孕前及孕期相關因素對嬰幼兒神經心理發育的影響研究

陳 磊,曹中強,孫靈麗,王仕瓊,張傳杰,楊逸凡,李瑞珍

(華中科技大學同濟醫學院附屬武漢兒童醫院/武漢市婦幼保健院,湖北 武漢 430016)

健康和疾病的發育起源(developmental origins of health and disease,DOHaD)學說認為從胚胎形成到出生24個月(即生命最初1 000天)是兒童生長和發育的“機會窗口期”[1-2]。這段時期神經發育不良對兒童神經心理發育的影響可能是長期的,在此期間的發育障礙有可能成為遠期疾病的重要危險因素[3]。因此,胚胎孕育階段的生理、環境不良影響,可以對嬰幼兒期甚至成人期的神經心理發展造成重大的影響[4]。本研究基于武漢婦兒健康寶貝出生隊列,探索了母親懷孕年齡、母親孕前BMI、母親分娩孕周等因素對嬰幼兒神經心理發育的影響,為促進其智能發育提供依據。

1 研究對象與方法

1.1 研究對象

基于武漢婦兒健康寶貝出生隊列項目,對2016年7月至2018年9月在院建冊和產檢的孕婦進行相關研究的招募。

納入標準:①常住武漢中心城區;②入組孕周在16周以前;③單胎妊娠;④在院進行各項產前檢查,并計劃住院分娩;⑤無重大疾病或語言交流障礙,可以理解并自主進行問卷選擇。排除標準:①新生兒嚴重缺氧、有產傷及明顯的出生缺陷;②伴有神經系統發育的相關性疾病,如腦癱、先天性甲狀腺低下、遺傳代謝類疾病等;③父母任何一方存在精神性疾病,以及對后代產生神經心理發育遺傳影響的疾病。

本研究中所有研究對象均自愿簽署知情同意書,并通過武漢兒童醫院/武漢市婦幼保健院醫學倫理委員會審查(2016003)。

1.2 研究方法

1.2.1問卷調查

通過問卷調查獲取孕產婦的相關信息,主要內容包括:懷孕年齡、孕前體質量指數(body mass index,BMI)、職業、文化程度等;通過產科分娩記錄獲取孕次、分娩方式、嬰幼兒出生體重等信息。

1.2.2體重的判定

參照“中國成人超重和肥胖癥預防控制指南”中推薦的體重判定標準:BMI<18.5kg/m2為消瘦,BMI在18.5～<24.0kg/m2為正常,BMI在24.0～<28.0kg/m2為超重,BMI≥28.0kg/m2為肥胖[5]。

1.2.3神經發育的評定

在嬰幼兒2歲時進行隨訪,采用《貝利嬰幼兒發展量表(中國城市修訂版)》(the Bayley scales of infant development of China revision,BSID-CR)進行神經發育的評定,該量表具有較高的信度和效度,作為臨床診斷和科研工具,其主要用于評估2～30月齡兒童的發展水平[6]。評定結果用智力發展指數(mental development index,MDI)表示早期認知和語言的發育水平,用精神運動發展指數(psychomotor development index,PDI)表示精細和粗大運動發育水平。

BSID-CR量表結果是根據MDI和PDI等級分布進行評分:非常優秀為130分及以上,優秀為120～129分,中上等為110～119分,中等為90～109分,中下等為80～89分,臨界狀態為70～79分,發育遲緩為69分及以下[7]。

本研究將BSID-CR量表評分>79分者歸為正常組,≤79分者歸為異常組。

1.3 質量控制

本研究中對所有現場調查員進行嚴格培訓,調查所獲得的問卷于當日統一審核是否存在錯填、漏填,并及時采用雙錄入方式錄入數據庫,同時對數據進行一致性檢測。測試人員在進行BSID-CR量表評估前,均經過專業培訓并取得相應資質。

