻，形成局部病灶，助長濁毒，久而釀膿、化熱、成毒、凝痰、結塊，致使肝絡愈瘀的惡性循環，進而影響鄰近臟腑及中下焦區域，此為“濁毒損絡”導致肝癌的中醫學內涵。見圖1。

圖1 “濁毒損絡”病機觀的病理過程

4 “濁毒損絡”病機觀與肝細胞癌腫瘤炎癥微環境

現代研究認為，中醫經絡理論與西醫微循環理論有相似之處，都是微觀環境下人體的有機物質進行交流互通的生理機制［22］。在“濁毒”與絡病學說的基礎上形成的“濁毒損絡”病機觀，實際上是HCC 腫瘤炎癥微環境的一個中醫學概念，痰、瘀、濕、熱等病理產物與腫瘤炎癥微環境中的炎癥因子、促腫瘤生長因子如出一轍，病理產物在人體影響臟腑功能，日久化生“濁毒”加深病程，在一定程度上就是腫瘤炎癥微環境的形成，其與腫瘤之間的關系互為因果，二者互相影響，互感互藏，“濁毒”通過肝絡對肝臟進行損傷的病理也與腫瘤相關細胞通過活化多重信號通路結合免疫逃逸致病本同末離?！皾岫緭p絡”病機觀提供的治病思路是通過辟穢化濁、清熱祛濕、解毒散結、活血化瘀等手段使藥物到達細小的肝絡，以期瘀絡融通，重新發揮肝臟相關功能，調節人體氣血陰陽的平衡，改善人體內環境，對于HCC 的臨床治療具有重要意義。

5 小結

HCC 的發病率逐年上升，對人類的健康構成了嚴重危害?；凇皾岫尽崩碚撆c絡病學說形成的“濁毒損絡”病機觀具有重要臨床意義，“濁毒損絡”關系著肝細胞癌腫瘤炎癥微環境疾病進程，是疾病發生發展的關鍵環節，本文旨在通過探討二者的相關性，為今后肝細胞癌的預防、發展、治療等提供新的診療思路。