巴瑞替尼治療難治性兒童重癥斑禿1例*

黃儲涵,鐘施怡,劉青武,崔韻然,黃潔平,楊頂權

(1.北京中醫藥大學中日友好醫院臨床醫學院,北京 100029;2.中日友好醫院皮膚科,北京 100029)

斑禿是兒童三大常見皮膚病之一,是一種有遺傳傾向、受心理因素影響的自身免疫性疾病。該病通常表現為突發的斑片狀脫發,雖然不危及患兒生命,但可能帶來嚴重心理影響,導致患兒出現抑郁、焦慮和生活質量低下等后果。Janus激酶(Janus Kinase,JAK)是細胞內酪氨酸激酶,轉導來自細胞表面受體的細胞內信號,該信號作用于參與炎癥和免疫功能的各種細胞因子和生長因子,參與斑禿的發病機制[1]。巴瑞替尼是一種小分子口服JAK抑制劑,于2019年在中國上市,適應證為類風濕關節炎。2023年3月,巴瑞替尼獲得美國食品藥品管理局(FDA)批準用于治療成人重度斑禿,成為首個在美國獲批的斑禿系統治療藥物,主要抑制JAK-1和JAK-2[2]。筆者在本文報道重癥斑禿患兒1例,該患兒有難治性嚴重彌漫性斑禿脫發病史4年,使用一、二線傳統療法治療效果不明顯,改用巴瑞替尼6個月后脫發區域頭發明顯再生。

1 資料與方法

患兒,女,4歲,因全頭彌漫性脫發10個月,于2018年9月初次就診于中日友好醫院皮膚科?；純簾o明顯誘因頭皮出現斑狀脫發,后脫發面積逐漸擴大,形成全頭彌漫性脫發?；純鹤杂左w弱,易怒,挑食,厭食,易過敏。體格檢查:身高100 cm,體質量15 kg,體型偏瘦,系統檢查無異常。皮膚科檢查:全頭彌漫型斑塊狀脫發(圖1A、B),顳部頭發幾乎完全脫落,頂部大塊區域頭發脫落,有短毳毛,脫發嚴重程度評分工具(severity of alopecia tool,SALT)評分70%,眉毛睫毛無脫落,雙眼瞼黏膜充血明顯,指甲可見點狀凹陷,拉發試驗(+),皮膚劃痕試驗(+)。毛發鏡檢查:脫發區可見黃點征、黑點征、驚嘆號樣發、短毳毛(圖1C)。實驗室檢查:血常規、肝腎功能、微量元素未見明顯異常。診斷:彌漫性斑禿,活動期。

圖1 治療0、3、6個月患兒臨床及毛發鏡照片

給予復方甘草酸苷片[美能,衛材(中國)藥業有限公司,批準文號:國藥準字J20130077,規格:12片×3板,每片含甘草酸單銨鹽(以甘草酸苷計)25 mg,甘氨酸25 mg,DL-甲硫氨酸25 mg],每次2片,tid;白芍總苷膠囊(寧波立華制藥有限公司,批準文號:國藥準字H20055058,規格:0.3 g),每次2粒,bid;酮替芬片(上海衡山藥業有限公司,批準文號:國藥準字H31021309,規格:1 mg),每次2片,qn;斑禿處外用米諾地爾酊(浙江萬晟藥業有限公司,批準文號:國藥準字H20010714,規格:5%,即60 mL:3 g),每次1 mL,約7噴,qd;鹵米松(澳美制藥廠,批準文號:國藥準字HC20181019,規格:每支15 g),薄涂于患處,qd。2022年3月復診,患兒顳部頭發部分長出,脫發面積整體有所減少,SALT評分60%(圖1D、E),毛發鏡可見黃點征和毳毛(圖1F)。4年間斑禿情況總體較發病初始有改善,但效果不明顯且病情易反復,影響患兒身心健康及日常生活?；純阂?歲,即將入學,家長要求積極治療。排除用藥禁忌證并獲得醫院倫理委員會批準及患兒家長簽署的知情同意書后,停用之前所有治療斑禿口服藥,口服巴瑞替尼(禮來蘇州制藥有限公司,批準文號:國藥準字HJ20215001,規格:每片2 mg),每次2 mg,qd,外用藥維持不變。

2 結果

口服巴瑞替尼片、外用米諾地爾酊3個月后,患兒脫發面積逐漸減少,甲板點狀凹陷消失,眼瞼黏膜充血明顯減輕。2022年9月復診,治療6個月后患兒頭發全部長出,SALT評分0(圖1G、H),毛發鏡未見黃點征、黑點征、驚嘆號樣發、短毳毛(圖1I),停用外用藥,繼續口服巴瑞替尼,未見與巴瑞替尼相關不良反應,未見復發,目前正在隨訪中。