1.4 統計學方法

應用SPSS 26.0統計學軟件對數據進行分析,首先描述母親和子代的基本情況在不同神經心理發育結局中的分布,計數資料以例數(百分率)[n(%)]表示,并進行χ2檢驗,然后使用廣義線性模型篩選嬰幼兒智力發育和運動發育的影響因素,最后將上述分析中發現的相關危險因素納入多因素Logistic回歸模型中,并進一步探究其與嬰幼兒神經心理發育結局之間的關聯性,以P<0.05為差異具有統計學意義。

2 結果

2.1 母親與其子代的一般情況

在納入的1 019對母子中,男童526名(51.6%)、女童493名(48.4%),其出生大多為足月兒(97.1%)、正常體重(92.5%)、順產(51.7%);母親年齡在19～43歲,年齡≥35歲占19.4%,<24歲占4.8%;母親孕前BMI大部分正常(67.2%),超重或肥胖占15.6%、消瘦占17.2%,母親妊娠期糖尿病占10.0%、妊娠期高血壓疾病占1.1%;母親擁有大學及以上學歷占58.0%,大部分家庭在城鎮(98.2%)。MDI異常組86例(8.4%,86/1 019),PDI異常組21例(2.1%,21/1 019)。

在MDI中,正常組與異常組母親懷孕年齡、孕前BMI的分布比較差異均有統計學意義(P<0.05),其他相關因素的分布比較差異均無統計學意義(P>0.05);在PDI中,正常組與異常組相關因素的分布比較差異均無統計學意義(P>0.05),見表1。

表1 嬰幼兒神經心理發育正常組與異常組間孕前及孕期相關因素分布的比較 [n(%)]

2.2 孕前及孕期危險因素對嬰幼兒神經心理發育的影響

采用廣義線性模型探究孕前及孕期危險因素對嬰幼兒神經心理發育的影響,模型納入嬰幼兒性別、母親分娩孕周、嬰幼兒出生體重、母親懷孕年齡、母親孕前BMI、分娩方式、母親產前職業狀態、母親文化程度、家庭城鄉分布、妊娠期糖尿病、妊娠期高血壓疾病變量,結果提示,母親懷孕年齡與子代MDI之間存在負向關聯:相比于母親懷孕年齡為24～35歲,母親懷孕年齡≥35歲的子代MDI降低6.913分(95%CI:-10.177～-3.650,P=0.001);母親孕前BMI與子代MDI之間存在負向關聯:相比于母親孕前BMI正常,母親孕前BMI為超重或肥胖的子代MDI降低4.380分(95%CI:-8.004～-0.755,P=0.018);母親分娩孕周與子代PDI之間存在負向關聯:相比于母親分娩孕周為37～42周,母親分娩孕周<37周的子代PDI降低6.910分(95%CI:-12.766～-1.054,P=0.021);未發現其他孕前及孕期相關因素與MDI、PDI之間存在關聯,見表2。

表2 孕前及孕期相關因素對嬰幼兒神經心理發育的影響

2.3 影響嬰幼兒神經心理發育的多因素Logistic回歸分析

采用多因素Logistic回歸模型分別探究母親懷孕年齡、母親孕前BMI、母親分娩孕周與嬰幼兒MDI和PDI異常風險之間的關聯,在調整了嬰幼兒性別、母親分娩孕周、嬰幼兒出生體重、母親懷孕年齡、母親孕前BMI、分娩方式、母親產前職業狀態、母親文化程度、家庭城鄉分布、妊娠期糖尿病、妊娠期高血壓疾病變量后,結果顯示,母親懷孕年齡≥35歲、母親孕前BMI為超重或肥胖均是子代MDI異常的高危因素(P<0.05),但在Logistic回歸模型中尚未發現子代PDI異常的危險因素(P>0.05),見表3。

3 討論

3.1 兒童早期神經心理發育狀況

生命早期是人類大腦生長發育的關鍵時期,許多基本的心理機能都在嬰兒期開始逐漸形成,并將對其今后的認知能力、運動能力、社會情感及社會交往,乃至生命全程的健康產生長期、持續的影響[2]。兒童早期的神經心理發育一直是父母和兒童保健工作者關注的焦點。針對兒童早期神經心理發育影響因素的研究較多,常見的影響因素有性別[8]、胎齡[9]、母乳喂養[10]等。本研究主要是探討孕前及孕期相關因素對嬰幼兒神經心理發育的影響,結果顯示,母親懷孕年齡≥35歲、孕前BMI超重或肥胖均是導致嬰幼兒早期認知和語言能力發生異常的高危因素。