3 討論

斑禿是一種有遺傳傾向、受心理因素影響的自身免疫性疾病,臨床主要表現為突發的斑片狀脫發,可累及整個頭皮(全禿),甚至眉毛、睫毛等全身毛發(普禿);毛發鏡下可見空毛囊、黃點征、黑點征、驚嘆號樣發、短毳毛等。兒童斑禿特指<15歲患兒所患斑禿,該病好發年齡2～6歲,輕度兒童斑禿一般可自愈,重癥兒童斑禿病情易反復。研究顯示,兒童斑禿發病時年齡越小,轉變為重度斑禿的可能性越大;流行病學研究顯示,中國斑禿患病率0.27%;美國一項研究顯示,人群終生患病率約2%,兒童患病率0.63%[3]。

目前兒童斑禿的治療手段趨于多樣化,2018年《斑禿的治療:澳大利亞專家的共識聲明》提出,將局部外用糖皮質激素、局部免疫療法、外涂米諾地爾作為兒童斑禿一線治療,上述方法2種或3種結合使用作為二線療法,而重度斑禿一、二線治療均無效時局部治療可同時配合系統治療,包括口服小劑量糖皮質激素、免疫抑制劑等[5]。隨著聲光電技術的發展,激光療法、光動力技術等也在斑禿患兒的治療中逐步應用[6]。臨床常用于治療斑禿的JAK抑制劑包括托法替布、魯索利替尼和巴瑞替尼。巴瑞替尼是一種小分子口服JAK抑制劑,在無細胞分離的酶測定中,巴瑞替尼主要抑制JAK-1和JAK-2,在自身免疫相關的細胞基礎檢驗中發現巴瑞替尼可阻斷IL-6、IL-23激活的JAK信號通路,進而影響T淋巴細胞免疫反應,中止毛囊免疫反應[7]。

該例患兒發病年齡小,斑禿面積大,SALT評分達70%,屬于重癥兒童斑禿,傳統方法治療效果不明顯,且病情遷延不愈,因患兒家屬拒絕口服糖皮質激素和免疫抑制劑,在排除用藥禁忌證后同意口服巴瑞替尼。對兒童嘗試使用巴瑞替尼的前提是其最近已被FDA批準用于成人重癥斑禿的治療。新版《中華人民共和國醫師法》明確提出,在尚無有效及更好治療手段等特殊情況下,醫師取得患者明確知情同意后,可以采用藥品說明書中未明確但具有循證醫學證據的藥品用法實施治療?；谀壳鞍腿鹛婺嶂委煱叨d適應證僅局限于成人重癥斑禿,治療兒童斑禿屬于超說明書用藥,循證證據存在欠缺,故筆者通過檢索國內外相關文獻分析巴瑞替尼治療兒童斑禿的研究,收集了其有效性和安全性第一手證據。巴瑞替尼在兒科人群中治療斑禿的有效性和安全性的數據目前主要基于單例報告和病例系列。JABBARI等[8]采用口服巴瑞替尼成功治療青少年慢性不典型嗜中性皮病伴脂肪營養不良和體溫升高(chronicatypical neutrophilic dermatosis with lipodystrophy and elevated temperature,CANDLE)綜合征并發斑禿,病損處毛發取得較好療效,未見明顯不良反應。WANG等[9]報道了11例斑禿患者的病例系列,受試者中青少年2例,共使用巴瑞替尼治療20周,其中1例取得較好療效,2例均未見不良反應。

該例患兒經巴瑞替尼治療6個月后,頭發全部長出,未見與巴瑞替尼有關的不良反應,用藥后療效滿意。需要注意的是,臨床上部分斑禿患者停用口服JAK抑制劑后復發,多與停藥時機選擇不當有關,而且隨著累積劑量增加、用藥時間延長,可能增加其潛在不良反應風險。因此,患者需要遵醫囑持續用藥或逐漸減量來維持JAK抑制劑療效,切勿自行停藥以防止復發?；純喊叨d痊愈后應將口服JAK抑制劑逐漸減量或替換成更安全的局部或系統療法維持,以獲得穩定持久的療效[10]。同時應注意使兒童養成規律的生活習慣,注意營養均衡,保證充足睡眠,增強體育活動,避免過度緊張,保持心情舒暢。巴瑞替尼治療兒童重癥斑禿的遠期療效和安全性有待積累觀察病例,以獲得大樣本臨床研究,為巴瑞替尼治療兒童重癥斑禿的用藥和安全性提供依據。