3.2 母親懷孕年齡對兒童神經心理發育的影響

隨著醫學技術的進步、生育政策的開放,以及育兒理念的轉變,我國高齡產婦日益增多[11]。既往研究表明,高齡妊娠對兒童神經心理發育有著顯著的影響[8]。高齡產婦是指妊娠年齡≥35歲者,女性隨著年齡的增長,一方面身體機能逐漸降低,調節能力較差,分娩并發癥及不良妊娠結局的發生率明顯增高[12];另一方面,高齡產婦在懷孕期間極易發生血管內皮損傷,引發收縮壓升高,逐漸導致子宮血供不足、胎盤缺血缺氧[13],對胎兒氧供應和營養物質的供應可產生直接的影響,從而使胎兒于子宮內發生慢性缺氧[14],很容易使胎兒心、腦等重要器官發育不全[15]。此外,高齡妊娠還會導致出生缺陷率升高,后代神經系統發育缺陷幾率增加。近期,在福建[16]、上海[17]等地也有相關報道,這可能與高齡產婦的卵巢功能衰退,卵子質量明顯下降,染色體畸變增多有關。葉海雅[18]研究發現,年齡超過35歲的母親所生育后代的MDI在出生后6、12、18、24個月時顯著低于<35歲母親所生育的后代。這與本研究結果一致。因此,應提倡孕母年齡<35歲,避免高齡產婦對后代認知和語言的發育造成不良影響。

3.3 母親孕前肥胖對兒童神經心理發育的影響

伴隨人們生活水平的提高,很多育齡婦女的肥胖率也逐年上升。兩項隊列研究發現,母親孕前超重或肥胖與兒童早期認知發育有關,且與BMI存在顯著關聯[19-20]。育齡婦女孕前肥胖可能通過腦源性神經營養因子[21]、子代大腦代謝改變[22]、母體炎癥子宮環境[23-24]等機制對子代的認知功能和智力發育造成諸多不良影響。此外,還有研究發現,母親孕前肥胖或超重會增加兒童腦癱[25]、認知障礙[23]、注意力缺陷和多動障礙[26]、孤獨癥譜系障礙[27]等疾病的發生風險。國內也有相關方面的報道。郭立麗等[28]研究顯示,婦女孕前肥胖可導致兒童神經精神發育的異常;2020年王冉等[29]的隊列研究Meta分析顯示,母親孕前超重和肥胖,其子代患注意力缺陷和多動障礙的風險分別增加21%和35%;陸青云等[30]研究發現,母親孕前肥胖對子代18月齡的MDI有影響,對PDI影響不顯著。這與本研究結果一致。因此,BMI達超重或肥胖的婦女在妊娠前應適度鍛煉、合理膳食,盡可能將體重控制在正常范圍受孕,這將有利于下一代的神經心理發育。

3.4 本研究局的限性分析

本研究在廣義線性模型分析中發現,母親分娩孕周<37周可能是子代PDI異常的相關因素。這與張勇等[31]研究結果一致,但在本研究其他模型分析中未發現一致結果,考慮可能與PDI異常發生率較低有關,后續需要更多數據驗證支持。另外,本研究僅針對常住武漢市2歲嬰幼兒的神經心理發育進行了分析,與其他研究也存在地區和嬰幼兒年齡的局限性,未來可開展多地區的長期隨訪研究進一步加以驗證。

綜上所述,本研究發現母親懷孕年齡≥35歲、孕前超重或肥胖及早產均可能是子代神經心理發育異常的高危因素,雖然機制尚不明確,但是針對上述高危因素,建議倡導適齡生育,鼓勵育齡婦女在孕前達到健康的體重,從而改善嬰幼兒的智力發育,提高國家人口素質。